Hydrea 500mg, 100 capsule, Bristol-Myers Squibb

Indicatii
Hydrea este indicat in tratamentul leucemiei mielocitare cronice rezistente si al melanomului. De asemenea, administrarea hidroxicarbamidei concomitent cu radioterapia este indicata pentru controlul evolutiei locale a carcinomului primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului si gatului (excluzand buzele) si a carcinomului de col uterin. Hydrea este indicat pentru tratamentul pacientilor cu policitemia vera sau trombocitemie esentiala, cu risc crescut de complicatii tromboembolice.

Dozaj
Doze

Toate schemele terapeutice trebuie sa se bazeze pe greutatea actuala a pacientului sau pe greutatea ideala si anume aceea dintre ele care este mai mica.

Tumori solide Terapia intermitenta

Doza uzuala este de 80 mg hidroxicarbamida/kg, administrata oral, in priza unica, o data la 3 zile.

Terapie continua

Doza uzuala este de 20-30 mg hidroxicarbamida/kg si zi, administrata oral, in priza unica.

Administrarea intermitenta ofera avantajul reducerii toxicitatii (de exemplu, deprimarea maduvei hematopoietice).

Asocierea cu radioterapia

Carcinomul primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului si gatului (excluzand buzele) si carcinomul de col uterin

Doza recomandata este de 80 mg hidroxicarbamida/kg, administrata oral, in priza unica, o data la fiecare 3 zile.

Administrarea hidroxicarbamidei trebuie inceputa cu cel putin 7 zile inaintea initierii iradierii si trebuie continuata in timpul radioterapiei, precum si ulterior, atat timp cat pacientul este tinut sub observatie si nu prezinta reactii adverse severe sau neobisnuite.

Leucemia mielocitara cronica rezistenta Terapie continua

Doza uzuala este de 20-30 mg hidroxicarbamida/kg si zi, administrata oral, in priza unica.

Evaluarea eficacitatii antineoplazice a hidroxicarbamidei se va face dupa 6 saptamani de tratament. Cand raspunsul clinic este semnificativ, terapia trebuie continuata pe termen nedefinit.

Tratamentul trebuie intrerupt daca numarul leucocitelor scade sub 2500/mm3 sau numarul trombocitelor scade sub 100000/mm3. In aceste cazuri, determinarea numarului de celule sanguine trebuie reverificata dupa 3 zile si terapia trebuie reluata cand numarul lor creste semnificativ spre limita normalului. De obicei, raspunsul hematopoietic este prompt. De asemenea, radioterapia trebuie intrerupta daca raspunsul prompt nu apare in timpul tratamentului cu hidroxicarbamida si radioterapie in asociere. Anemia, chiar si severa, poate fi corectata fara intreruperea terapiei cu Hydrea.

Trombocitemia esentiala

Doza uzuala este de 15 mg hidroxicarbamida/kg, administrata oral, sub forma unei doze unice zilnice; doza trebuie ajustata pentru a mentine numarul de trombocite sub 600 x 109/l, fara a scadea numarul de leucocite din sange sub 4 x 109/l.

Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu exceptia cazului in care numarul de trombocite si/sau numarul de leucocite din sange nu poate fi controlat in mod adecvat sau exista dovezi de rezistenta sau intoleranta.

Policitemia vera

Doza uzuala este de 15-20 mg hidroxicarbamida/kg, administrata oral, sub forma unei doze unice zilnice; doza trebuie ajustata pentru a mentine valoarea hematocritului sub 45% si numarul de trombocite sub 400 x 109/l.

Pentru majoritatea pacientilor, acest lucru poate fi realizat prin administrarea Hydrea in doza zilnica medie de 500 pana la 1000 mg. Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu exceptia cazului in care valoarea hematocritului si numarul de trombocite nu pot fi controlate in mod adecvat sau exista dovezi de rezistenta sau intoleranta.

Daca pacientul prefera astfel sau nu poate inghiti capsulele, continutul capsulelor poate fi pus intr-un pahar cu apa si inghitit imediat (vezi pct. 6.6). In acest caz este posibil ca excipientii din capsule sa nu se dizolve si sa pluteasca la suprafata apei.

Insuficienta renala
Deoarece excretia renala este o cale de eliminare, trebuie avuta in vedere scaderea dozei de Hydrea la aceasta populatie (vezi pct. 4.4 si 5.2). Se recomanda monitorizarea atenta a parametrilor hematologici.

