Hepsera 10mg, 30 comprimate, Gilead

Indicatii
Hepsera este indicata la adulti, in tratamentul hepatitei B cronice cu:

• boala hepatica compensata cu semne ale replicarii virale active, valori crescute in mod constant ale concentratiei serice a alaninaminotransferazei (ALAT/GPT) si dovezi histologice de inflamatie activa si fibroza hepatica. Trebuie avuta in vedere initierea tratamentului cu Hepsera numai cand nu este disponibila sau adecvata utilizarea unui medicament antiviral alternativ, cu o bariera genetica mai ridicata din punct de vedere al rezistentei (vezi pct. 5.1);
• boala hepatica decompensata, in asociere cu un al doilea medicament fara rezistenta incrucisata la Hepsera.

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic cu experienta in tratamentul hepatitei B cronice.

Doze

Adulti

Doza recomandata de Hepsera este de 10 mg (un comprimat) o data pe zi, administrat oral, cu sau fara alimente.

Nu trebuie administrate doze mai mari.

Nu se cunoaste durata optima a tratamentului. Nu se cunoaste nici relatia dintre raspunsul la tratament si evolutia pe termen lung, cum ar fi aparitia carcinomului hepatocelular sau a cirozei decompensate.

La pacientii cu boala hepatica decompensata, adefovirul trebuie utilizat intotdeauna in asociere cu un al doilea medicament fara rezistenta incrucisata la adefovir, pentru a reduce riscul rezistentei si a obtine supresia virala rapida.

Pacientii trebuie monitorizati la intervale de sase luni pentru evidentierea markerilor biochimici, virusologici si serologici ai hepatitei B.

Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului dupa cum urmeaza:

• la pacientii cu AgHBe pozitiv, fara ciroza, tratamentul trebuie administrat timp de cel putin 6-12 luni dupa ce a fost confirmata seroconversia HBe (disparitia AgHBe si disparitia ADN VHB cu detectia anticorpilor anti-HBe) sau pana cand are loc seroconversia HBs sau pana la disparitia eficacitatii (vezi pct. 4.4). Valorile concentratiilor serice ale ALAT si ale ADN VHB trebuie urmarite periodic dupa intreruperea tratamentului, pentru a detecta recidivele virologice tardive;

• la pacientii cu AgHBe negativ, fara ciroza, tratamentul trebuie administrat cel putin pana la seroconversia HBs sau pana cand exista o dovada a disparitiei eficacitatii. In cazul unui tratament cu o durata de peste 2 ani, se recomanda reevaluarea periodica, pentru a se confirma ca o continuare a tratamentului ales ramane adecvata pentru pacient.

La pacientii cu boala hepatica decompensata sau ciroza, nu se recomanda intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Varstnici

Nu sunt disponibile date care sa sustina o recomandare speciala privind administrarea la pacientii cu varsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta renala

Adefovirul este eliminat prin excretie renala si sunt necesare ajustari ale intervalului dintre doze la pacientii cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mic de 50 ml/min sau care fac dializa. Nu trebuie depasita frecventa recomandata de administrare a dozelor, adecvata functiei renale (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Modificarea propusa a intervalului dintre doze se bazeaza pe extrapolarea datelor limitate obtinute de la pacienti cu insuficienta renala in stadiu final (IRSF) si poate sa nu fie optima.

Pacienti cu o valoare a clearance-ului creatininei intre 30 si 49 ml/min

La acesti pacienti, se recomanda administrarea de adefovir dipivoxil (un comprimat de 10 mg) la intervale de 48 ore. Sunt disponibile numai date limitate privind siguranta si eficacitatea acestor recomandari privind ajustarea intervalului dintre doze. De aceea, raspunsul clinic la tratament si functia renala trebuie monitorizate cu atentie la acesti pacienti (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mic de 30 ml/min si pacienti care efectueza sedinte de dializa

