Hyrimoz 40mg/0.8ml, 2 stilouri injectoare preumplute, Sandoz

Indicatii
Poliartrita reumatoida

Hyrimoz in asociere cu metotrexat este indicat in:

tratamentul poliartritei reumatoide active, moderata pana la severa, la pacientii adulti, atunci cand raspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boala, inclusiv metotrexat, este inadecvat.

tratamentul poliartritei reumatoide active, severe si progresive, la pacientii adulti netratati anterior cu metotrexat.

Hyrimoz poate fi administrat in monoterapie in caz de intoleranta la metotrexat sau atunci cand tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat ca adalimumab reduce rata progresiei distructiei articulare evidentiata radiologic si amelioreaza functionalitatea articulara, atunci cand este administrat in asociere cu metotrexat.

Artrita juvenila idiopatica

Artrita juvenila idiopatica, forma poliarticulara

Hyrimoz in asociere cu metotrexat este indicat in tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulara, la pacientii cu varsta de 2 ani si peste, atunci cand raspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boala (MARMB) a fost inadecvat. Hyrimoz poate fi administrat in monoterapie in caz de intoleranta la metotrexat sau atunci cand tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea in monoterapie). Nu a fost studiata utilizarea adalimumab la pacientii cu varsta sub 2 ani.

Artrita asociata entezitei

Hyrimoz este indicat in tratamentul artritei asociata entezitei la pacienti cu varsta de 6 ani si peste, care nu au avut un raspuns adecvat la tratamentul conventional sau care au intoleranta la acest tratament (vezi pct. 5.1).

Spondiloartrita axiala

Spondilita anchilozanta (SA)

Hyrimoz este indicat in tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienti adulti, atunci cand raspunsul la tratamentul conventional este inadecvat.

Spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante

Hyrimoz este indicat in tratamentul adultilor cu spondiloartrita axiala severa fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante dar cu semne obiective de inflamatie manifestate prin valori crescute ale PCR si/sau RMN, care au avut un raspuns inadecvat sau intoleranta la antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS).

Artrita psoriazica

Hyrimoz este indicat in tratamentul artritei psoriazice active si progresive, la pacientii adulti, atunci cand raspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boala este inadecvat.

La pacientii cu subtipul de boala poliarticulara simetrica s-a demonstrat prin folosirea razelor X ca adalimumab reduce rata de progresie a afectarii articulatiilor periferice (vezi pct. 5.1) si imbunatateste activitatea fizica.

Psoriazis

Hyrimoz este indicat in tratamentul psoriazisului in placi cronic, moderat pana la sever, la pacienti adulti care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Psoriazis in placi la copii si adolescenti

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul psoriazisului in placi cronic sever la copii si adolescenti cu varsta incepand de la 4 ani care nu au raspuns corespunzator sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic si fototerapii.

Hidradenita supurativa (HS)

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul hidradenitei supurative (acnee inversa) active, moderata pana la severa la pacientii adulti si adolescenti de la varsta de 12 ani care nu au raspuns corespunzator la tratamentul sistemic conventional pentru HS (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Boala Crohn

Hyrimoz este indicat in tratamentul bolii Crohn active, forma moderata pana la severa, la pacientii adulti care nu au raspuns la un tratament corespunzator si complet cu medicamente corticosteroidiene si/sau imunosupresoare; sau la pacientii care au intoleranta la acest tratament sau carora le este contraindicat din motive medicale.

Boala Crohn la copii

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderata pana la severa, la copii (de la varsta de 6 ani) atunci cand nu au raspuns la tratamentul conventional, inclusiv la tratamentul nutritional initial si la medicamente corticosteroidiene si/sau imunosupresoare, sau la pacientii care au intoleranta la aceste tratamente sau carora le sunt contraindicate.

Colita ulcerativa

Hyrimoz este indicat in tratamentul colitei ulcerative active, forma moderata pana la severa, la pacientii adulti care nu au avut un raspuns adecvat la tratamentul conventional, inclusiv la corticosteroizi si 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina (AZA) sau care au intoleranta la aceste tratamente sau carora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Colita ulcerativa la copii si adolescenti

Hyrimoz este indicat in tratamentul colitei ulcerative active, forma moderata pana la severa, la pacientii copii si adolescenti (de la varsta de 6 ani) care nu au avut un raspuns adecvat la tratamentul conventional, inclusiv la corticosteroizi si/sau 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina (AZA), sau care au intoleranta la aceste tratamente sau carora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Uveita

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul uveitei non-infectioase, intermediare, posterioare si panuveitei la pacientii adulti care nu au avut un raspuns adecvat la corticosteroizi, la pacientii care necesita scaderea progresiva a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.

Uveita la copii si adolescenti

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infectioase cronice la copii cu varsta de la 2 ani care nu au avut un raspuns adecvat sau au intoleranta la tratamentul conventional, sau pentru care tratamentul conventional este inadecvat.

Dozaj
Tratamentul cu Hyrimoz trebuie initiat si supravegheat de medici specialisti cu experienta in diagnosticarea si tratamentul afectiunilor pentru care este indicat Hyrimoz. Inainte de initierea tratamentului cu Hyrimoz, medicii oftalmologi sunt sfatuiti sa se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienta in aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacientii tratati cu Hyrimoz trebuie sa primeasca un card de avertizare al pacientului.

Dupa instruirea corespunzatoare asupra tehnicii de injectare, pacientii pot sa-si autoadministreze Hyrimoz daca medicul lor considera ca acest lucru este adecvat si daca se asigura supravegherea medicala in functie de necesitati.

In timpul tratamentului cu Hyrimoz, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene si/sau imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Doze

Poliartrita reumatoida

Doza de Hyrimoz recomandata pentru pacientii adulti cu poliartrita reumatoida este de 40 mg adalimumab administrata o data la doua saptamani, ca doza unica, printr-o injectie subcutanata. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Hyrimoz.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilati, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Hyrimoz. In ceea ce priveste asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boala, in afara de metotrexat, vezi pct. 4.4 si 5.1.

Atunci cand este utilizat in monoterapie, unii pacienti care prezinta o diminuare a raspunsului la Hyrimoz 40 mg la doua saptamani, pot beneficia de cresterea dozei de adalimumab la 40 mg, o data pe saptamana, sau 80 mg la doua saptamani.

Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de obicei, in cursul a 12 saptamani de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluata in cazul unui pacient care nu raspunde la tratament in cursul acestei perioade.

Intreruperea administrarii

Intreruperea administrarii dozei poate fi necesara, de exemplu inainte de interventii chirurgicale sau daca apare o infectie grava.

Datele disponibile sugereaza ca reintroducerea tratamentului cu adalimumab dupa o intrerupere de

70 zile sau mai lunga, determina un raspuns clinic de aceeasi amploare si un profil de siguranta similar cu cel observat inainte de intreruperea administrarii.

Spondilita anchilozanta, spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante si artrita psoriazica

Doza de Hyrimoz recomandata pentru pacientii cu spondilita anchilozanta, spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante si pentru pacientii cu artrita psoriazica este de 40 mg adalimumab administrata o data la doua saptamani, ca doza unica, printr-o injectie subcutanata.

Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de obicei, in cursul a 12 saptamani de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluata in cazul unui pacient care nu raspunde la tratament in cursul acestei perioade.

Psoriazis

Doza de Hyrimoz recomandata la adulti este de 80 mg administrata subcutanat ca doza initiala, urmata de 40 mg administrate subcutanat la fiecare doua saptamani incepand la o saptamana dupa doza initiala.

Continuarea tratamentului peste 16 saptamani trebuie reevaluata atent in cazul unui pacient care nu raspunde la tratament in cursul acestei perioade.

Dupa 16 saptamani, pacientii care nu au avut un raspuns adecvat la utilizarea Hyrimoz 40 mg la doua saptamani pot beneficia de o crestere a dozei la 40 mg saptamanal sau 80 mg la doua saptamani.

Beneficiile si riscurile continuarii tratamentului cu 40 mg administrat saptamanal sau 80 mg la doua saptamani trebuie reevaluate atent in cazul unui pacient care nu raspunde adecvat dupa cresterea dozei (vezi pct. 5.1). Daca se obtine un raspuns adecvat la doza de 40 mg saptamanal sau

80 mg la doua saptamani, doza poate fi scazuta ulterior la 40 mg la doua saptamani.

Hidradenita supurativa

Doza recomandata de Hyrimoz la pacientii adulti cu hidradenita supurativa (HS) este initial de 160 mg in Ziua 1 (administrata sub forma de patru injectii a 40 mg intr-o zi sau sub forma de doua injectii a 40 mg pe zi, doua zile consecutive), urmata de 80 mg doua saptamani mai tarziu in Ziua 15 (administrata sub forma de doua injectii a 40 mg intr-o zi). Doua saptamani mai tarziu (Ziua 29) se continua cu o doza de 40 mg in fiecare saptamana sau 80 mg la doua saptamani (administrata sub forma de doua injectii a 40 mg intr-o zi). Daca este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice in timpul tratamentului cu Hyrimoz. Se recomanda ca in timpul tratamentului cu Hyrimoz, pacientii sa spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului dupa 12 saptamani trebuie reconsiderata atent la pacientii care nu au nicio ameliorare in aceasta perioada.

Daca trebuie intrerupt tratamentul, se poate reintroduce Hyrimoz 40 mg in fiecare saptamana sau 80 mg la doua saptamani (vezi pct. 5.1).

Beneficiul si riscul pe termen lung al tratamentului trebuie sa fie re-evaluate periodic (vezi pct. 5.1).

Boala Crohn

La initierea tratamentului, doza de Hyrimoz recomandata pentru pacientii adulti cu boala Crohn moderata pana la severa este de 80 mg in saptamana 0 urmata de 40 mg in saptamana 2. In cazul in care este necesar un raspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg in saptamana 0 (administrata sub forma a patru injectii a 40 mg intr-o zi sau doua injecti ia 40 mg pe zi, doua zile consecutiv), urmata de doza de 80 mg in saptamana 2 (administrata sub forma a doua injectii a 40 mg intr-o zi), cu atentionarea ca riscul aparitiei reactiilor adverse este mai mare la initierea tratamentului.

Dupa tratamentul de inductie, doza recomandata este de 40 mg la interval de doua saptamani, sub forma injectiei subcutanate. Ca, daca un pacient a intrerupt tratamentul cu Hyrimoz si semnele si simptomele bolii au reaparut, Hyrimoz se poate readministra. Experienta privind readministrarea dupa mai mult de 8 saptamani de la ultima doza este limitata.

In timpul tratamentului de intretinere, se poate scadea treptat doza de corticosteroizi se conform ghidurilor de practica medicala.

Unii pacienti care au avut un raspuns redus la tratamentul cu Hyrimoz 40 mg la doua saptamani pot beneficia de o crestere a dozei de Hyrimoz la 40 mg saptamanal sau 80 mg la doua saptamani.

Unii pacienti care nu au raspuns la tratament pana in saptamana 4 pot beneficia de un tratament continuu de intretinere pana in saptamana 12. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderata atent la pacientii care nu au raspuns in aceasta perioada.

Colita ulcerativa

Dozele de Hyrimoz recomandate in faza de inductie pentru pacientii adulti cu colita ulcerativa forma moderata pana la severa, este de 160 mg in saptamana 0 (administrata sub forma a patru injectii a

40 mg intr-o zi sau doua injectii a 40 mg pe zi, doua zile consecutiv) si 80 mg in saptamana 2 (administrata sub forma a doua injectii a 40 mg intr-o zi). Dupa initierea tratamentului, doza recomandata este de 40 mg la doua saptamani prin injectii subcutanate.

In timpul tratamentului de mentinere, se poate scadea treptatdoza de corticosteroizi conform ghidurilor de practica medicala.

Unii pacienti care au avut un raspuns insuficient la tratamentul cu Hyrimoz 40 mg la doua saptamani pot beneficia de o crestere a dozei de Hyrimoz la 40 mg saptamanal sau 80 mg la doua saptamani.

Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic se obtine de obicei in 2-8 saptamani de tratament. Tratamentul cu Hyrimoz nu trebuie continuat la pacientii care nu au raspuns la tratament in aceasta perioada.

Uveita

Doza de Hyrimoz initiala recomandata pentru pacientii adulti cu uveita este de 80 mg, urmata de o doza de 40 mg administrata o data la doua saptamani incepand cu prima saptamana dupa doza initiala. Experienta legata de initierea tratamentului cu adalimumab in monoterapie este limitata. Tratamentul cu Hyrimoz poate fi initiat in asociere cu corticosteroizi si/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice. Doza de corticosteroizi administrata concomitent poate fi scazuta treptat, in conformitate cu practica clinica, dupa doua saptamani de la initierea tratamentului cu Hyrimoz.

Se recomanda ca beneficiile si riscurile continuarii tratamentului pe termen lung sa fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Populatii speciale

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei.

Insuficienta renala si/sau hepatica

Adalimumab nu a fost studiat in cadrul acestor populatii de pacienti. Nu se pot face recomandari asupra dozei.