Insuficienta hepatica
Nu exista date care sa sustina ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica. Se recomanda monitorizarea atenta a parametrilor hematologici.

Copii si adolescenti
Vezi pct. 4.4.

Varstnici
Pacientii varstnici pot necesita doze mai scazute (vezi pct. 4.4).

Terapie concomitenta

Utilizarea concomitenta a hidroxicarbamidei cu alti agenti mielosupresori poate necesita ajustarea dozelor.

Hydrea trebuie administrata cu precautie la pacientii carora li s-a administrat recent radioterapie extensiva sau chimioterapie cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.4, 4.5 si 4.8).

Tulburarile gastrice severe, cum ar fi greata, varsaturile si anorexia, ca urmare a terapiei combinate, pot fi de obicei controlate prin intreruperea administrarii de Hydrea.

Durerea sau disconfortul datorate inflamatiei membranelor mucoase la locul iradiat (mucozita) sunt de obicei controlate prin administrarea de anestezice topice si administrarea de analgezice orale. Daca reactia este severa, tratamentul cu hidroxicarbamida poate fi intrerupt temporar; daca reactia este foarte severa, sedintele de iradiere pot fi amanate temporar.

Contraindicatii
Hydrea este contraindicat la pacientii care au avut anterior hipersensibilitate la hidroxicarbamida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Atentionari si precautii specifice produsului

Tratamentul cu hidroxicarbamida nu trebuie initiat daca functia hematopoietica este deprimata, de exemplu leucopenie (mai putin de 2500/mm3) sau trombocitopenie (mai putin de 100000/mm3) sau anemie severa. Hydrea poate produce supresia maduvei osoase. Prima si cea mai frecventa manifestare a deprimarii maduvei hematopoietice este leucopenia. Trombocitopenia si anemia apar mai putin frecvent si rareori sunt intalnite fara o leucopenie precedenta.

Trebuie retinut ca deprimarea maduvei hematopoietice apare predominant la pacientii care au fost supusi anterior radioterapiei sau chimioterapiei. Hidroxicarbamida trebuie utilizata cu precautie la astfel de pacienti. Refacerea dupa mielosupresie este rapida dupa intreruperea tratamentului.

Anemia severa trebuie corectata inaintea initierii terapiei cu Hydrea.

In cursul terapiei cu Hydrea, apar frecvent si timpuriu anomalii eritrocitare ca eritropoieza megaloblastica care este autolimitata. Modificarile morfologiei eritrocitare se aseamana cu cele din anemia pernicioasa, dar nu rezulta in urma unor deficite de vitamina B12 sau de acid folic. Macrocitoza poate masca dezvoltarea neinsemnata a deficientei de acid folic; sunt recomandate determinarile periodice ale acidului folic seric. Hidroxicarbamida poate reduce clearance-ul plasmatic al fierului, precum si utilizarea fierului de catre eritrocite, dar nu pare sa modifice durata de viata a eritrocitelor.

Pacientii care au fost tratati in trecut cu iradiere pot prezenta exacerbarea eritemului post-iradiere, atunci cand li se administreaza Hydrea.

La pacientii infectati cu HIV si tratati cu hidroxicarbamida si didanozina, cu sau fara asociere de stavudina, s-a semnalat aparitia pancreatitei care poate fi letala si neletala. Experienta de dupa punerea pe piata la acesti pacienti tratati cu hidroxicarbamida in combinatie cu alti agenti antiretrovirali, a semnalat hepatotoxicitate si insuficienta hepatica care au determinat decesul. Au fost raportate reactii hepatice letale cel mai adesea la pacientii tratati cu combinatia: hidroxicarbamida, didanozina si stavudina. Aceasta combinatie trebuie evitata. Au fost semnalate cazuri severe de neuropatie periferica la pacienti infectati cu HIV care au primit hidroxicarbamida in combinatie cu agenti antiretrovirali, incluzand didanozina, cu sau fara stavudina (vezi pct. 4.8).

La pacientii cu tulburari mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamida, au aparut toxicitati vasculitice cutanate, inclusiv ulceratii vasculitice si cangrena. Aceste toxicitati vasculitice au fost raportate cel mai adesea la pacienti care au efectuat sau efectueaza tratament cu interferon. Datorita potentialelor efecte clinice severe ale ulcerelor cutanate de origine vasculitica, raportate la pacientii cu boala mieloproliferativa, se recomanda intreruperea tratamentului cu hidroxicarbamida daca apar ulceratii cutanate de origine vasculitica si trebuie initiat tratament cu agenti citoreducatori alternativi.