Nu sunt disponibile date privind siguranta si eficacitatea care sa sprijine utilizarea de adefovir dipivoxil la pacientii cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mic de 30 ml/min sau care fac dializa. De aceea, utilizarea de adefovir dipivoxil nu este recomandata la acesti pacienti si trebuie luata in considerare numai daca beneficiile potentiale depasesc riscurile posibile. In acest caz, datele limitate disponibile sugereaza ca, la pacientii cu o valoare a clearance-ului creatininei intre 10 si 29 ml/min, adefovir dipivoxil (un comprimat de 10 mg) poate fi administrat la intervale de 72 ore; la pacientii care fac hemodializa, adefovir dipivoxil (un comprimat de 10 mg) poate fi administrat la intervale de 7 zile, dupa 12 ore de dializa continua (sau 3 sesiuni de dializa, fiecare dintre ele cu o durata de 4 ore). Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie pentru observarea aparitiei unor posibile reactii adverse si pentru asigurarea mentinerii eficacitatii tratamentului. (vezi pct. 4.4 si 4.8). Nu sunt disponibile recomandari privind intervalul dintre doze pentru alti pacienti care fac dializa (de exemplu, pacienti care fac dializa peritoneala ambulatorie) sau pentru pacientii care nu fac dializa, cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mica de 10 ml/min.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu rezistenta clinica

Pacientii care nu raspund la tratamentul cu lamivudina si cei care prezinta VHB cu semne de rezistenta la lamivudina (mutatiile rtL180M, rtA181T si/sau rtM204I/V) nu trebuie tratati cu adefovir dipivoxil in monoterapie pentru a reduce riscul rezistentei la adefovir. La pacientii care nu raspund la tratamentul cu lamivudina si la pacientii care prezinta VHB cu mutatiile rtL180M si/sau rtM204I/V, adefovirul poate fi utilizat in asociere cu lamivudina. Cu toate acestea, la pacientii care prezinta VHB cu mutatia rtA181T trebuie avute in vedere regimuri alternative de tratament, datorita riscului existentei unei sensibilitati reduse la adefovir (vezi pct. 5.1).

Pentru a reduce riscul rezistentei la pacientii tratati cu adefovir dipivoxil in monoterapie, modificarea tratamentului trebuie luata in considerare daca valorile ADN VHB se mentin la valori peste1000 copii/ml, la un an sau la peste un an de tratament.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Hepsera la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile pana in prezent sunt descrise la pct. 5.1. Nu se recomanda utilizarea Hepsera la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani.

Mod de administrare

Comprimatele de Hepsera trebuie administrate o data pe zi, pe cale orala, cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Generale

Pacientii trebuie avertizati ca nu s-a demonstrat faptul ca tratamentul cu adefovir dipivoxil reduce riscul de transmitere a virusului hepatitic B; de aceea, este totusi nesecar sa se ia masurile de precautie corespunzatoare.

Functia renala

Adefovirul este excretat pe cale renala, printr-o asociere de filtrare glomerulara si secretie tubulara activa. Tratamentul cu adefovir dipivoxil poate determina insuficienta renala. Tratamentul pe termen lung cu adefovir dipivoxil poate determina cresterea riscului de aparitie a insuficientei renale. In timp ce riscul general de aparitie a insuficientei renale la pacientii cu functie renala corespunzatoare este scazut, acesta are o importanta deosebita atat la pacientii care prezinta risc pentru aparitia tulburarilor renale sau care prezinta deja asemenea tulburari, cat si la pacientii tratati cu medicamente care pot afecta functia renala.

Inaintea initierii terapiei cu adefovir dipivoxil, se recomanda calcularea clearance-ului creatininei la toti pacientii, precum si monitorizarea functiei renale (clearance-ul creatininei si fosfatul seric) la fiecare patru saptamani in timpul primului an, iar ulterior la fiecare trei luni. La pacientii cu risc de insuficienta renala, trebuie luata in considerare monitorizarea mai frecventa a functiei renale.

La pacientii care dezvolta insuficienta renala si care au o boala hepatica in stadiu avansat sau ciroza, trebuie luata in considerare ajustarea intervalului dintre dozele de adefovir sau trecerea la un tratament alternativ pentru hepatita B. La acesti pacienti nu se recomanda intreruperea tratamentului pentru hepatita B cronica.

Pacienti cu o valoare a clearance-ului creatininei intre 30 si 49 ml/min

Intervalul dintre dozele de adefovir dipivoxil trebuie ajustat la acesti pacienti (vezi pct. 4.2). In plus, trebuie monitorizata cu atentie functia renala, cu o frecventa care depinde de starea clinica a fiecarui pacient.