Copii si adolescenti Artrita juvenila idiopatica

Artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara de la 2 ani

Doza de Hyrimoz recomandata pentru pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara cu varsta de la 2 ani se stabileste in functie de greutate (Tabelul 1). Hyrimoz se administreaza injectabil subcutanat la doua saptamani.

Tabelul 1. Doza de Hyrimoz la pacienti cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara Greutate pacient Doza
10 kg pana la sub 30 kg 20 mg la doua saptamani

≥ 30 kg 40 mg la doua saptamani

Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, de regula, in cursul a 12 saptamani de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluata atent in cazul pacientilor care nu raspund la tratament in aceasta perioada.

Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea adalimumab la pacienti cu varsta mai mica de 2 ani.

Artrita asociata entezitei

Doza de Hyrimoz recomandata pentru pacientii cu artrita asociata entezitei cu varsta de la 6 ani se stabileste in functie de greutate (Tabelul 2). Hyrimoz se administreaza o data la doua saptamani prin injectie subcutanata.

Tabelul 2. Doza de Hyrimoz la pacienti cu artrita asociata entezitei Greutate pacient Doza
15 kg pana la sub 30 kg 20 mg la doua saptamani

≥ 30 kg 40 mg la doua saptamani

Adalimumab nu a fost studiat la pacientii cu artrita asociata entezitei cu varsta mai mica de 6 ani.

Psoriazis in placi la copii si adolescenti

Doza de Hyrimoz recomandata pentru pacientii cu psoriazis in placi cu varsta intre 4 ani si 17 ani se stabileste in functie de greutate (Tabelul 3). Hyrimoz se administreaza prin injectie subcutanata.

Tabelul 3. Doza de Hyrimoz la copii si adolescenti cu psoriazis in placi Greutate pacient Doza
15 kg pana la sub 30 kg Doza initiala de 20 mg, urmata de

doza de 20 mg administrata la doua saptamani incepand cu prima saptamana dupa doza initiala

≥ 30 kg Doza initiala de 40 mg, urmata de doza de 40 mg administrata la doua

saptamani incepand cu prima saptamana dupa doza initiala

Continuarea tratamentului peste 16 saptamani trebuie atent evaluata la pacientii care nu raspund la tratament in aceasta perioada.

Daca este indicata reluarea tratamentului cu adalimumab, trebuie urmate recomandarile de mai sus referitoare la doza si la durata tratamentului.

Siguranta adalimumab la pacienti copii si adolescenti cu psoriazis in placi a fost evaluata pentru o perioada medie de 13 luni.

Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu varsta mai mica de 4 ani.

Hidradenita supurativa la adolescenti (de la varsta de 12 ani, cu greutatea de cel putin 30 kg)

Nu s-au desfasurat studii clinice cu adalimumab la pacientii adolescenti cu HS. Doza de adalimumab la acesti pacienti a fost stabilita conform modelarii si simularii farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Doza de Hyrimoz recomandata este de 80 mg in saptamana 0 urmata de 40 mg la doua saptamani incepand cu saptamana 1 prin injectie subcutanata.

La pacientii adolescenti care nu au raspuns corespunzator la Hyrimoz 40 mg la doua saptamani, se poate lua in considerare o crestere a dozei la 40 mg saptamanal sau 80 mg la doua saptamani.

Daca este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice in timpul tratamentului cu Hyrimoz. Se recomanda ca in timpul tratamentului cu Hyrimoz, pacientii sa spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului dupa 12 saptamani trebuie reconsiderata atent la pacientii care nu au nicio ameliorare in timpul acestei perioade de timp.

Daca este necesara intreruperea tratamentului cu Hyrimoz, acesta poate fi reluat ulterior, daca este cazul.

Beneficiul si riscul continuarii pe termen lung al tratamentului trebuie sa fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulti la pct. 5.1).

Pentru copiii cu varsta mai mica de 12 ani, utilizarea adalimumab nu este relevanta pentru aceasta indicatie.

Boala Crohn la copii si adolescenti

Doza de Hyrimoz recomandata la pacientii cu boala Crohn cu varsta intre 6 ani si 17 ani se stabileste in functie de greutatea pacientului (Tabelul 4). Hyrimoz se administreaza prin injectie subcutanata.

Tabelul 4. Doza de Hyrimoz la copii si adolescenti cu boala Crohn

40 mg in saptamana 0 si 20 mg in saptamana 2

80 mg in saptamana 0 si 40 mg in saptamana 2

80 mg in saptamana 0 si 40 mg saptamana 2

160 mg in saptamana 0 si 80 mg in saptamana 2

Pacientii care nu au avut un raspuns adecvat, pot beneficia de cresterea dozei.

sub 40 kg: 20 mg saptamanal

≥ 40 kg: 40 mg saptamanal sau 80 mg la doua saptamani

Continuarea tratamentului trebuie atent evaluata la pacientii care nu raspund la tratament pana in saptamana 12.

Pentru aceasta indicatie nu exista date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu varsta mai mica de 6 ani.

Colita ulcerativa la copii si adolescenti

Doza de Hyrimoz recomandata pentru pacientii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani cu colita ulcerativa se stabileste in functie de greutatea corporala (Tabelul 5). Hyrimoz se administreaza prin injectie subcutanata.

Tabelul 5. Doza de Hyrimoz pentru pacientii copii si adolescenti cu colita ulcerativa

80 mg in Saptamana 0 (administrata sub forma de doua injectii a 40 mg intr-o zi) si

40 mg in Saptamana 2 (administrata sub forma de o

40 mg la doua saptamani

160 mg in Saptamana 0 (administrata sub forma de patru injectii a 40 mg intr-o zi sau de doua injectii a 40 mg pe zi timp de doua zile consecutive) si

80 mg in Saptamana 2 (administrata sub forma de doua

80 mg la doua saptamani (administrat ca doua injectii de 40 mg intr-o zi)

* Pacientii copii si adolescenti care implinesc varsta de 18 ani in timpul tratamentului cu Hyrimoz ar trebuie sa continue cu doza de intretinere prescrisa.

Continuarea tratamentului peste 8 saptamani trebuie evaluata cu atentie la pacientii care nu raspund la tratament in aceasta perioada.

Pentru aceasta indicatie, nu exista date relevante privind utilizarea Hyrimoz la copii cu varsta mai mica de 6 ani.

Hyrimoz poate fi disponibil si cu alte concentratii si/sau sub alte forme farmaceutice in functie de nevoile individuale de tratament.

Copii si adolescenti cu uveita

Doza de Hyrimoz recomandata la pacientii copii si adolescenti cu uveita cu varsta incepand de la 2 ani se stabileste in functie de greutatea pacientului (Tabelul 6). Hyrimoz se administreaza prin injectie subcutanata.

La copii si adolescenti cu uveita, nu exista date privind utilizarea tratamentului cu adalimumab fara tratament asociat cu metotrexat.

Tabelul 6. Doza de Hyrimoz la pacienti copii si adolescenti cu uveita Greutate pacient Doza
sub 30 kg 20 mg la doua saptamani asociat cu metotrexat

≥ 30 kg 40 mg la doua saptamani asociat cu metotrexat

Atunci cand se initiaza tratamentul cu Hyrimoz, o doza de incarcare de 40 mg pentru pacientii cu greutatea sub 30 kg sau 80 mg pentru pacientii cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrata cu o saptamana inainte de inceperea tratamentului de mentinere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de incarcare cu adalimumab la copii cu varsta sub 6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru aceasta indicatie, utilizarea medicamentului Hyrimoz la copii cu varsta mai mica de 2 ani nu este relevanta.

Se recomanda ca beneficiul si riscul continuarii tratamentului pe termen lung sa fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazica si spondiloartrita axiala inclusiv spondilita anchilozanta

Pentru indicatiile spondilita anchilozanta si artrita psoriazica nu exista date relevante privind utilizarea adalimumab la copii.

Mod de administrare

Hyrimoz se administreaza subcutanat.

Instructiuni complete privind administrarea sunt disponibile in prospect. Adalimumab este disponibil si in alte concentratii si sub alte forme farmaceutice.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Tuberculoza activa sau alte infectii grave cum sunt stari septice si infectii oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficienta cardiaca moderata pana la severa [clasa III/IV New York Heart Association (NYHA)]

(vezi pct. 4.4).

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Infectii

Pacientii care utilizeaza antagonisti TNF au un risc crescut de aparitie a infectiilor severe. Alterarea functiei pulmonare creste riscul de aparitie a infectiilor. Prin urmare, pacientii trebuie monitorizati atent in vederea detectarii infectiilor, inclusiv a tuberculozei, inainte, in timpul si dupa tratamentul cu Hyrimoz. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura pana la patru luni, monitorizarea trebuie continuata pe intreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Hyrimoz nu trebuie initiat in cazul pacientilor cu infectii active, inclusiv infectii cronice sau localizate, pana cand acestea nu sunt controlate. Inainte de inceperea tratamentului cu Hyrimoz, trebuie luate in considerare riscul si beneficiile tratamentului in cazul pacientilor care au fost expusi la tuberculoza si a pacientilor care au calatorit in zone cu risc crescut de tuberculoza sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza (vezi Alte Infectii oportuniste).

Pacientii care dezvolta o noua infectie pe durata tratamentului cu Hyrimoz trebuie monitorizati atent si supusi unei evaluari complete a diagnosticului. Administrarea Hyrimoz trebuie intrerupta daca un pacient prezinta o noua infectie grava sau sepsis si trebuie inceput un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, pana cand infectia este controlata. Este necesara prudenta din partea medicilor atunci cand trebuie sa se ia in considerare recomandarea tratamentului cu Hyrimoz la pacientii cu antecedente de infectii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infectii, inclusiv utilizarea concomitenta a medicamentelor imunosupresoare.

Infectii grave

S-au raportat infectii grave, inclusiv sepsis cauzat de infectii bacteriene, micobacteriene, infectii micotice si virale invazive sau alte infectii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza si pneomocistoza, la pacientii care utilizeaza adalimumab.

Alte infectii grave raportate in studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septica si septicemia.

S-au raportat spitalizari sau decese ca urmare a infectiilor.

Tuberculoza

Au fost raportate cazuri de tuberculoza, inclusiv reactivarea si debutul tuberculozei la pacientii care utilizeaza adalimumab. Raportarile includ cazuri de tuberculoza pulmonara si extrapulmonara (ca de exemplu forma diseminata).

Inainte de initierea tratamentului cu Hyrimoz, toti pacientii trebuie evaluati pentru depistarea tuberculozei active si inactive (latente). Aceasta evaluare trebuie sa includa un control medical detaliat al pacientilor, care sa cuprinda antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoza activa, precum si tratament imunosupresor anterior si/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreactia la tuberculina si radiografia toracica) trebuie efectuate la toti pacientii (se pot aplica recomandari locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste si rezultatele sa fie inregistrate pe „Cardul de avertizare al pacientului”. Se reaminteste medicilor care prescriu acest medicament, de riscul aparitiei rezultatelor fals negative ale intradermoreactiei la tuberculina, mai ales la pacientii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisa.

Daca este diagnosticata tuberculoza activa, tratamentul cu Hyrimoz nu trebuie initiat (vezi pct. 4.3).

In toate situatiile descrise in continuare, trebuie analizat cu atentie raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Daca este suspectata tuberculoza latenta, trebuie consultat un medic specialist in tratamentul tuberculozei.

Daca este diagnosticata tuberculoza latenta, inainte de inceperea tratamentului cu Hyrimoz trebuie initiat un tratament corespunzator pentru tuberculoza latenta, folosind profilaxia antituberculoasa, conform recomandarilor locale.

Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luata in considerare inainte de initierea tratamentului cu Hyrimoz la pacientii cu mai multi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoza, chiar daca testul pentru tuberculoza este negativ, precum si la pacientii cu antecedente de tuberculoza latenta sau activa pentru care nu se poate confirma o perioada corespunzatoare de tratament.

Chiar daca s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoza, au aparut cazuri de tuberculoza reactivata la pacientii tratati cu adalimumab. Unii pacienti care au fost tratati cu succes pentru tuberculoza activa, au dezvoltat din nou tuberculoza in timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite consult medical daca in timpul sau dupa tratamentul cu Hyrimoz apar semne/simptome care sugereaza infectia tuberculoasa (de exemplu tuse persistenta, astenie/scadere ponderala, subfebrilitate, apatie).

Alte infectii oportuniste

Au fost raportate infectii oportuniste, inclusiv infectii micotice invazive, la pacientii care utilizeaza adalimumab. Aceste infectii nu sunt intotdeauna recunoscute la pacientii care utilizeaza antagonisti TNF si acest lucru a dus la intarzieri in administrarea tratamentului adecvat, uneori avand ca rezultat decesul.