La pacientii carora li s-a administrat hidroxicarbamida pe termen lung pentru tulburari mieloproliferative, cum ar fi policitemie vera si trombocitemie, a fost raportata leucemie secundara; nu se cunoaste daca acest efect este secundar la hidroxicarbamida sau la o boala subiacenta a pacientilor. Cancerul de piele a fost, de asemenea, raportat la pacientii care au primit hidroxicarbamida pe termen lung. Pacientilor trebuie sa li se recomande sa-si protejeze pielea de expunerea la soare, sa efectueze un autocontrol al pielii si sa fie consultati pentru afectiuni maligne secundare in cadrul controalelor de rutina la medic.

Pacientii trebuie sfatuiti sa consume o cantitate adecvata de lichide.

Tulburari respiratorii:

A fost raportata boala pulmonara interstitiala, inclusiv fibroza pulmonara, infiltrat pulmonar, pneumonita si alveolita/alveolita alergica la pacientii tratati pentru neoplasm mieloproliferativ si poate fi asociata cu deces. Pacientii care dezvolta pirexie, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii trebuie sa fie monitorizati indeaproape, investigati si tratati. Intreruperea imediata a administrarii hidroxicarbamida si tratamentul cu corticosteroizi pare sa fie asociata cu rezolutia evenimentelor pulmonare (vezi pct. 4.8)

Insuficienta renala

Hidroxicarbamida trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii la copii nu au fost stabilite.

Pacienti varstnici

Varstnicii pot fi mai sensibili la efectele hidroxicarbamidei si pot necesita reducerea dozelor.

Vaccinari

Utilizarea concomitenta a Hydrea cu un vaccin cu virus viu poate potenta replicarea virusului din vaccin si/sau poate creste reactiile adverse la virusul din vaccin, deoarece mecanismele normale de aparare pot fi suprimate de catre Hydrea. Vaccinarea cu vaccin cu virus viu la un pacient care urmeaza tratament cu Hydrea poate duce la infectie severa. Raspunsul anticorpilor pacientului la vaccinuri poate fi diminuat. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitata si trebuie cerut sfatul unui specialist (vezi pct. 4.5).

Acest medicament contine 42,2 g lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Efectul altor medicamente asupra Hydrea

Utilizarea in paralel cu hidroxicarbamida a altor agenti mielosupresori sau a radioterapiei poate creste probabilitatea depresiei medulare sau a altor reactii adverse (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Efectul Hydrea asupra altor medicamente

Nu au fost efectuate studii prospective asupra potentialului hidroxicarbamidei de a interactiona cu alte medicamente.

Studiile in vitro au demonstrat o crestere semnificativa a activitatii citarabinei asupra celulelor in conditiile tratamentului concomitent cu hidroxicarbamida. Nu s-a stabilit daca aceasta interactiune determina toxicitate sinergica in vivo, nici daca este necesara modificarea dozelor de citarabina.

Deoarece hidroxicarbamida poate creste concentratia plasmatica a acidului uric, poate fi necesara ajustarea dozelor medicatiei uricozurice.

Alte interactiuni

Studiile au demonstrat ca exista o interferenta analitica intre hidroxicarbamida si enzimele (ureaza, uricaza si lactat dehidrogenaza) utilizate in determinarea ureei, acidului uric si acidului lactic, care conduce la valori fals crescute ale acestor parametri la pacientii tratati cu hidroxicarbamida.

Exista risc crescut de boala sistemica letala asociata cu administrarea concomitenta a vaccinurilor cu virusuri vii. Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii nu este recomandata la pacientii imunodeprimati (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

S-a demonstrat ca hidroxicarbamida este un agent teratogen puternic la o mare varietate de animale, incluzand soareci, sobolani, hamsteri, iepuri, pisici, cobai, caini si maimute. Spectrul efectelor dupa expunerea prenatala la hidroxicarbamida include mortalitate embrio-fetala, numeroase malformatii fetale ale viscerelor si scheletului, crestere intarziata si deficite functionale.

Atunci cand este administrat la femeile gravide, Hydrea poate afecta fatul. Nu exista studii adecvate si bine controlate la femei gravide. Daca hidroxicarbamida este utilizata in timpul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu Hydrea, pacienta trebuie avertizata asupra riscului potential pentru fat. Femeile aflate in perioada fertila trebuie avertizate sa evite sarcina in timpul tratamentului cu Hydrea.