Pacienti cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mic de 30 ml/min si pacienti care fac dializa

Adefovir dipivoxil nu este recomandat la pacientii cu o valoare a clearance-ului creatininei mai mic de  30 ml/min sau care fac dializa. Administrarea de adefovir dipivoxil la acesti pacienti trebuie luata in considerare numai daca beneficiile potentiale depasesc riscurile posibile. Daca tratamentul cu adefovir dipivoxil se considera esential, atunci intervalul dintre doze trebuie ajustat (vezi pct. 4.2). Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie pentru evidentierea aparitiei unor posibile reactii adverse si pentru asigurarea mentinerii eficacitatii tratamentului.

Pacienti care primesc medicamente care pot afecta functia renala

Adefovir dipivoxil nu trebuie administrat in acelasi timp cu fumaratul de tenofovir disoproxil (Viread).

Se recomanda administrarea cu precautie la pacientii tratati cu alte medicamente care pot afecta functia renala sau care sunt excretate pe cale renala (de exemplu ciclosporina si tacrolimus, aminoglicozide administrate intravenos, amfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina sau medicamente secretate prin intermediul aceluiasi sistem transportor renal, Transportorul uman de Anioni Organici 1 (TUAO 1), cum ar fi cidofovirul). Administrarea a 10 mg adefovir dipivoxil concomitent cu aceste medicamente la pacienti poate determina o crestere a concentratiilor serice fie ale adefovirului, fie ale medicamentului administrat concomitent. Functia renala a acestor pacienti trebuie monitorizata cu atentie, cu o frecventa care depinde de starea clinica a fiecarui pacient.

Pentru siguranta renala a pacientilor aflati inainte si dupa transplant, infectati cu VHB rezistent la lamivudina, vezi pct. 4.8.

Functia hepatica

Exacerbarile spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente si se caracterizeaza prin cresteri tranzitorii ale valorilor concentratiilor serice ale ALAT. Dupa initierea tratamentului antiviral, valorile concentratiilor serice ale ALAT pot creste la unii pacienti, concomitent cu scaderea valorilor

ADN VHB. La pacientii cu boala hepatica compensata, aceste cresteri ale valorilor concentratiilor serice ale ALAT nu sunt, in general, insotite de o crestere a concentratiilor serice ale bilirubinei sau de decompensare hepatica (vezi pct. 4.8).

Pacientii cu boala hepatica in stadiu avansat sau ciroza pot prezenta un risc crescut de decompensare hepatica in urma exacerbarii hepatitei, decompensare ce poate evolua cu deces. La acesti pacienti, inclusiv la pacientii cu boala hepatica decompensata, nu se recomanda intreruperea tratamentului; acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului.

In cazul in care acesti pacienti dezvolta insuficienta renala, vezi mai sus Functia renala.

Daca este necesara intreruperea tratamentului, pacientii trebuie monitorizati cu atentie timp de cateva luni dupa intrerupere, deoarece s-au raportat exacerbari ale hepatitei dupa intreruperea administrarii dozei de 10 mg adefovir dipivoxil. Aceste exacerbari au aparut in absenta seroconversiei AgHBe si s-au manifestat prin cresteri ale valorilor concentratiilor serice ale ALAT si ale ADN VHB. Cresterea valorilor concentratiilor serice ale ALAT, observata la pacientii cu functie hepatica compensata tratati cu 10 mg adefovir dipivoxil, nu s-a insotit de modificarile clinice si de laborator asociate decompensarii hepatice. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie dupa intreruperea tratamentului.

Majoritatea exacerbarilor hepatitei B semnalate dupa intreruperea tratamentului au aparut in primele 12 saptamani dupa intreruperea administrarii de 10 mg adefovir dipivoxil.