Trebuie suspectata o infectie micotica invaziva in cazul pacientilor care prezinta semne si simptome cum sunt febra, stare de rau, pierdere in greutate, transpiratii, tuse, dispnee si/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe insotite sau nu de soc si trebuie intrerupt imediat tratamentul cu Hyrimoz. La acesti pacienti, diagnosticarea si administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie sa se faca in urma consultului unui medic cu expertiza in ingrijirea pacientilor cu infectii micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacientii carora li se administreaza antagonisti de TNF, inclusiv adalimumab si care sunt purtatori cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafata pozitiv). Unele cazuri au avut o evolutie letala. Inaintea initierii tratamentului cu Hyrimoz, pacientii trebuie testati din punct de vedere a prezentei infectiei VHB.

Pentru pacientii cu test pozitiv pentru infectia cu hepatita B, se recomanda consultul unui medic specialist cu experienta in tratamentul hepatitei B.

Purtatorii VHB care necesita tratament cu Hyrimoz trebuie atent monitorizati in ceea ce priveste semnele si simptomele infectiei active cu VHB in timpul tratamentului si timp de cateva luni dupa terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzatoare privind prevenirea reactivarii HVB la pacientii purtatori de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonisti de TNF. Administrarea Hyrimoz trebuie intrerupta la pacientii la care apare reactivarea hepatitei B si trebuie initiat un tratament eficace antiviral cu tratament de sustinere adecvat.

Evenimente neurologice

Antagonistii TNF (factor de necroza tumorala), printre care si adalimumab, au fost asociati in situatii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice si/sau a parametrilor radiologici de boala demielinizanta a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple si nevritei optice si de boala demielinizanta periferica, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu Hyrimoz trebuie sa fie prudenti in cazul pacientilor cu afectiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; in cazul in care apare oricare dintre aceste afectiuni trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Hyrimoz. Exista o asociere cunoscuta intre uveita intermediara si bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacientii cu uveita intermediara non-infectioasa, inainte de inceperea tratamentului si, in mod regulat, in timpul tratamentului cu Hyrimoz, trebuie efectuata evaluare neurologica pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau in curs de aparitie.

Reactii alergice

In timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reactii alergice grave asociate cu utilizarea adalimumab. In timpul studiilor clinice, reactiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai putin frecvente. Dupa administrarea adalimumab, au fost raportate reactii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Daca apare o reactie anafilactica sau alta reactie alergica grava, administrarea de Hyrimoz trebuie intrerupta imediat si trebuie initiat un tratament corespunzator.

Imunosupresie

In cadrul unui studiu in care au fost inclusi 64 pacienti cu poliartrita reumatoida care au fost tratati cu adalimumab, nu s-au evidentiat scaderea hipersensibilitatii de tip intarziat, scaderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numarului de celule T, B, NK efectoare, de monocite/macrofage si de neutrofile.

Afectiuni maligne si limfoproliferative

In etapa de control a studiilor clinice privind antagonistii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afectiuni maligne inclusiv limfom in cazul pacientilor care au primit antagonisti TNF comparativ cu pacientii din grupul de control. Totusi, incidenta a fost rara. In observatiile de dupa punere pe piata, s- au raportat cazuri de leucemie la pacientii tratati cu antagonisti TNF. Exista o crestere a riscului initial privind aparitia limfoamelor si a leucemiei la pacientii cu poliartrita reumatoida cu boala inflamatorie foarte activa si de lunga durata, care complica estimarea gradului de risc. Pe baza cunostintelor actuale, nu poate fi exclus riscul aparitiei limfoamelor, leucemiei si a altor afectiuni maligne la pacientii tratati cu antagonisti TNF.

Dupa punerea pe piata, s-au raportat afectiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenti si tineri (cu varsta de pana la 22 ani) tratati cu antagonisti TNF (tratament initiat la varsta ≤ 18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumatate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afectiuni maligne si au inclus afectiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul aparitiei afectiunilor maligne la copiii si adolescentii tratati cu antagonisti TNF.

Dupa punerea pe piata au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afectiune cu evolutie grava si de obicei este letala. Unele dintre aceste limfoame cu celule T hepatosplenice aparute in timpul tratamentului cu adalimumab s-au intalnit la pacientii tineri carora li se administreaza concomitent tratament cu azatioprina sau 6-mercaptopurina utilizate pentru tratamentul afectiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat in considerare cu atentie riscul potential in cazul utilizarii concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu Hyrimoz. Nu poate fi exclus riscul de aparitie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu Hyrimoz (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care sa includa pacienti cu afectiuni maligne in antecedente sau pacienti care au continuat tratamentul cu adalimumab dupa aparitia de boli maligne in timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precautii suplimentare atunci cand se ia in considerare initierea tratamentului cu Hyrimoz la acesti pacienti (vezi pct. 4.8).

Inainte de inceperea tratamentului cu Hyrimoz, toti pacientii si mai ales pacientii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacientii cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA, trebuie examinati pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom si carcinom cu celule Merkel la pacientii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Intr-un studiu clinic de tatonare evaluand utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacientii tratati cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate pana la severe, mai multe cazuri de afectiuni maligne, mai ales la nivelul plamanului, capului sau gatului. Toti pacientii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avuta grija atunci cand se utilizeaza antagonisti TNF la pacientii BPOC precum si la pacientii cu risc crescut pentru afectiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaste daca tratamentul cu adalimumab influenteaza riscul de aparitie a displaziei sau a cancerului de colon. Toti pacientii cu colita ulcerativa care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienti cu colita ulcerativa prezenta de un timp indelungat sau colangita sclerozanta primara), sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testati pentru displazie la intervale regulate de timp inainte de tratament

si pe durata bolii. Aceasta evaluare trebuie sa includa colonoscopie si biopsie conform recomandarilor locale.

Reactii hematologice

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastica in cazul tratamentului cu antagonisti de TNF. In cazul folosirii adalimumab au fost raportate reactii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativa clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toti pacientii care primesc Hyrimoz trebuie atentionati sa solicite imediat consult medical daca apar semne si simptome care sugereaza tulburari hematologice (de exemplu febra persistenta, echimoze, sangerare, paloare). Intreruperea tratamentului cu Hyrimoz trebuie luat in considerare in cazul pacientilor care au tulburari hematologice semnificative.

Vaccinari

Intr-un studiu la 226 subiecti adulti cu artrita reumatoida care au fost tratati cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate raspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 si la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundara a infectiei de catre vaccinurile cu virus viu la pacientii care primesc adalimumab.

Se recomanda ca pacientii copii si adolescenti, daca este posibil, sa fie adusi la zi cu imunizarile, in concordanta cu recomandarile actuale privind imunizarea, inainte de inceperea tratamentului cu Hyrimoz.

Pacientii tratati cu Hyrimoz pot primi vaccinarile curente, cu exceptia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expusi in utero la adalimumab, nu este recomandata administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doza de adalimumab administrata mamei in timpul sarcinii.

Insuficienta cardiaca congestiva

Intr-un studiu clinic utilizand alt antagonist TNF, a fost observata agravarea insuficientei cardiace congestive si cresterea mortalitatii determinate de insuficienta cardiaca congestiva. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficientei cardiace congestive la pacientii care au primit tratament cu adalimumab. Hyrimoz trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara (clasa I/II NYHA). Hyrimoz este contraindicat in cazul insuficientei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hyrimoz trebuie intrerupt la pacientii la care apar simptome noi de insuficienta cardiaca congestiva sau se agraveaza cele pre-existente.

Reactii autoimune

Tratamentul cu Hyrimoz poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hyrimoz daca la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemanator lupusului ca urmare a tratamentului cu Hyrimoz si este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultana de MARMB-uri biologice sau antagonisti TNF

In cadrul studiilor clinice in care s-au folosit simultan anakinra si un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infectii grave fara evidentierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept in monoterapie. Din cauza tipului de reactii adverse intalnite in cazul administrarii terapiei simultane de etanercept si anakinra, toxicitate similara poate rezulta, de asemenea si in cazul administrarii concomitente de anakinra si un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandata asocierea de adalimumab si anakinra (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandata administrarea simultana a adalimumabului cu alte MARMB-uri biologice

(de exemplu anakinra si abatacept) sau alti antagonisti TNF, din cauza cresterii riscului de aparitie a infectiilor, inclusiv a infectiilor grave si a altor potentiale interactiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).

Chirurgie

Exista experienta limitata cu privire la siguranta procedurilor chirurgicale la pacientii tratati cu adalimumab. Daca se intentioneaza sa se efectueze o interventie chirurgicala, trebuie luat in considerare timpul de injumatatire lung al adalimumabului. In cazul in care un pacient necesita interventie chirurgicala in timpul tratamentului cu Hyrimoz, trebuie monitorizat atent in vederea depistarii infectiilor si trebuie luate masuri corespunzatoare. Exista experienta limitata privind siguranta la pacientii la care se efectueaza artroplastie si sunt in tratament cu adalimumab.

Ocluzie intestinala

Esecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenta unei stricturi fibroase fixe care necesita tratament chirurgical. Datele disponibile pana acum arata ca tratamentul cu adalimumab nu agraveaza sau nu determina aparitia stricturilor.

Varstnici

La pacientii cu varsta peste 65 ani tratati cu adalimumab, frecventa infectiilor severe a fost mai mare (3,7%) decat la pacientii cu varsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evolutie letala. Este necesara atentie deosebita in ceea ce priveste riscul de infectie atunci cand se trateaza varstnici.

Copii si adolescenti

Vezi pct. Vaccinari de mai sus. Continut de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza de 0,8 ml si per doza de 0,4

ml, in principal „fara sodiu”.

Interactiuni
Adalimumab a fost studiat la pacienti cu poliartrita reumatoida, artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara si artrita psoriazica carora li se administra adalimumab in monoterapie, precum si la pacienti care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scazuta atunci cand adalimumab a fost administrat impreuna cu metotrexat, comparativ cu utilizarea adalimumab in monoterapie. Administrarea adalimumab fara metotrexat a determinat cresterea formarii de anticorpi, cresterea clearance-ului si reducerea eficacitatii adalimumabului (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultana de adalimumab cu anakinra nu este recomandata (vezi pct. 4.4

„Administrarea simultana de MMBAR biologice sau antagonisti TNF”).

Administrarea simultana de adalimumab cu abatacept nu este recomandata (vezi pct. 4.4

„Administrarea simultana de MMBAR biologice sau antagonisti TNF”).

Sarcina
Femei cu potential fertil

Femeile cu potential fertil trebuie sa ia in considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni aparitia sarcinii si sa continue utilizarea acestora pe o perioada de cel putin cinci luni de la intreruperea tratamentului cu Hyrimoz.

Sarcina

Un numar mare (aproximativ 2 100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nasterea unui fat viu, inclusiv mai mult de 1 500 de sarcini la gravide expuse in primul trimestru, nu a indicat o crestere a ratei de aparitie a malformatiilor la nou-nascut.

Intr-un registru de cohorta prospectiv, au fost inscrise 257 de gravide cu poliartrita reumatoida (PR) sau boala Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel putin in perioada primului trimestru si 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalenta malformatiilor congenitale majore la nastere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel putin un copil nascut viu cu o malformatie congenitala majora la nastere a fost 6/69 (8,7%) la femeile cu PR tratate cu adalimumab si 5/74 (6,8%) la femeile cu PR netratate cu adalimumab (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustata, 95% II 0,38-4,52) si 16/152 (10,5%) la femeile cu BC tratate cu adalimumab si 3/32 (9,4%) la femeile cu BC netratate cu adalimumab (1,14 valoarea RR neajustata, 95% II 0,31- 4,16). Valoarea RR ajustata (calculand diferentele fata de momentul initial) a fost de 1,10 (95% II

0,45-2,73) pentru ambele afectiuni PR si BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformatii congenitale minore la nastere, nastere prematura, greutate la nastere si infectii grave sau oportuniste, nu au existat diferente clare intre gravidele tratate cu adalimumab si cele netratate si nu s- au raportat cazuri de nou-nascuti morti la nastere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influentata de limitarile metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mica a esantionului si modelul

non-randomizat.

Intr-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltarii, efectuat la maimute, nu au existat semne de toxicitate materna, de embriotoxicitate sau de teratogeneza. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatala a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab in timpul sarcinii poate afecta raspunsul imun normal al nou-nascutului din cauza actiunii medicamentului de inhibare a TNFα. In timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai daca este absolut necesar.

Adalimumab poate traversa bariera placentara si este prezent in serul nou nascutilor femeilor care au utilizat adalimumab in timpul sarcinii. In consecinta, acesti sugari pot prezenta un risc crescut de infectii. La sugarii care au fost expusi in utero la adalimumab, nu se recomanda administrarea de vaccinuri vii (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doza de adalimumab administrata mamei in timpul sarcinii.

Alaptarea

Informatii limitate din literatura publicata indica faptul ca adalimumab este excretat in laptele matern in concentratii foarte mici, cu prezenta adalimumab in laptele uman la concentratii de 0,1% pana la 1% din concentratia prezenta in serul matern. Administrate pe cale orala, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale si au o biodisponibilitate redusa. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-nascutilor/copiilor alaptati. In consecinta, Hyrimoz poate fi utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.