Alaptarea

Hidroxicarbamida se excreta in laptele uman. Datorita riscului unor reactii adverse severe la sugari, se va decide fie intreruperea alaptarii, fie intreruperea tratamentului cu hidroxicarbamida, in functie de importanta medicamentului pentru mama.

Fertilitatea

Azoospermia sau oligospermia, uneori reversibile, au fost observate la barbati. Pacientii de sex masculin trebuie informati cu privire la posibilitatea conservarii spermei inaintea inceperii tratamentului.

Hidroxicarbamida poate fi genotoxica. Barbatii care urmeaza tratament cu acest medicament trebuie sa utilizeze masuri contraceptive sigure in timpul tratamentului si cel putin 1 an dupa tratament (vezi pct. 4.8).

Condus auto
Efectul Hydrea asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost studiat. Deoarece Hydrea poate determina somnolenta si alte efecte neurologice (vezi pct. 4.8), starea de vigilenta poate fi diminuata.

Reactii adverse
Tabelul de mai jos include toate reactiile adverse asa cum sunt listate in Documentul Companiei cu informatii de siguranta. Lista este prezentata dupa clasificarea standard pe sisteme si organe, terminologia preferata MedDRA si frecventa, folosind urmatoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000, mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000, mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).

REACTII ADVERSE LA MEDICAMENT RAPORTATE IN TIMPUL STUDIILOR CLINICE SAU DUPA PUNEREA PE PIATA

1Pancreatita letala si nonletala si hepatotoxicitatea au fost raportate la pacientii infectati cu HIV carora li s-a administrat hidroxicarbamida in combinatie cu agenti antiretrovirali, in special didanozina si stavudina.

Tulburari hematologice

Deprimarea maduvei hematopoetice: leucopenie, anemie si trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Tulburari gastro-intestinale

Greata, varsaturi, diaree, constipatie, anorexie si stomatita.

Tulburari dermatologice

Eruptii cutanate maculopapulare, eritem facial si periferic, ulceratii cutanate si dermatomiozita. La unii pacienti, dupa cativa ani de terapie de intretinere zilnica cu hidroxicarbamida, au fost observate hiperpigmentare, eritem, atrofia pielii si a unghiilor, formarea de scuame, papule violete si alopecie. Alopecia apare rar.

Rareori a fost raportat cancer de piele.

La pacientii cu tulburari mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamida, au aparut toxicitati vasculitice cutanate, inclusiv ulceratii vasculitice si cangrena. Aceste toxicitati vasculitice au fost raportate cel mai adesea la pacienti care au efectuat sau efectueaza tratament cu interferon (vezi pct. 4.4).

Lupus eritematos sistemic si cutanat (frecventa foarte rara).

Tulburari neurologice

Somnolenta, rar au aparut: cefalee, ameteli, dezorientare, halucinatii si convulsii.

Tulburari renale

Cresteri ale concentratiei plasmatice ale acidului uric, ureei si creatininei; rar, disurie.

Hipersensibilitate

Febra indusa de medicament

Febra ridicata (mai mult de  39°C) care a necesitat in unele cazuri spitalizare a fost raportata concomitent cu manifestari gastrointestinale, pulmonare, musculoscheletale, hepatobiliare, dermatologice sau cardiovasculare. Debutul de obicei se manifesta in primele 6 saptamani de la initiere si dispare prompt dupa intreruperea administrarii hidroxicarbamidei. La reluarea administrarii febra se va manifesta in primele 24 de ore.

Alte reactii adverse

Febra, frisoane, stare generala de rau, astenie, azoospermie, oligospermie, cresteri ale concentratiilor enzimelor hepatice, colestaza, hepatita, sindrom de liza tumorala. Rareori s-au raportat reactii pulmonare acute (infiltrate pulmonare difuze/fibroza si dispnee).

La pacientii infectati cu HIV carora li s-a administrat hidroxicarbamida in combinatie cu agenti antiretrovirali, in special didanozina plus stavudina, s-au raportat pancreatita letala si nonletala si hepatotoxicitate, pigmentarea unghiilor si neuropatie periferica severa. Pacientii tratati cu hidroxicarbamida in combinatie cu didanozina, stavudina si indinavir in studiul ACTG 5025 au prezentat un declin median al numarului de celule CD4 de aproximativ 100/mm3 (vezi pct. 4.4).