Acidoza lactica si hepatomegalie severa cu steatoza

In cazul utilizarii analogilor nucleozidici s-a raportat aparitia cazurilor de acidoza lactica (in absenta hipoxemiei), care a evoluat uneori cu deces, asociata, de obicei, cu hepatomegalie severa si steatoza hepatica. Deoarece adefovirul are o structura similara cu cea a analogilor nucleozidici, acest risc nu poate fi exclus. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie intrerupt in cazul in care se constata cresteri rapide ale valorilor concentratiei serice a aminotransferazei, hepatomegalie progresiva sau acidoza metabolica/lactica de etiologie necunoscuta. Unele simptome digestive benigne, cum ar fi greata, varsaturile si durerea abdominala, pot sugera dezvoltarea acidozei lactice. Cazurile severe, care au evoluat uneori cu deces, s-au asociat cu pancreatita, insuficienta hepatica/steatoza hepatica, insuficienta renala si valori crescute ale concentratiei serice de lactat. Se impune precautie in cazul prescrierii analogilor nucleozidici la pacientii cu hepatomegalie (mai ales la pacientii de sex feminin, cu obezitate), hepatita sau avand alti factori de risc cunoscuti pentru boala hepatica. Acesti pacientii trebuie supravegheati cu atentie.

Pentru a putea face diferenta intre cresterea valorilor concentratiilor serice ale transaminazelor determinata de raspunsul la tratament si cresterea posibil asociata unei acidoze lactice, medicii trebuie sa se asigure ca modificarile valorilor ALAT se asociaza cu ameliorari ale valorilor altor markeri de laborator pentru hepatita B cronica.

Infectie concomitenta cu virusul hepatitic C sau D

Nu exista date privind eficacitatea administrarii adefovirului dipivoxil la pacienti infectati concomitent cu virusul hepatitic C sau D.

Infectie concomitenta cu HIV

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranta si eficacitatea administrarii dozei de 10 mg adefovir dipivoxil la pacienti cu hepatita B cronica care sunt infectati concomitent cu HIV. Pana in prezent, nu exista date care sa sugereze faptul ca administrarea zilnica a dozei de 10 mg adefovir dipivoxil ar determina aparitia unor mutatii de rezistenta la nivelul reverstranscriptazei HIV, asociate administrarii de adefovir. Cu toate acestea, exista un risc potential de selectare a tulpinilor de HIV rezistente la adefovir, cu posibila rezistenta incrucisata si la alte medicamente antivirale.

Pe cat posibil, tratamentul cu adefovir dipivoxil al hepatitei B la un pacient infectat concomitent cu HIV trebuie rezervat pentru pacientii la care ARN-ul HIV se afla sub control. Nu s-a demonstrat eficacitatea tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil impotriva replicarii HIV si, de aceea, nu trebuie utilizat pentru controlul infectiei cu HIV.

Varstnici

Experienta clinica referitoare la administrarea medicamentului la pacientii cu varsta de peste 65 ani este foarte limitata. Se recomanda precautie in cazul prescrierii adefovirului dipivoxil la persoanele varstnice, avand in vedere frecventa crescuta a diminuarii functiei renale sau cardiace la acesti pacienti, precum si incidenta mai mare a afectiunilor concomitente sau a utilizarii concomitente de alte medicamente de catre pacientii varstnici.

Rezistenta

Rezistenta la adefovir dipivoxil (vezi pct. 5.1) poate duce la revenirea incarcaturii virale, care poate avea ca rezultat exacerbarea hepatitei B si, in conditiile functiei hepatice diminuate, poate conduce la decompensare hepatica si la o posibila evolutie spre deces. Raspunsul virologic trebuie strict monitorizat prin masurarea valorilor ADN VHB la intervale de 3 luni la pacientii carora li s-a administrat adefovir dipivoxil. Daca apare revenirea virala, trebuie testata rezistenta. In cazul aparitiei rezistentei, tratamentul trebuie modificat.