Condus auto
Hyrimoz poate influenta in mica masura capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Dupa administrarea de Hyrimoz poate sa apara vertij si tulburari de vedere (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Adalimumab a fost studiat la 9 506 pacienti in cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate si deschise o perioada de pana la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienti cu poliartrita reumatoida de lunga durata sau cu instalare recenta, artrita reumatoida juvenila idiopatica (artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara si artrita asociata entezitei), precum si pacienti cu spondiloartrita axiala (spondilita anchilozanta si spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante), artrita psoriazica, boala Crohn, colita ulcerativa, psoriazis, hidradenita supurativa si uveita. In studii controlate pivot au fost implicati 6 089 pacienti care au primit adalimumab si 3 801 pacienti care au primit placebo sau un comparator activ in perioada de control.

Procentul pacientilor care au intrerupt tratamentul datorita evenimentelor adverse in perioada controlata dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacientii care au primit adalimumab si 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt infectiile (cum sunt rinofaringita, infectii ale tractului respirator superior si sinuzita), reactii la locul de injectie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee si durere musculoscheletica.

S-au raportat reactii adverse grave la adalimumab. Antagonisti TNF, cum este adalimumab, afecteaza sistemul imunitar si utilizarea lor poate sa afecteze apararea organismului impotriva infectiilor si a cancerului.

S-au raportat de asemenea la adalimumab, infectii amenintatoare de viata sau letale (inclusiv sepsis, infectii oportuniste si TB), reactivarea hepatitei B (HVB) si variate malignitati (inclusiv leucemie, limfom si limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat de asemenea reactii grave hematologice, neurologice si autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastica, evenimente de demielinizare centrala si periferica si cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestari asociate lupusului si sindrom Stevens-Johnson.

Copii si adolescenti

In general, evenimentele adverse la copii si adolescenti au fost asemanatoare, ca frecventa si tip, cu cele intalnite la adulti.

Lista in format tabelar a reactiilor adverse

Urmatoarea lista cu reactii adverse are la baza experienta din studiile clinice si de dupa punerea pe piata si este prezentata in functie de sistemele si organele afectate (SOC), precum si de frecventa in Tabelul 7 de mai jos: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1 000 si sub 1/100), rare (≥1/10 000 si sub 1/1 000) si cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarui grup privind frecventa, reactiile adverse sunt mentionate in ordinea descrescanda a gravitatii.

Au fost incluse si reactiile adverse cu frecventa cea mai mare observate in timpul utilizarii medicamentului pentru diferite indicatii. In coloana „Clasificare pe aparate, sisteme si organe” apare un asterisc (*) daca se gasesc informatii suplimentare si in capitolele 4.3, 4.4 si 4.8.

Tabelul 7. Reactii adverse

* informatii suplimentare se gasesc si in capitolele 4.3, 4.4 si 4.8.

** inclusiv studii deschise extinse

1) inclusiv datele din raportarile spontane

2)

In cazul administrarii de adalimumab pentru indicatiile aprobate la adulti, modificarea greutatii corporale medii in raport cu valorile initiale a variat intre 0,3 kg si 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioada de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observata o crestere in greutate de 5-6 kg in studiile de extensie de lunga durata, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fara grup de control, in special la pacientii cu boala Crohn si colita ulcerativa. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, insa poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Hidradenita supurativa

Profilul de siguranta pentru pacientii cu HS cu tratament saptamanal cu adalimumab a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al adalimumab.

Uveita

Profilul de siguranta pentru pacientii cu uveita tratati cu adalimumab o data la doua saptamani a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al adalimumab.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii la locul injectarii

In studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenti si adulti, 12,9% dintre pacientii tratati cu adalimumab au prezentat reactii la locul injectarii (eritem si/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefactie), comparativ cu 7,2% din pacienti carora li s-a administrat placebo sau comparator activ. In general, reactiile la locul injectiei nu au necesitat intreruperea administrarii medicamentului.

Infectii

In studiile clinice pivot controlate la copii, adolescenti si adulti, rata infectiilor a fost de 1,51 per an- pacient de tratament la pacientii tratati cu adalimumab si de 1,46 per an-pacient de tratament la pacientii tratati cu placebo si comparator activ. Infectiile au fost reprezentate in primul rand de infectii ale rinofaringelui, infectii ale tractului respirator superior si sinuzita. Majoritatea pacientilor au continuat tratamentul cu adalimumab dupa vindecarea infectiilor.

Incidenta infectiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient in cazul pacientilor tratati cu adalimumab si de 0,03 per an-pacient de tratament in cazul pacientilor tratati cu placebo si comparator activ.

In studiile clinice controlate si deschise la copii, adolescenti si adulti in care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infectii grave (inclusiv infectii letale, care au aparut rar), incluzand tuberculoza (inclusiv tuberculoza miliara si localizari extra-pulmonare) si infectii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoza diseminata sau extrapulmonara, blastomicoza, coccidioidomicoza, pneumocistoza, candidoza, aspergiloza si listerioza). Cele mai multe cazuri de tuberculoza au aparut in primele opt luni dupa inceperea tratamentului si pot reflecta recrudescenta unei boli latente.

Afectiuni maligne si limfoproliferative

Nu s-a observat nicio afectiune maligna in timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienti copii si adolescenti cu artrita reumatoida juvenila idiopatica (artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara si artrita asociata entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienti. In plus, in studiile cu adalimumab la pacienti copii si adolescenti cu boala Crohn, nu s-a observat nicio afectiune maligna la 192 pacienti copii si adolescenti cu o expunere de 498,1 ani-pacienti. Intr-un studiu cu adalimumab la pacienti copii si adolescenti cu psoriazis cronic in placi nu s-a observat nicio afectiune maligna la cei 77 pacienti copii si adolescenti cu o expunere de 80,0 ani-pacienti. Nu s-a observat nicio afectiune maligna la

93 de pacienti copii si adolescenti cu o expunere de 65,3 ani-pacient in timpul unui studiu clinic cu adalimumab la pacienti copii si adolescenti cu colita ulcerativa. In timpul unui studiu cu adalimumab la pacienti pediatrici cu uveita, la 60 pacienti pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienti nu s-a constatat nicio afectiune maligna.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulti cu adalimumab la pacientii cu artrita reumatoida activa moderata pana la severa, cu spondilita anchilozanta, spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante, artrita psoriazica, psoriazis, hidradenita supurativa, boala Crohn, colita ulcerativa si uveita cu o durata de cel putin 12 saptamani, s-au observat afectiunile maligne altele decat limfomul si cancerul cutanat de tip non-melanom in proportie de 6,8 (4,4-10,5) per 1 000 ani pacienti dintre 5 291 pacienti tratati cu adalimumab (interval de siguranta 95%), versus o proportie de 6,3 (3,4-11,8) per 1 000 ani pacienti dintre 3 444 pacienti din grupul control (durata mediana de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab si 3,8 luni pentru pacientii grupului control). Proportia de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0- 13,0) per 1 000 de ani pacienti dintre pacientii tratati cu adalimumab (interval de siguranta 95%) si de 3,2 (1,3- 7,6) per 1 000 ani pacienti dintre pacientii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proportie de 2,7 (1,4-5,4) per 1 000 ani pacienti dintre pacientii tratati cu adalimumab (interval de siguranta 95%) si 0,6 (0,1-4,5) per 1 000 ani pacienti dintre pacientii grupului

control. Procentul limfoamelor (interval de siguranta 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1 000 ani- pacienti dintre pacientii tratati cu adalimumab si de 0,6 (0,1-4,5) per 1 000 ani pacienti dintre pacientii grupului control.

Combinand etapele controlate ale acestor studii si studiile de tip extins, deschise, in desfasurare si finalizate cu o durata mediana de aproximativ 3,3 ani, incluzand 6 427 pacienti si peste 26 439 ani pacienti de tratament, s-a observat o rata de aparitie a afectiunilor maligne, altele decat limfom si cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1 000 ani pacienti. Rata de aparitie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1 000 ani pacienti si rata de aparitie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1 000 ani pacienti.

In experienta de dupa punerea pe piata, incepand cu ianuarie 2003 pana in decembrie 2010, mai ales la pacientii cu artrita reumatoida, a fost raportata o rata a afectiunilor maligne de aproximativ 2,7 per

1 000 ani tratament-pacienti. Rata raportata pentru cancerul cutanat de tip non-melanom si cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 si respectiv 0,3 per 1 000 ani tratament pacienti (vezi pct. 4.4).

Dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacientii tratati cu adalimumab (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

In cadrul studiilor I-V, pacientilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetata in vederea depistarii autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoida. In cadrul acestor studii, la 11,9% din pacientii tratati cu adalimumab si la 8,1% din pacientii care au primit placebo si comparator activ, care initial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive in saptamana 24. Doi pacienti din cei 3 441 tratati cu adalimumab in toate studiile clinice privind poliartrita reumatoida si artrita psoriazica au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacientilor s-a ameliorat in urma intreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrita lupica sau simptome care sa reflecte afectarea sistemului nervos central.

Tulburari hepato-biliare

In studiile controlate de Faza 3 cu adalimumab, la pacienti cu poliartrita reumatoida si cu artrita psoriazica, cu o durata a perioadei de control variind intre 4 si 104 saptamani, cresterea ALT

≥ 3 x LSN s-a intalnit la 3,7% dintre pacientii tratati cu adalimumab si la 1,6% dintre pacientii din grupul control.

In studiile controlate de Faza 3 cu adalimumab efectuate la pacienti cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara cu varsta de la 4 ani la 17 ani si la pacienti cu artrita asociata entezitei cu varsta de la 6 ani la 17 ani, cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 6,1% dintre pacientii tratati cu adalimumab si la 1,3% dintre pacientii din grupul de control. Cele mai multe cresteri ale ALT au avut loc atunci cand s- a utilizat concomitent metotrexat. Nicio crestere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc in studiul de Faza 3 cu adalimumab la pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara care aveau varsta de 2 ani pana la sub 4 ani.

In studiile controlate de Faza 3 cu adalimumab, la pacienti cu boala Crohn si colita ulcerativa, cu o durata a perioadei de control variind intre 4 la 52 saptamani, cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 0,9% dintre pacientii tratati cu adalimumab si la 0,9% dintre pacientii din grupul control.

In studiile controlate de Faza 3 cu adalimumab, efectuate la pacienti copii cu boala Crohn, studii care au evaluat eficacitatea si siguranta a doua scheme de tratament de intretinere ajustate in functie de greutate care au urmat tratamentului de inductie ajustat in functie de greutate, pe o perioada de pana la 52 saptamani, s-a observat cresterea ALT≥ 3 x LNS la 2,6% (5/192) dintre toti pacientii din care

4 au primit concomitent imunosupresoare la initierea tratamentului.

In studiile controlate de Faza 3 cu adalimumab efectuate la pacienti cu psoriazis in placi, cu o durata a perioadei de control variind intre 12 si 24 saptamani, cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 1,8% dintre pacientii tratati cu adalimumab si la 1,8% dintre pacientii din grupul de control.

Nicio crestere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc in studiul de Faza 3 cu adalimumab la pacientii copii si adolescenti cu psoriazis in placi.

In studiile controlate cu adalimumab (doze initiale de 160 mg in Saptamana 0 si 80 mg in saptamana 2, urmate de 40 mg o data la doua saptamani din saptamana 4), la pacienti cu hidradenita supurativa cu

o durata a perioadei de control variind intre 12 si 16 saptamani, cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 0,3% dintre pacientii tratati cu adalimumab si la 0,6% dintre pacientii din grupul control.

In studiile controlate cu adalimumab cu durata de pana la 80 saptamani (doze initiale de 80 mg in saptamana 0, urmate de 40 mg la doua saptamani incepand cu saptamana 1) la pacienti adulti cu uveita tratati cu adalimumab expunerea mediana a fost de 166,5 zile si respectiv de 105,0 zile la pacientii din grupul control, iar cresterea ALT ≥ 3 x LSN s-a intalnit la 2,4% dintre pacientii tratati cu adalimumab si la 2,4% dintre pacientii din grupul control.

In studiul controlat de Faza 3 cu adalimumab, la pacienti copii si adolescenti cu colita ulcerativa (N=93), care a evaluat eficacitatea si siguranta unei doze de intretinere de 0,6 mg/kg (maximum

40 mg) la doua saptamani (N=31) si ale unei doze de intretinere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) in fiecare saptamana (N=32), dupa administrarea dozei de inductie, stabilite in functie de greutatea corporala, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) in Saptamana 0 si Saptamana 1 si de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) in Saptamana 2 (N=63) sau a unei doze de inductie de 2,4 mg/kg (maximum

160 mg) in Saptamana 0, placebo in Saptamana 1 si de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) in Saptamana 2 (N=30), s-a observat cresterea ALT ≥ 3 X LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienti.

In studiile clinice pentru toate indicatiile, pacientii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici si, in cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii si au disparut pe parcursul continuarii tratamentului. Cu toate acestea, dupa punerea pe piata a medicamentului, la pacientii care au primit adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienta hepatica, precum si afectiuni hepatice mai putin severe, care pot preceda insuficienta hepatica, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimuna.