Tratamentul asociat (hidroxicarbamida si radioterapie)

Reactiile adverse observate sunt similare cu cele raportate in cazul utilizarii hidroxicarbamidei in monoterapie. Aceste reactii includ in principal, deprimare medulara (leucopenie si anemie) si iritatii gastrice. Majoritatea pacientilor care au primit tratament asociat au prezentat leucopenie. Scaderea trombocitelor sub 100000/mm3 a aparut rar si, de obicei, numai in prezenta leucopeniei semnificative. Hydrea poate determina reactii adverse cum sunt tulburari gastrice si mucozita aparute si in cazul radioterapiei ca unic tratament.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Au fost raportate efecte toxice acute cutaneo-mucoase la pacientii tratati cu hidroxicarbamida in doze de cateva ori mai mari decat cele recomandate. De asemenea, s-au observat inflamatii, eritem violaceu, edeme ale palmelor si ale plantelor, urmate de descuamarea mainilor si a picioarelor, hiperpigmentare intensa generalizata a pielii si stomatita.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alti agenti antineoplazici, codul ATC: L01XX05 Mecanism de actiune

Mecanismul prin care hidroxicarbamida produce efectele sale citotoxice nu este cunoscut cu exactitate.

Studii efectuate pe culturi de tesuturi, precum si la sobolan si la om sustin ipoteza ca hidroxicarbamida produce o inhibare imediata a sintezei ADN, actionand ca un inhibitor al ribonucleotid reductazei, fara a interfera cu sinteza ARN sau a proteinelor.

Pentru a explica cresterea eficacitatii hidroxicarbamidei in cazul administrarii concomitente cu iradierea in carcinomul cu celule scuamoase (epidermoid) al capului si gatului, au fost propuse trei mecanisme. Studii in vitro efectuate pe celule de hamster chinezesc sugereaza ca hidroxicarbamida (1) este letala pentru celulele in stadiul S, in mod normal radiorezistente, si (2) opreste evolutia altor celule aflate in stadiul G1 sau stadiul de pre-sinteza ADN, cand ele sunt cel mai sensibile la efectele iradierii. Al treilea mecanism de actiune a fost propus pe baza studiilor in vitro pe celule HeLa; se pare ca hidroxicarbamida, prin inhibarea sintezei ADN, impiedica procesul normal de reparare a celulelor afectate (dar nu distruse) prin iradiere, aceasta ducand la scaderea duratei lor de supravietuire; sinteza ARN sau a proteinelor nu au suferit modificari.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Hidroxicarbamida este usor absorbita dupa administrare orala. Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in 1-4 ore dupa administrarea unei doze orale. Odata cu cresterea dozelor, se observa concentratii plasmatice maxime medii si aria de sub curba concentratiei (ASC) disproportionat mai mari. Nu exista date privind efectul alimentelor asupra absorbtiei hidroxicarbamidei.

Distributie

Hidroxicarbamida se distribuie rapid si intr-o mare masura in corp cu un volum de distributie estimat aproximativ egal cu cantitatea totala de apa din organism. Proportia plasma : lichid de ascita variaza de la 2:1 la 7,5:1.

Hidroxicarbamida se concentreaza in leucocite si eritrocite. Hidroxicarbamida traverseaza bariera hemato-encefalica.

Metabolizare

Pana la 50% dintr-o doza orala poate fi transformata pe cai metabolice care nu sunt pe deplin definite. O cale metabolica se poate datora probabil saturarii metabolice hepatice. O alta cale minora de metabolizare poate fi degradarea la acid acetohidroxamic prin actiunea ureazei, gasita in bacteriile intestinale.

Eliminare

Excretia hidroxicarbamidei la om respecta un proces renal linear. La pacientii cu malignitate rata eliminarii este de 30-55% din doza administrata.

Insuficienta renala

Intrucat excretia renala reprezinta o cale de eliminare, trebuie avuta in vedere scaderea dozei la aceasta populatie. Influenta functiei renale asupra parametrilor farmacocinetici ai hidroxicarbamidei a fost evaluata in cadrul unui studiu deschis, nonrandomizat, cu doza unica, multicentric, la pacienti adulti cu siclemie. Pacientii din studiu cu functie renala normala (clearance-ul creatininei ClCr > 80 ml/min), insuficienta renala usoara (ClCr 50-80 ml/min) sau severa (ClCr < 30 ml/min) au primit hidroxicarbamida sub forma unei doze unice orale de 15 mg/kg, obtinuta folosind combinatii de capsule de 200 mg, 300 mg sau 400 mg. Pacientilor cu boala renala in stadiu terminal (BRST), li s-au administrat doua doze de 15 mg/kg separate la 7 zile; prima doza a fost administrata dupa o sedinta de hemodializa de 4 ore, iar a doua doza inaintea sedintei de hemodializa. In acest studiu, aria medie de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp, la pacientii cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min (sau BRST), a fost cu aproximativ 64% mai mare decat la pacientii cu functie renala normala. Rezultatele sugereaza ca doza initiala a hidroxicarbamidei trebuie redusa atunci cand se utilizeaza in tratamentul pacientilor cu insuficienta renala (vezi pct. 4.4 si 4.2).