Tratament concomitent cu azatioprina/6-mercaptopurina

In studiile clinice privind boala Crohn la adulti, s-a observat o incidenta mai mare a reactiilor adverse legate de malignitate si de infectii grave atunci cand se utilizeaza concomitent adalimumab si azatioprina/6- mercaptopurina in comparatie cu utilizarea adalimumab in monoterapie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In studiile clinice nu a fost observata o toxicitate care sa determine limitarea dozei. Cea mai mare doza evaluata a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doza mai mare de aproximativ 15 ori fata de doza recomandata.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroza tumorala alfa (TNF-α), cod ATC: L04AB04

Hyrimoz este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente, http://www.ema.europa.eu.

Mecanism de actiune

Adalimumab se leaga specific de TNF si neutralizeaza functia biologica a TNF blocand interactiunea acestuia cu receptorii TNF p55 si p75 de pe suprafata celulei.

De asemenea, adalimumab moduleaza reactiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificarile nivelurilor moleculelor de aderenta raspunzatoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 si ICAM-1 cu un CI50 de 0,1–0,2 nM).

Efecte farmacodinamice

La pacientii cu poliartrita reumatoida, dupa tratamentul cu adalimumab, a fost constatata o scadere rapida a nivelurilor reactantilor de faza acuta a inflamatiei (proteina C reactiva (CRP) si viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) si a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile initiale. Concentratiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 si MMP-3) care determina remodelarea tesuturilor raspunzatoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scazute dupa administrarea de adalimumab. Pacientii tratati cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamatiei cronice.

La pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara, boala Crohn, colita ulcerativa si hidradenita supurativa s-a observat o scadere rapida a valorilor PCR dupa tratamentul cu adalimumab. La pacientii cu boala Crohn, a fost observata o scadere a numarului de celule care exprima markerii inflamatiei la nivelul colonului, inclusiv o scadere semnificativa a exprimarii TNFα. La pacientii tratati cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinala au pus in evidenta dovezi ale vindecarii mucoasei.

Eficacitate si siguranta clinica

Poliartrita reumatoida

Administrarea adalimumab a fost evaluata la peste 3 000 pacienti in toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoida. Eficacitatea si siguranta adalimumab in tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate in cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienti au fost tratati o perioada de pana la 120 luni.

In Studiul PR I au fost evaluati 271 pacienti, cu varsta ≥18 ani, cu poliartrita reumatoida activa moderata pana la severa, la care tratamentul cu cel putin un medicament antireumatic modificator de boala nu a dat rezultate si la care administrarea de metotrexat in doze saptamanale de 12,5-25 mg (10 mg daca manifestau intoleranta la metotrexat) nu a fost suficient de eficace si la care doza demetotrexat a ramas constanta la 10-25 mg saptamanal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau

80 mg adalimumab sau placebo, din doua in doua saptamani, timp de 24 saptamani.

In Studiul PR II au fost evaluati 544 pacienti, cu varsta ≥ 18 ani, cu poliartrita reumatoida activa moderata pana la severa, la care tratamentul cu cel putin un medicament antireumatic modificator de boala nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab subcutanat au fost administrate fie din doua in doua saptamani, cu administrare de placebo in saptamanile alternative, fie saptamanal, timp de 26 saptamani; placebo a fost administrat saptamanal pe aceeasi perioada. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boala.

In Studiul PR III au fost evaluati 619 pacienti cu varsta ≥18 ani, cu poliartrita reumatoida activa moderata pana la severa, care nu au raspuns suficient la metotrexat in doza de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranta la metotrexat in doza de 10 mg saptamanal. In cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. In primul grup s-au administrat injectii cu placebo, saptamanal, timp de 52 saptamani. In cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab in doza de 20 mg, saptamanal, timp de 52 saptamani. In cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab in doza de 40 mg, din doua in doua saptamani, cu administrare de placebo in saptamanile alternative. Dupa terminarea primelor 52 saptamani, 457 pacientii au fost inrolati intr-o faza de extensie deschisa, in care s-a administrat adalimumab in doza de 40 mg/MTX din doua in doua saptamani pe o perioada de pana la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat in primul rand siguranta medicamentului la 636 pacienti cu varsta ≥ 18 ani, cu poliartrita reumatoida activa, moderata pana la severa. Au fost admisi in studiu fie pacienti care nu mai fusesera niciodata tratati cu medicamente antireumatice modificatoare de boala, fie pacienti care si-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu conditia ca acesta sa fie mentinut pe o perioada de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat in administrarea de metotrexat, leflunomida, hidroxiclorochina, sulfasalazina si/sau saruri de aur. Pacientii au fost randomizati cu adalimumab in doza de 40 mg sau placebo din doua in doua saptamani, timp de 24 saptamani.

In Studiul PR V au fost evaluati 799 pacienti adulti, cu poliartrita reumatoida activa precoce moderata pana la severa (durata medie a bolii mai mica de 9 luni), pacienti netratati anterior cu metotrexat.

Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului in ceea ce priveste reducerea semnelor si simptomelor precum si rata progresiei deteriorarilor articulare in cazul utilizarii adalimumab 40 mg administrat la doua saptamani/terapie concomitenta cu metotrexat, adalimumab 40 mg la doua saptamani administrat in monoterapie si metotrexat in monoterapie, timp de 104 saptamani. La finalizarea primelor

104 saptamani, 497 pacienti au fost inrolati intr-o faza de extensie deschisa in care s-a administrat adalimumab 40 mg la doua saptamani pentru o perioada de pana la 10 ani.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II si III si obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienti care au prezentat un raspuns ACR 20 (ameliorare clinica cu 20% in functie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) in saptamana 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienti care au obtinut un raspuns ACR 50 in saptamana 52.

Studiile PR III si V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 saptamani si anume intarzierea progresiei bolii (evidentiata cu ajutorul parametrilor examinarii radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final si modificarea calitatii vietii.

Raspuns ACR

Procentul de pacienti tratati cu adalimumab care au obtinut un raspuns ACR 20, 50 si 70 a fost consecvent in studiile PR I, II si III. Raspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrata din doua in doua saptamani este prezentat in Tabelul 8.

Tabelul 8. Raspunsul ACR in cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienti)

a Studiul PR I la 24 saptamani, studiul PR II la 26 saptamani si studiul PR III la 24 si 52 saptamani

b 40 mg adalimumab administrate din doua in doua saptamani

c MTX=metotrexat

** p sub 0,01, adalimumab fata de placebo

In studiile PR I–IV, toate componentele individuale ale criteriilor raspunsului ACR (numar de articulatii dureroase si tumefiate, evaluarea medicilor si pacientilor referitoare la activitatea bolii si la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) si valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate dupa 24 sau 26 saptamani comparativ cu placebo. In studiul PR III, aceste ameliorari s-au mentinut pe o durata de 52 saptamani.

In faza de extensie deschisa a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacientilor care au avut raspuns conform criteriilor ACR, atunci cand au fost evaluati, au mentinut raspunsul timp de pana la 10 ani. Din 207 pacienti care au fost randomizati cu adalimumab 40 mg la doua saptamani, 114 pacienti au continuat adalimumab 40 mg la doua saptamani, timp de 5 ani. Dintre acestia, 86 pacienti (75,4%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienti (63,2%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 50 si 41 pacienti (36%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienti, 81 pacienti au continuat adalimumab 40 mg la doua saptamani, timp de 10 ani. Dintre acestia, 64 pacienti (79%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 20; 56 pacienti (69,1%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 50 si 43 pacienti (53,1%) au avut raspuns conform criteriilor ACR 70.

In studiul PR IV, raspunsul ACR 20 la pacientii tratati cu adalimumab si tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decat in cazul pacientilor tratati cu placebo si tratamentul standard (p sub 0,001).

In studiile PR I–IV, pacientii tratati cu adalimumab atinsesera deja atat raspuns ACR 20, cat si ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, dupa numai una sau doua saptamani de la initierea tratamentului.

In studiul PR V, in saptamana 52, la pacientii cu poliartrita reumatoida precoce, netratati anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab si metotrexat a dus la atingerea unui raspuns ACR mai rapid si semnificativ mai mare decat in cazul folosirii metotrexat in monoterapie si adalimumab in monoterapie. Raspunsurile au fost mentinute pana in saptamana 104 (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9. Raspunsul ACR in cadrul studiului PR V (Procentul de pacienti)

a valoarea p este obtinuta prin compararea perechilor metotrexat monoterapie si combinatia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

b valoarea p este obtinuta prin compararea perechilor adalimumab monoterapie si combinatia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

c valoarea p este obtinuta prin compararea perechilor adalimumab monoterapie si metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

In extensia deschisa a studiului PR V, ratele de raspuns ACR urmarite o perioada de pana la 10 ani s- au mentinut. Dintre cei 542 pacienti care au fost randomizati pentru adalimumab 40 mg la doua saptamani, 170 pacienti au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la doua saptamani timp de 10 ani. Dintre acestia, 154 pacienti (90,6%) au avut raspuns ACR 20; 127 pacienti (74,7%) au avut

raspuns ACR 50 si 102 pacienti (60,0%) au avut raspuns ACR 70.

In saptamana 52, 42,9% din pacientii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab si metotrexat au obtinut remisiune clinica (DAS28 sub 2,6) comparativ cu 20,6% din pacienti care au primit metotrexat in monoterapie si 23,4% din pacientii care au primit adalimumab in monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab si metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic si statistic in ceea ce priveste obtinerea unei remisiuni a bolii la pacientii cu poliartrita reumatoida precoce moderata pana la severa, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p sub 0,001) sau adalimumab in monoterapie (p sub 0,001). Raspunsul pentru cele doua grupuri de monoterapie a fost similar

(p = 0,447).

Dintre cei 342 de subiecti randomizati initial pentru adalimumab in monoterapie sau pentru tratament asociat adalimumab/metotrexat si care au intrat in extensia deschisa a studiului, 171 subiecti au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre acestia, 109 subiecti (63,7%) au fost raportati ca fiind in remisie la 10 ani.

Raspuns radiografic

In studiul PR III, in care pacientii tratati cu adalimumab au avut o durata medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulara structurala a fost evaluata radiografic si exprimata ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat si a componentelor sale, a scorului de eroziune si a scorului de ingustare a spatiului articular. La 6 si 12 luni pacientii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evolutie radiografica semnificativ mai redusa decat pacientii care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 10).

In faza de extensie deschisa a studiului PR III, la o parte dintre pacienti, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este mentinuta pe durata a 8 si 10 ani. Au fost evaluati radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienti tratati initial cu 40 mg adalimumab la doua saptamani. Printre acestia, 48 pacienti nu au demonstrat o evolutie a distrugerii structurale fata de starea initiala, exprimata ca modificare in 0,5 sau mai putin a scorului SSTm. La 10 ani, au fost evaluati radiologic 79 din 207 pacienti tratati initial cu adalimumab 40 mg la doua saptamani. Dintre acestia, 40 de pacienti nu au aratat nicio evolutie a distrugerii structurale definita de o schimbare fata de valoarea initiala, in SSTm de 0,5 sau mai putin.

Tabelul 10. Modificari radiografice medii peste 12 luni in cadrul studiului PR III

a metotrexat

b intervale de siguranta de 95% pentru diferentele de modificare a scorurilor intre metotrexat si adalimumab.

c pe baza analizei scorurilor

d ingustarea spatiului articular

In studiul PR V, distructia structurala a articulatiilor a fost evaluata radiologic si a fost formulata ca schimbare in Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 11).

Tabelul 11. Modificari medii radiografice in saptamana 52, in cadrul studiului PR V

a valoarea p este obtinuta prin compararea perechilor metotrexat monoterapie si combinatia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

b valoarea p este obtinuta prin compararea perechilor adalimumab monoterapie si combinatia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

c valoarea p este obtinuta prin compararea perechilor adalimumab monoterapie si metotrexat monoterapie

Dupa 52 si respectiv 104 saptamani de tratament, procentul pacientilor la care nu s-a observat progresie (modificare fata de valoarea initiala a Scorului Sharp Total ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare in grupul tratat concomitent cu adalimumab si metotrexat (63,8% si respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat in monoterapie (37,4% si respectiv 33,5%, p sub 0,001) si grupul tratat cu adalimumab in monoterapie (50,7%, p sub 0,002 si respectiv 44,5%, p sub 0,001).

In extensia deschisa a studiului PR V, la pacientii randomizati initial pentru metotrexat in monoterapie, pentru adalimumab in monoterapie si respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului al 10- lea fata de valoarea initiala a fost de 10,8, 9,2 si respectiv 3,9. Proportiile corespunzatoare de pacienti fara progresie radiografica au fost 31,3%, 23,7% si respectiv 36,7%.