Insuficienta hepatica Vezi pct. 4.2.

Varstnici

Nu sunt disponibile informatii despre diferente farmacocinetice in functie de varsta.

Copii si adolescenti

Nu sunt disponibile informatii despre diferente farmacocinetice in functie de varsta.

Sex

Nu sunt disponibile informatii despre diferente farmacocinetice in functie de sex.

Rasa

Nu sunt disponibile informatii despre diferente farmacocinetice in functie de rasa.

Date preclinice de siguranta
Carcinogeneza, mutageneza si tulburarea fertilitatii

Hidroxicarbamida este, fara indoiala, genotoxica si un presupus carcinogen pentru mai multe specii si care implica un risc carcinogen la om.

Hidroxicarbamida este mutagena in vitro la bacterii, fungi, protozoare si celulele de mamifere. Hidroxicarbamida este clastogenica in vitro (celule de hamster, limfoblaste umane) si in vivo (analiza transferului de cromatide surori (SCE) la rozatoare, testul micronucleilor la soareci). Hidroxicarbamida produce la rozatoare transformarea celulelor embrionare in fenotipuri tumorigene.

Nu au fost efectuate studii conventionale pe termen lung pentru a evalua potentialul carcinogen al hidroxicarbamidei. Totusi, administrarea intraperitoneala de 125-250 mg/kg (aproximativ de 0,6 - 1,2 ori doza orala zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2) de trei ori pe saptamana timp de 6 luni la femelele de sobolan, a crescut incidenta tumorilor mamare la cele care au supravietuit la 18 luni, comparativ cu grupul de control.

Hidroxicarbamida administrata la sobolanii masculi in doza de 60 mg/kg/zi (aproximativ de 0,3 ori doza orala zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2) a produs atrofie testiculara, scaderea spermatogenezei si reducerea semnificativa a capacitatii subiectilor de a fecunda femelele.

Toxicologie animala

In studiile de toxicitate acuta, DL50 pentru hidroxicarbamida administrata oral in doza unica este de 7330 mg/kg la soarece si 5780 mg/kg la sobolan. In studiile de toxicitate subacuta si dupa doze repetate la sobolan, cele mai frecvente leziuni anatomo-patologice au fost: hipoplazia medulara usoara pana la moderata, aparent dependenta de doza, cat si hiperemia si petesiile de la nivelul plamanului.

La cele mai mari doze (1260 mg/kg si zi timp de 37 zile, apoi 2520 mg/kg si zi timp de 40 de zile) s-a produs atrofia testiculara cu absenta spermatogenezei (vezi pct. 5.3); la unele animale, s-au observat leziuni hepatice cu degenerescenta grasa. La caine a fost constatata in general (cu exceptia dozelor mici) deprimarea maduvei hematopoietice usoara pana la severa.

Pe langa aceasta, la doze mari (140-420 mg sau 140-1260 mg/kg si saptamana administrate 3 sau 7 zile pe saptamana, timp de 12 saptamani), s-au constatat: incetinirea cresterii, cresteri usoare ale glicemiei si hemosideroza hepatica sau splenica; de asemenea, s-a raportat intreruperea reversibila a spermatogenezei. La maimuta s-au constatat deprimarea maduvei hematopoietice, atrofia limfoida a splinei si modificari degenerative ale epiteliului intestinal. La doze mari, deseori letale (400-800 mg/kg si zi, timp de 7-15 zile) s-au observat hemoragii si congestie la nivelul plamanilor, creierului si tractului urinar. De asemenea, au putut fi observate la cateva specii de animale de laborator, la doze mai mari decat cele utilizate in clinica, efecte cardio-vasculare (modificari ale frecventei cardiace, ale tensiunii arteriale, hipotensiune arteriala ortostatica, modificari EKG) si tulburari hematologice (hemoliza usoara si/sau methemoglobinemie usoara).