Calitatea vietii si functionalitatea articulara

Calitatea vietii in functie de starea de sanatate si functia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sanatatii (Health Assessment Questionaire–HAQ) in toate cele patru studii adecvate si bine controlate si a fost un obiectiv primar prespecificat la saptamana 52 in studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumab in toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ fata de situatia initiala, in Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeasi situatie a fost observata in studiul PR III la saptamana 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survay - Sondaj asupra starii de sanatate,

forma prescurtata) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumab din cele patru studii sustin observatiile/rezultatele anterior anuntate cu scoruri semnificative statistic ale evaluarii componentei fizice precum si cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere si la domeniul vitalitatii pentru doza de 40 mg o data la 2 saptamani. In toate cele trei studii in care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observata o reducere semnificativa statistic a acesteia, asa cum a fost evaluata prin scorurile de evaluare functionala a terapiei pentru o boala cronica (FACIT).

In studiul PR III, majoritatea pacientilor care au atins ameliorarea functiei motorii si au continuat tratamentul, au mentinut ameliorarea pana in saptamana 520 (120 luni) de tratament de tip "deschis". Ameliorarea calitatii vietii a fost masurata pana in saptamana 156 (36 luni) si ameliorarea s-a mentinut pe parcursul acestei perioade.

In studiul PR V, imbunatatirea indicelui de dizabilitate HAQ si componenta fizica a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare in tratamentul concomitent cu adalimumab si metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat si adalimumab in monoterapie in saptamana 52, imbunatatire care s-a mentinut pana in saptamana 104 (p sub 0,001). La cei 250 de subiecti care au finalizat faza de extensie deschisa a studiului, imbunatatirea functiei fizice a fost mentinuta pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Spondiloartrita axiala Spondilita anchilozanta (SA)

In doua studii clinice randomizate dublu-orb, placebo controlate, cu o durata de 24 saptamani, au fost tratati cu adalimumab 40 mg din doua in doua saptamani, 393 pacienti cu spondilita anchilozanta activa (scorul mediu initial al activitatii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un raspuns necorespunzator la tratamentul obisnuit. 79 pacienti (20,1%) au fost tratati concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boala si 37 pacienti (9,4%) au fost tratati cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmata de perioada de studiu deschis, timp in care pacientii au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din doua in doua saptamani pentru inca 28 saptamani. Subiectii

(n = 215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 in saptamana 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg saptamanal de la inceputul perioadei de studiu deschis si s-a considerat ulterior in analiza statistica a studiului dublu orb ca fiind fara raspuns la tratament.

Intr-un studiu SA I mai mare in care au fost inrolati 315 pacienti, rezultatele au aratat o imbunatatire semnificativa statistic a semnelor si simptomelor la pacienti cu spondilita anchilozanta tratati cu adalimumab comparativ cu placebo. Un raspuns important a fost observat prima data in saptamana 2 si s-a mentinut timp de 24 saptamani (Tabelul 12).

Tabelul 12. Rezultate privind eficacitatea in studiul SA placebo-controlat-studiul I reducerea semnelor si simptomelor

***,** semnificativ statistic la p sub 0,001, sub 0,01 pentru toate comparatiile intre adalimumab si placebo in saptamanile 2,12 si 24.

a evaluare in spondilita anchilozanta

b index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacientii tratati cu adalimumab au avut SF36 si indicele din chestionarul de evaluare a starii de sanatate (ASQoL) semnificativ imbunatatite in saptamana 12 si s-a mentinut in saptamana 24.

Evolutii similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate intr-un studiu SA II dublu-orb, randomizat, placebo-controlat la 82 pacienti adulti cu spondilita anchilozanta activa.

Spondiloartrita axiala fara dovada radiologica a spondilitei anchilozante

Siguranta si eficacitatea adalimumab au fost evaluate in doua studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienti cu spondiloartrita axiala fara dovada radiologica de SA (nr-axSpA). In Studiul I nr-axSpA au fos evaluati pacienti cu nr- ax SpA activa. Studiul II nr-axSpA este un studiu tip retragere tratament pentru pacientii cu nr-axSpA activa care au obtinut remisie in timpul tratamentului deschis cu adalimumab.

Studiul I nr-axSpA

In Studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, cu o durata de

12 saptamani, tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrata din doua in doua saptamani, a fost evaluat la 185 pacienti cu nr-axSpA (scorul mediu initial al activitatii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacientii tratati cu adalimumab si 6,5 carora le-a fost administrat placebo), care au avut un raspuns inadecvat sau intoleranta la ≥ 1 AINS ori o contraindicatie pentru AINS.

33 pacienti (18%) au fost tratati concomitent cu medicatie antireumatica modificatoare de boala si 146 pacienti (79%) cu AINS, la momentul initial. Perioada de studiu orb a fost urmata de perioada de extensie deschisa, timp in care pacientii au fost tratati cu adalimumab 40 mg, administrat subcutanat din doua in doua saptamani, pe o perioada aditionala de pana la 144 saptamani. Rezultatele din saptamana 12 au aratat o imbunatatire semnificativa a semnelor si simptomelor nr-axSpA active la pacientii tratati cu adalimumab comparativ cu cei carora le-a fost administrat placebo (Tabelul 13).

Tabelul 13. Rezultate privind eficacitatea in Studiul I nr-axSpA placebo-controlat

a evaluare conform Societatii Internationale de Spondiloartrita

b index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

c scor de activitate a spondilitei anchilozante

d modificare medie fata de valoarea initiala

e n=91 placebo si n=87 adalimumab

f proteina C-Reactiva sensibilitate mare (mg/L)

g n=73 placebo si n=70 adalimumab

h Consortiul de Cercetare pentru Spondiloartrita din Canada

i n=84 placebo si adalimumab

j n=82 placebo si n=85 adalimumab

***,**, * semnificativ statistic la p sub 0,001, sub 0,01 si respectiv sub 0,05 pentru toate comparatiile intre adalimumab si placebo

In extensia deschisa, la pacientii tratati cu adalimumab a fost mentinuta imbunatatirea semnelor si simptomelor pana la saptamana 156.

Oprirea inflamatiei

Imbunatatirea semnificativa a semnelor de inflamatie, masurata prin hs-CRP si RMN atat la articulatiile sacroiliace cat si la coloana vertebrala, a fost mentinuta la pacientii tratati cu adalimumab pana la saptamana 156 si respectiv saptamana 104.

Calitatea vietii si functionalitatea articulara

Au fost evaluate calitatea vietii in relatie cu sanatatea si starea fizica, utilizand chestionarele HAQ-S si SF 36. Comparativ cu placebo, adalimumab a aratat o imbunatatire semnificativ statistica mai mare in scorul total HAQ-S si scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul initial pana in saptamana 12. Imbunatatirea calitatii vietii si functionalitatea articulara s-a mentinut in timpul extensiei deschise pana in saptamana 156.

Studiul II nr-axSpA

In perioada deschisa a Studiului II nr-axSpA, au fost inrolati 673 pacienti cu nr-axSpA activa (scorul mediu initial al activitatii bolii [BASDAI] a fost de 7,0) care au avut un raspuns inadecvat la ≥ 2 AINS sau o intoleranta sau contraindicatie pentru AINS, timp in care au primit adalimumab 40 mg la doua saptamani timp de 28 de saptamani. Acesti pacienti au avut, de asemenea, evidente obiective ale inflamatiei articulatiilor sacroiliace sau ale coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale PCR cu sensibilitate mare. Pacientii care au obtinut remisie sustinuta timp de cel putin 12 saptamani (N=305) (ASDAS sub1,3 in saptamanile 16, 20, 24 si 28) in timpul perioadei deschise au fost apoi randomizati pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la doua saptamani (N

= 152) fie placebo (N = 153) timp de inca 40 de saptamani in perioada dublu-orb, placebo-controlata (durata totala a studiului este de 68 saptamani). Subiectii la care s-a reactivat boala in perioada dublu- orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la doua saptamani timp de cel putin 12 saptamani.

Obiectivul principal privind eficacitatea a fost procentul pacientilor la care nu s-a reactivat boala pana in Saptamana 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definita ca ASDAS ≥ 2,1 la doua vizite consecutive efectuate la interval de patru saptamani. La un procent mai mare de pacienti tratati cu adalimumab nu s-a reactivat boala in timpul perioadei dublu-orb, comparativ cu cei tratati cu placebo (70,4% fata de 47,1%, p sub 0,001) (figura 1).

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier sumarizand timpul pana la reactivarea bolii in PROBABILITATEA ABSENTEI REACTIVARII BOLII Studiul II nr-axSpA
TIMP (SAPTAMANI)

Tratament Placebo Adalimumab ∆ Ascuns

Nota: P = Placebo (Numar la Risc (reactivare)); A = Adalimumab (Numar la Risc (reactivare)).

Dintre cei 68 de pacienti din grupul alocat intreruperii tratamentului la care s-a reactivat boala, 65 de pacienti au terminat 12 saptamani de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 pacienti (56,9%) s-a obtinut remisia (ASDAS sub 1,3) dupa 12 saptamani de reluare a tratamentului deschis.

Pana in Saptamana 68, pacientii carora li s-a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o imbunatatire mai mare, semnificativa statistic a semnelor si simptomelor nr-axSpA active comparativ cu pacientii alocati grupului de intrerupere a tratamentului in timpul perioadei dublu-orb a studiului (Tabelul 14).

Tabelul 14. Raspunsul privind eficacitatea in perioada placebo-controlata in Studiul II nr-axSpA

a Evaluarea Societatii internationale de Spondilatrita

b Valoarea initiala este definita ca valoare initiala in perioada deschisa atunci cand pacientii au boala activa.

c Scorul de activitate al bolii spondilita anchilozanta

d Reactivare partiala este definita ca ASDAS ≥ 1,3 dar sub 2,1 la 2 vizite consecutive.

***, ** Semnificativ statistic la p sub 0,001 si respectiv p sub 0,01, pentru toate comparatiile intre adalimumab si placebo.

Artrita psoriazica

In doua studii clinice placebo-controlate, studiile APs I si II, efectuate la pacienti cu artrita psoriazica activa forma moderata pana la severa, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare doua saptamani. In studiul APs I, cu o durata de 24 saptamani, au fost tratati 313 pacienti adulti care au avut un raspuns necorespunzator la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, iar dintre acestia aproximativ 50% utilizau metotrexat. In studiul APs II, cu o durata de 12 saptamani, au fost tratati 100 pacienti care au avut un raspuns necorespunzator la tratamentul DMARD. La finalul ambelor studii, au fost inrolati 383 pacienti in studiul extins deschis, la care li s-a administrat adalimumab 40 mg la 2 saptamani.

Nu exista date suficiente in ceea ce priveste eficacitatea adalimumab la pacientii cu artrita psoriazica asemanatoare spondilitei ankilopoetice, datorita numarului mic de pacienti evaluati.

Tabelul 15. Raspunsul ACR in cadrul studiilor placebo controlate privind artrita psoriazica (procentul de pacienti)

*** p sub 0,001 pentru toate comparatiile intre adalimumab si placebo.

* p sub 0,05 pentru toate comparatiile intre adalimumab si placebo N/A nu este cazul

Raspunsurile ACR in studiul APs I au fost similare cu si fara tratament concomitent cu metotrexat. Raspunsurile ACR s-au mentinut in studiul extins deschis pana la 136 saptamani.

In studiile cu privire la artrita psoriazica au fost controlate modificarile radiologice. S-au efectuat radiografii ale mainii, incheieturilor mainii si ale picioarelor in faza initiala si in saptamana 24 in timpul perioadei dublu-orb atunci cand pacientii utilizau adalimumab sau placebo si in saptamana 48 atunci cand toti pacientii erau in perioada deschisa cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulatiile interfalangiene distale (adica, nu este identic cu SST utilizat pentru artrita reumatoida).

Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificarilor articulare periferice comparativ cu administrarea de placebo prin masurarea schimbarilor de la faza initiala a scorului SSTm (media±DS) 0,8±2,5 la grupul ce a utilizat placebo (in saptamana 24) comparativ cu 0,0±1,9; (p sub 0,001) la grupul tratat cu adalimumab (in saptamana 48).

Din pacientii tratati cu adalimumab care nu au avut evolutie favorabila radiologica de la faza initiala pana in saptamana 48 (n=102), 84% au continuat sa nu prezinte evolutie favorabila radiologica pe parcursul a 144 saptamani de tratament.

Pacientii tratati cu adalimumab au demonstrat o imbunatatire a activitatii fizice semnificativa statistic in saptamana 24, conform testelor HAQ si Chestionarului Short Form Health (SF 36) comparativ cu cei care au utilizat placebo. Imbunatatirea activitatii fizice a continuat in timpul extensiei deschise pana in saptamana 136.

Psoriazis

Siguranta si eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate in studii clinice randomizate, dublu-orb, la pacientii adulti cu placi cronice de psoriazis (cu interesare a BSA (Aria de suprafata corporala) ≥ 10% si Indicele de Severitate a Suprafetelor de Psoriazis (PASI) ≥ 12 sau ≥ 10) care erau candidati la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% din pacientii inrolati in Studiile I si II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranta si eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate si la pacienti adulti cu placarde cronice moderate pana la severe de psoriazis si concomitent psoriazis palmar si/sau plantar care erau candidati la un tratament sistemic intr-un studiu clinic randomizat dublu-orb (Studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1 212 pacienti pe parcursul a trei perioade de tratament. In timpul perioadei A, pacientii au utilizat placebo sau adalimumab in doza initiala de

80 mg urmata dupa o saptamana de la doza initiala, de 40 mg la doua saptamani. Dupa 16 saptamani de tratament, pacientii care au atins cel putin un PASI 75 (scorul PASI imbunatatit cu cel putin 75% fata de valoarea initiala), au intrat in Perioada B si au utilizat deschis 40 mg adalimumab la doua saptamani. Pacientii care au mentinut un raspuns ≥PASI 75 in saptamana 33 si au fost initial randomizati cu tratament activ in perioada A, au fost re-randomizati in perioada C sa utilizeze 40 mg adalimumab la doua saptamani sau placebo pentru inca 19 saptamani. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu initial PASI a fost de 18,9 si scorul initial de Evaluarea Medicala Globala (PGA) a fost clasificat de la „moderat” (au fost inclusi 53% din subiecti), la „sever”(41%) si la „foarte sever” (6%).

Studiul II (CHAMPION) a comparat eficacitatea si siguranta utilizarii adalimumab la 271 pacienti fata de utilizarea metotrexatului si placebo. Pacientii au utilizat placebo, o doza initiala de 7,5 mg metotrexat (MTX) si apoi doza a crescut pana in saptamana 12, pana la doza maxima de 25 mg, sau o doza initiala de 80 mg adalimumab urmata de 40 mg la doua saptamani (la o saptamana dupa doza initiala) timp de 16 saptamani. Nu sunt date disponibile privind comparatia adalimumab si MTX peste 16 saptamani de tratament. Pacientii care au utilizat MTX si care au atins un raspuns ≥PASI 50 in saptamana 8 si/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu initial PASI a fost de 19,7 si scorul initial PGA a fost clasificat de la „usor” (sub 1%), la

„moderat” (48%), la „sever” (46%) si la „foarte sever” (6%).

Pacientii care au participat in studiile de faza 2 si 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru inrolarea intr-un studiu extins, deschis in care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru inca cel putin 108 saptamani.

In Studiile I si II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacientilor care au atins un raspuns PASI 75 de la initiere pana in saptamana 16 (vezi Tabelele 16 si 17).

Tabelul 16. Studiul I (REVEAL) psoriazis – rezultatele privind eficacitatea in saptamana 16

a procentul pacientilor care au atins raspunsul PASI 75 a fost calculat ca interval ajustat la valoarea medie

b p sub 0,001, adalimumab versus placebo

Tabelul 17.Studiul II (CHAMPION) psoriazis - rezultatele privind eficacitatea in saptamana 16

a p sub 0,001 adalimumab versus placebo

b p sub 0,001 adalimumab versus metotrexat

c p sub 0,01 adalimumab versus placebo

d p sub 0,05 adalimumab versus metotrexat

In Studiul I cu privire la psoriazis, 28% din pacientii care au raspuns PASI 75 si au fost re-randomizati cu placebo in saptamana 33 comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p sub 0,001, au fost calificati cu „pierderea raspunsului corespunzator” (scorul PASI dupa saptamana 33 si in sau inainte de saptamana 52 a avut ca rezultat un raspuns sub PASI 50 fata de valoarea initiala cu o crestere minima de 6 puncte a scorului PASI fata de saptamana 33). 38% (25/66) si 55% (36/66) din pacientii care au pierdut raspunsul corespunzator dupa re-randomizare cu placebo, care apoi au fost inrolati in studiul extensiv deschis, au avut raspuns PASI 75 dupa 12 si respectiv 24 saptamani de re-tratament.

In Studiul I cu privire la psoriazis, 233 pacientii care au prezentat un raspuns PASI 75 in saptamana 16 si in saptamana 33 au urmat tratament neintrerupt cu adalimumab timp de 52 saptamani si au continuat tratamentul cu adalimumab intr-un studiu de tip extins, deschis. Dupa o perioada suplimentara de tip deschis de 108 saptamani de tratament (in total 160 saptamani), PASI 75 si scorul minim initial PGA la acesti pacienti a fost 74,7% si respectiv 59%. Intr-o analiza in care toti pacientii care au fost scosi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a caror doza a fost crescuta au fost considerati non-responsivi, PASI 75 si scorul minim initial PGA la acesti pacienti au fost 69,6% si respectiv 55,7%, dupa o perioada suplimentara de tip deschis de 108 saptamani de tratament (in total 160 saptamani).

Intr-un studiu de tip extins, deschis, 347 pacienti care au raspuns la tratament in mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de intrerupere si de reluare a tratamentului. In timpul perioadei de intrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp median intre recaderi (scadere a scorului initial PGA la „moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acesti pacienti nu a prezentat rebound in timpul perioadei de intrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacientii care au reluat tratamentul au avut dupa 16 saptamani de la reinceperea tratamentului un raspuns PGA „usor” sau „minim”, indiferent daca simptomatologia a recidivat in timpul intreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacientii a caror simptomatologie a recidivat si respectiv 88,8% [95/107] dintre pacientii a caror simptomatologie nu a recidivat in timpul perioadei de intrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al sigurantei similar in timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de intrerupere a tratamentului. A fost demonstrata prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vietii) o imbunatatire semnificativa in saptamana 16 fata de faza initiala, comparativ cu placebo (Studiul I si II) si cu MTX (Studiul II). In Studiul I, imbunatatirea scorurilor componentelor fizice si mentale ale SF-36 a fost de asemenea semnificativa in comparatie cu placebo.

In studiul extins, deschis, 26,4% (93/349) si 37,8% (132/349) dintre pacientii carora li s-a crescut doza de la 40 mg la doua saptamani, la 40 mg saptamanal datorita raspunsului PASI sub 50%, au prezentat raspuns PASI 75 in saptamana 12 si respectiv 24.

In Studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea si siguranta adalimumab fata de placebo la 72 pacienti cu placarde cronice moderate pana la severe de psoriazis si psoriazis palmar si/sau plantar. Pacientilor li s-a administrat o doza initiala de 80 mg adalimumab, urmata de

40 mg la fiecare doua saptamani (cu incepere la o saptamana de la doza initiala) sau placebo pentru 16 saptamani. In saptamana 16, o proportie statistic semnificativ mai mare de pacienti care au utilizat adalimumab au obtinut un raspuns PGA „fara leziuni” sau „cu leziuni minime” pentru maini si/sau picioare comparativ cu pacientii care au utilizat placebo (30,6%, respectiv 4,3% [P = 0,014]).

In Studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea si siguranta adalimumab fata de placebo la 217 pacienti adulti cu psoriazis unghial moderat pana la sever. Pacientii au primit o doza initiala de adalimumab 80 mg urmata de 40 mg la doua saptamani (cu incepere la o saptamana de la doza initiala) sau placebo, pentru 26 saptamani urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru inca 26 saptamani. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globala a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) si Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacientii cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanata

(BSA ≥ 10% (60% dintre pacienti) si BSA sub 10% si ≥ 5% (40% dintre pacienti)).

Tabelul 18. Studiul IV pentru psoriazis rezultate privind eficacitatea la 16, 26 si 52 saptamani

a p sub 0,001; adalimumab vs. placebo

In saptamana 26, la pacientii tratati cu adalimumab s-au observat imbunatatiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vietii (DLQI).

Hidradenita supurativa

Eficacitatea si siguranta adalimumab au fost evaluate in studii randomizate, dublu-orb, comparativ cu placebo si intr-un studiu deschis extins la pacienti adulti cu hidradenita supurativa (HS) moderata pana la severa care au avut intoleranta, au avut o contraindicatie sau nu au raspuns corespunzator dupa o perioada de cel putin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacientii din studiile HS-I si HS-II au avut Stadiul II sau III Hurley de boala cu cel putin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienti in 2 perioade de tratament. In Perioada A, pacientii au primit placebo sau adalimumab la o doza initiala de 160 mg in saptamana 0, 80 mg in saptamana 2 si 40 mg in fiecare saptamana incepand cu saptamana 4 pana in saptamana 11. In timpul studiului nu a fost permisa utilizarea concomitenta de antibiotice. Dupa 12 saptamani de tratament, pacientii care au primit adalimumab in perioada A au fost re-randomizati in Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg in fiecare saptamana, adalimumab 40 mg la doua saptamani sau placebo din saptamana 12 pana in saptamana 35). Pacientii care au fost randomizati la placebo in Perioada A au fost desemnati sa primeasca adalimumab 40 mg in fiecare saptamana, in perioada B.

Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienti in 2 perioade de tratament. In Perioada A, pacientii au primit placebo sau adalimumab la o doza initiala de 160 mg in saptamana 0 si 80 mg in saptamana 2 si 40 mg in fiecare saptamana incepand cu saptamana 4 pana la saptamana 11. In timpul studiului, 19,3% dintre pacienti au continuat tratamentul initial cu antibiotice pe cale orala. Dupa

12 saptamani de tratament, pacientii care au primit adalimumab in perioada A au fost re-randomizati in Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg in fiecare saptamana, adalimumab 40 mg la doua saptamani sau placebo din saptamana 12 pana in saptamana 35). Pacientii care au fost randomizati la placebo in Perioada A au fost desemnati sa primeasca placebo in Perioada B.

Pacientii participanti la studiile HS-I si HS-II au fost eligibili pentru a fi inrolati intr-un studiu deschis extins in care adalimumab 40 mg a fost administrat in fiecare saptamana. Expunerea medie in cadrul populatiei totale care a utilizat adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacientii au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spalare.

Raspuns clinic

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii si prevenirea agravarii abceselor si a drenajului fistulelor cu ajutorul Raspunsului Clinic in Hidradenita Supurativa (HiSRC; reducere cu cel putin 50% a numarului total de abcese si de noduli inflamatorii, cu nicio crestere a numarului de abcese si nicio crestere a numarului de drenaje ale fistulei fata de valoarea initiala). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluata cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerica la pacientii care au fost inrolati in studiu avand un scor initial de 3 sau mai mare, pe o scala de 11 puncte.

In saptamana 12, un procent semnificativ mai mare de pacienti tratati cu adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. In saptamana 12, un procent semnificativ mai mare de pacienti din studiul HS- II a inregistrat o scadere semnificativa clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 19). La pacientii tratati cu adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii in primele 12 saptamani de tratament.

Tabelul 19: Rezultate privind eficacitatea la 12 saptamani, studiile I si II pentru HS

* p sub 0,05,

*** p sub 0,001, adalimumab comparativ cu placebo

a dintre toti pacientii randomizati.

b dintre pacientii cu un scor initial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥ 3, pe Scala de Evaluare Numerica 0 – 10; 0 = fara durere cutanata, 10 = cea mai intensa durere cutanata care poate fi imaginata

Tratamentul cu adalimumab 40 mg in fiecare saptamana a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor si drenajul fistulelor. In primele 12 saptamani ale studiilor HS-I si HS-II, procente de aproximativ doua ori mai mari de pacienti din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) si drenajul fistulelor (30,0 % comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

In saptamana 12 fata de momentul initial s-au demonstrat ameliorari mai importante comparativ cu placebo ale calitatii vietii legate de sanatatea dermatologica specifica, masurata prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vietii (DLQI, Studiile HS-I si HS-II), ale satisfactiei globale a pacientului fata de tratamentul medicamentos, masurata prin Chestionarul de Satisfactie a pacientului – legat de medicamente (TSQM; Studiile HS-I si HS-II), precum si ale sanatatii fizice, masurata prin scorul componentei fizice a SF-36 (Studiul HS-I).

La pacientii cu cel putin un raspuns partial la adalimumab 40 mg pe saptamana in saptamana 12, rata HiSRC in saptamana 36 a fost mai mare la pacientii care au continuat adalimumab saptamanal decat la pacientii la care frecventa dozei a fost redusa la o data la doua saptamani sau la care tratamentul a fost intrerupt (vezi Tabelul 20).

Tabelul 20. Procentul pacientilora care au atins HiSRCb in saptamanile 24 si 36 dupa schimbarea tratamentului de la adalimumab administrat saptamanal in saptamana 12

a pacienti cu cel putin un raspuns partial la adalimumab 40 mg saptamanal dupa 12 saptamani de tratament.

b pentru pacientii care au indeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea raspunsului sau absenta oricarei ameliorari s-a solicitat iesirea din studii si au fost numarati ca pacienti fara raspuns la tratament.

In randul pacientilor care au raspuns cel putin partial in saptamana 12 si care au primit tratament saptamanal continuu cu adalimumab, rata HiSRC in saptamana 48 a fost de 68,3% si in saptamana 96 a fost 65,1%. Nu s-au inregistrat rezultate noi privind siguranta in timpul tratamentului cu o durata mai mare, cu adalimumab 40 mg saptamanal timp de 96 saptamani.

Printre pacientii al caror tratament cu adalimumab a fost intrerupt in saptamana 12 in Studiile HS-I si HS- II, la 12 saptamani dupa reintroducerea adalimumab 40 mg saptamanal rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate inainte de intrerupere (56,0%).

Boala Crohn

Siguranta si eficacitate adalimumab au fost evaluate la peste 1 500 pacienti cu boala Crohn activa moderata pana la severa (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) ≥ 220 si ≤ 450) in studii placebo controlate dublu orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilati, corticosteroizi si/sau imunomodulatoare si 80% din pacienti au primit in continuare cel putin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definita ca IABC sub 150) a fost evaluata in doua studii, studiul BC I (CLASSIC I) si studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizati 299 pacienti fara antagonisti TNF; placebo in saptamana 0 si 2, 160 mg adalimumab in saptamana 0 si 80 mg in saptamana 2, 80 mg in saptamana 0 si 40 mg in saptamana 2 si 40 mg in saptamana 0 si 20 mg in saptamana 2. In studiul BC II, 325 pacienti care nu au raspuns sau au avut intoleranta la infliximab au fost randomizati sa primeasca ori 160 mg adalimumab in saptamana 0 si 80 mg in saptamana 2 sau placebo in saptamana 0 si 2. Cei care nu au raspuns de la inceput la tratament au fost exclusi din studiu si de aceea acesti pacienti nu au fost evaluati in continuare.

In studiul BC III (CHARM) a fost evaluata mentinerea remisiei clinice. In studiul BC III, 854 pacienti au primit deschis 80 mg in saptamana 0 si 40 mg in saptamana 2. In saptamana 4, pacientii au fost randomizati cu 40 mg la doua saptamani, 40 mg in fiecare saptamana, sau placebo, cu o durata totala a studiului de 56 saptamani. Pacientii cu raspuns clinic (scaderea IABC ≥ 70) in saptamana 4 au fost stratificati si analizati separat de cei care nu au raspuns clinic in saptamana 4. Scaderea treptata a dozelor administrate in cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permis dupa saptamana 8.

Inducerea remisiunii si ratele raspunsului din studiile BC I si BC II sunt prezentate in Tabelul 21.

Tabelul 21. Inducerea remisiei clinice si raspunsului (procentul pacientilor)

toate valorile p sunt comparatii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

* p sub 0,001

** p sub 0,01

Rate de remisie asemanatoare s-au observat in saptamana 8 la tratamentele de initiere cu 160/80 mg si 80/40 mg, iar in grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reactii adverse.

In studiul BC III, in saptamana 4, 58% (499/854) din pacienti au avut raspuns clinic si au fost evaluati in analiza initiala. Din cei cu raspuns clinic in saptamana 4, 48% au fost expusi anterior unui alt tratament anti TNF. Mentinerea remisiei si ratele raspunsului clinic sunt prezentate in Tabelul 22.

Rezultatele remisiei clinice au ramas relativ constante indiferent de expunerea anterioara la antagonistii TNF. In saptamana 56, s-a observat o scadere semnificativa statistic a numarului de spitalizari cauzate de boala si a numarului de interventii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Tabelul 22. Mentinerea remisiei clinice si raspunsul (procentul pacientilor)

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie

Dupa administrarea subcutanata a unei doze unice de 40 mg, absorbtia si distributia adalimumab a fost lenta, cu atingerea concentratiilor plasmatice maxime dupa aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta medie a adalimumab estimata din trei studii in urma administrarii unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. Dupa administrarea de doze unice intravenoase variind intre 0,25 si 10 mg/kg, concentratiile au fost proportionale cu doza. Dupa doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat intre 11 si 15 ml/ora, volumul de distributie (Vss) a variat intre 5 si 6 litri, iar timpul de injumatatire mediu de faza terminala a fost de aproximativ doua saptamani.

Concentratiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai multi pacienti cu poliartrita reumatoida a variat intre 31-96% din concentratiile plasmatice.

Dupa administrarea subcutanata a 40 mg adalimumab la doua saptamani, la pacientii adulti cu artrita reumatoida, (AR), media concentratiilor inainte de urmatoarea doza, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fara administrarea concomitenta de metotrexat) si respectiv de 8 pana la 9 µg/ml (cu administrarea concomitenta de metotrexat). Concentratiile plasmatice inainte de urmatoarea doza de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proportional cu doza, dupa administrarea subcutanata a 20, 40 si 80 mg la doua saptamani si saptamanal.

Dupa administrarea subcutanata a 24 mg/m2 (doza maxima de 40 mg) la doua saptamani la pacientii cu artrita juvenila idiopatica forma poliarticulara (AJI) care aveau varsta intre 4 si 17 ani, media concentratiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (valori masurate din saptamana 20 pana in saptamana 48) a fost de 5,6±5,6 µg/ml (CV 102%) in cazul in care s-a utilizat adalimumab fara metotrexat si de 10,9±5,2 µg/ml (CV 47,7%) in cazul utilizarii concomitente a metotrexatului.

La pacientii cu AJI forma poliarticulara care aveau varsta intre 2 pana la 4 ani sau cu varsta de 4 ani si peste si cu greutatea sub 15 kg doza de adalimumab 24 mg/m2, concentratiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumab au fost de 6 ± 6,1 µg/ml (101% CV) in cazul in care adalimumab a fost administrat fara metotrexat si de 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) in cazul in care s-a utilizat concomitent metotrexat.

Dupa administrarea a 24 mg/m2 (maxim 40 mg) subcutanat o data la doua saptamani la pacientii cu artrita asociata entezitei care aveau varsta de 6 ani pana la 17 ani, concentratiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumabului (valori masurate in saptamana 24) au fost de 8,8 ± 6,6 μg/ml atunci cand adalimumab s-a administrat fara metotrexat si de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci cand s-a administrat concomitent cu metotrexat.

La pacientii adulti cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentratiei minime a fost de 5 μg/ml in timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o data la doua saptamani in monoterapie.

Dupa administrarea subcutanata a 0,8 mg/kg (maxim 40 mg) o data la doua saptamani la copii si adolescenti cu psoriazis in placi cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentratiei minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Dupa administrarea subcutanata a 40 mg adalimumab la doua saptamani la pacienti adulti cu spondilartrita axiala fara dovada radiologica, concentratiile serice medii la starea de echilibru (±DS) in saptamana 68 au fost 8,0 ± 4,6 µg/ml.

Pacientii adulti cu hidradenita supurativa care au primit o doza de 160 mg adalimumab in saptamana 0 urmata de 80 mg in saptamana 2 au atins concentratii serice ale adalimumab de aproximativ 7 μg/ml pana la 8 μg/ml in saptamana 2 si saptamana 4. In timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg saptamanal, media la starea de echilibru a concentratiei minime din saptamana 12 pana in saptamana 36 a fost de aproximativ 8 μg/ml pana la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacientilor adolescenti cu HS a fost stabilita cu ajutorul modelarii si simularii farmacocinetice populationale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienti copii in alte indicatii (psoriazis la copii, artrita juvenila idiopatica, boala Crohn la copii si artrita asociata entezitei). La pacientii adolescenti cu HS doza recomandata este de 40 mg la doua saptamani. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influentata de greutate, adolescentii care au greutate mai mare si care nu au un raspuns corespunzator pot sa beneficieze de doza recomandata la adulti de 40 mg saptamanal.

La pacientii cu boala Crohn, se ating concentratii plasmatice de adalimumab inaintea urmatoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml in timpul perioadei de initiere la doza de incarcare adalimumab 80 mg in saptamana 0 urmata de adalimumab 40 mg in saptamana 2. La doza de incarcare adalimumab 160 mg in saptamana 0 urmata de adalimumab 80 mg in saptamana 2, se ating concentratii plasmatice de adalimumab inaintea urmatoarei doze de aproximativ 12 µg/ml in timpul perioadei de initiere.

S-a observat la pacientii cu boala Crohn care au primit o doza de intretinere adalimumab 40 mg la doua saptamani, o medie a concentratiilor inainte de urmatoarea doza, la starea de echilibru,

de aproximativ 7 µg/ml.

La pacientii copii si adolescenti cu boala Crohn moderata pana la severa, doza de inductie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg in saptamanile 0 si respectiv 2, in functie de greutatea corporala cu limita de 40 kg. In saptamana 4, pacientii au fost randomizati 1:1 in grupuri de tratament de intretinere in functie de greutatea corporala, fie la doza standard (40/20 mg la doua saptamani) fie la doza redusa (20/10 mg la doua saptamani). Media (± DS) concentratiilor serice minime de adalimumab atinse in saptamana 4 a fost 15,7 ± 6,6 µg/ml pentru pacientii cu

greutatea ≥ 40 kg (160/80 mg) si 10,6 ± 6,1 µg/ml pentru pacientii cu greutatea sub 40 kg (80/40 mg).

Pentru pacientii care au mentinut tratamentul randomizat, media (± DS) concentratiilor minime de adalimumab in saptamana 52 a fost 9,5 ± 5,6 µg/ml pentru grupul cu doza standard si 3,5 ± 2,2 µg/ml pentru grupul cu doza redusa. Concentratiile medii minime au fost mentinute la pacientii care au continuat sa primeasca tratament cu adalimumab o data la doua saptamani timp de 52 saptamani.

Pentru pacientii care au crescut doza de la o data la doua saptamani la doza saptamanala, concentratiilor serice medii (± DS) concentratiilor serice ale adalimumab in saptamana 52 au fost 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, saptamanal) si de 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, saptamanal).

In timpul perioadei de initiere a tratamentului, la pacientii cu colita ulcerativa, o doza de incarcare adalimumab 160 mg in saptamana 0 urmata de adalimumab 80 mg in saptamana 2 a determinat concentratii plasmatice minime ale adalimumab de aproximativ 12 µg/ml. La pacientii cu colita ulcerativa carora li s-a administrat o doza de intretinere adalimumab 40 mg la doua saptamani, s-au observat concentratii medii la starea de echilibru de aproximativ 8 µg/ml.

Dupa administrarea subcutanata a unei doze in functie de greutatea corporala de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la doua saptamani la copii si adolescenti cu colita ulcerativa, media concentratiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, a fost de 5,01±3,28 µg/ml in Saptamana 52. Pentru pacientii carora li s-a administrat o doza de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) in fiecare saptamana, media concentratiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru (± SD), a fost de 15,7±5,60 μg/ml in Saptamana 52.

La pacientii adulti cu uveita, o doza de incarcare de adalimumab 80 mg in saptamana 0 urmata de adalimumab 40 mg la doua saptamani in saptamana 1, a avut ca rezultat concentratii medii la starea de echilibru de aproximativ 8 pana la 10 µg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacientilor copii si adolescenti cu uveita a fost stabilita cu ajutorul modelarii si simularii farmacocinetice populationale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienti pediatrici in alte indicatii (psoriazis la copii si adolescenti, artrita juvenila idiopatica, boala Crohn la copii si adolescenti si artrita asociata entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea in cazul utilizarii unei doze de incarcare la copii cu varsta sub 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indica faptul ca, in absenta metotrexatului, doza de incarcare poate duce la o crestere initiala a expunerii sistemice.

Modelarea si simularea farmacocinetica si farmacocinetica /farmacodinamica a populatiei au anticipat expunerea si eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacientii tratati cu 80 mg la doua saptamani atunci cand s-a comparat cu administrarea a 40 mg in fiecare saptamana (inclusiv pacienti adulti cu PR, HS, CU, BC sau Ps, si pacienti copii si adolescenti cu greutatea ≥ 40 kg cu BC si CU).

Relatia expunere-raspuns la copii si adolescenti

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacientii cu AJI (AJIp si AAE), s-a stabilit o relatie expunere-raspuns intre concentratiile plasmatice si raspunsul ACR 50 pediatric. Concentratia plasmatica aparenta a adalimumab care determina jumatate din probabilitate maxima de raspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (II 95%: 16 μg/ml).

Relatia expunere-raspuns intre concentratia de adalimumab si eficacitate la pacientii copii si adolescenti cu psoriazis in placi cronic sever a fost stabilita pentru PASI 75 si respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 si PGA normal sau minim au crescut cu cresterea concentratiei de adalimumab, ambele cu o EC50 aparenta similara de aproximativ 4,5 μg/ml (II 95% 0,4-47,6 si respectiv 1,9-10,5).

Eliminare

Analizele farmacocinetice populationale cu date de la peste 1 300 pacienti cu PR au dezvaluit o tendinta catre un clearance aparent mai mare al adalimumab odata cu cresterea greutatii corporale. Dupa ajustarea dozei in functie de diferentele de greutate, sexul si varsta au parut sa aiba un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentratiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacientii cu AAA masurabili.

Insuficienta hepatica sau renala

Adalimumab nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice din studii de toxicitate dupa doza unica, de toxicitate dupa doze repetate si de genotoxicitate, nu au evidentiat nici un risc special la om.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltarii embrio-fetale/evolutiei perinatale a fost efectuat la maimute cynomolgus cu doze de 0,30 si 100 mg / kg (9-17 maimute/grup) si nu a evidentiat leziuni ale fetilor datorate administrarii de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate si nici o evaluare standard a fertilitatii si a toxicitatii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzatoare pentru un anticorp cu reactivitate incrucisata limitata pentru TNF-ul rozatoarelor si din cauza prezentei unor anticorpi neutralizanti la rozatoare.