Hepsera contine lactoza monohidrat. In consecinta, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Posibilitatea aparitiei unor interactiuni mediate de citocromul P450 intre adefovir si alte medicamente este scazuta, pe baza rezultatelor experimentelor in vitro, conform carora adefovirul nu a influentat niciuna dintre izoformele obisnuite ale citocromului P450 care contribuie la metabolizarea medicamentelor la om, precum si pe cunoasterea caii de eliminare a adefovirului. Un studiu clinic efectuat la pacientii cu transplant hepatic a evidentiat faptul ca nu se produc interactiuni farmacocinetice in cazul administrarii de 10 mg adefovir dipivoxil o data pe zi concomitent cu tacrolimus, un imunosupresiv care este metabolizat predominant prin sistemul enzimatic al citocromului P450. De asemenea, o interactiune farmacocinetica intre adefovir si imunosupresivul ciclosporina este considerata ca fiind putin probabila, deoarece ciclosporina are aceeasi cale de eliminare metabolica ca tacrolimusul. Cu toate acestea, avand in vedere faptul ca tacrolimusul si ciclosporina pot afecta functia renala, se recomanda monitorizarea cu atentie a acesteia in cazul administrarii oricaruia dintre aceste medicamente concomitent cu adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta a dozei de 10 mg adefovir dipivoxil si a dozei de 100 mg lamivudina nu a modificat profilul farmacocinetic al niciunuia dintre cele doua medicamente.

Adefovirul este excretat pe cale renala, printr-o asociere de filtrare glomerulara si secretie tubulara activa. Administrarea dozei de 10 mg adefovir dipivoxil concomitent cu alte medicamente care sunt eliminate prin secretie tubulara sau care afecteaza functia tubulara poate determina cresterea valorilor concentratiilor serice ale adefovirului sau ale medicamentului administrat concomitent (vezi pct. 4.4).

Din cauza variabilitatii farmacocinetice mari a PEG interferonului (interferon pegilat), nu se pot stabili concluzii definitive cu privire la efectele administrarii concomitente de adefovir si PEG interferon (interferon pegilat) asupra profilului farmacocinetic al niciunuia dintre cele doua medicamente. Cu toate ca o interactiune farmacocinetica este putin probabila, datorita cailor de eliminare diferite ale celor doua medicamente, se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente a celor doua medicamente.

Copii si adolescenti

Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Tratamentul cu adefovir dipivoxil trebuie insotit de utilizarea unor masuri contraceptive eficace. Sarcina

Datele provenite din utilizarea adefovirului dipivoxil la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale carora li s-a administrat intravenos adefovir in doze toxice au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile la animale carora li s-a administrat oral doza nu au evidentiat efecte teratogene sau fetotoxice.

Adefovirul dipivoxil nu este recomandat in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive. Adefovirul dipivoxil trebuie utilizat in timpul sarcinii doar daca beneficiile terapeutice potentiale justifica eventualele riscuri pentru fat.

Nu sunt disponibile date privind efectul adefovirului dipivoxil asupra transmiterii VHB de la mama la copil. De aceea, trebuie respectate procedurile standard recomandate pentru imunizarea copilului, pentru a preveni infectarea cu virusul hepatitic B in perioada neonatala.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca adefovir dipivoxil se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Se recomanda ca mamele tratate cu adefovir dipivoxil sa nu alapteze.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul adefovirului dipivoxil asupra fertilitatii. Studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive ale adefovirului dipivoxil asupra fertilitatii la masculi sau femele.

Condus auto
Se anticipeaza ca Hepsera nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

La pacientii cu boala hepatica compensata, reactiile adverse raportate cel mai frecvent in timpul celor 48 de saptamani de tratament cu adefovir dipivoxil au fost: astenie (13%), cefalee (9%), durere abdominala (9%) si greata (5%).

La pacienti cu boala hepatica decompensata, reactiile adverse raportate cel mai frecvent in timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, cu o durata de pana la 203 saptamani, au fost: valori crescute ale creatininemiei (7%) si astenie (5%).

Rezumatul, sub forma de tabel, al reactiilor adverse

Evaluarea reactiilor adverse se bazeaza pe experienta obtinuta in urma supravegherii dupa punerea pe piata si din trei studii clinice principale la pacienti cu hepatita B cronica:

• doua studii controlate cu placebo, in care 522 pacienti cu hepatita B cronica si boala hepatica compensata au efectuat tratament dublu-orb cu 10 mg adefovir dipivoxil (n = 294) sau li s-a administrat placebo (n = 228), timp de 48 saptamani.
• un studiu deschis, in care pacienti aflati inainte de transplant (n=226) sau dupa transplantul hepatic (n = 241), infectati cu VHB rezistent la lamivudina, au efectuat tratament cu o doza unica zilnica de 10 mg adefovir dipivoxil, timp de cel mult 203 saptamani (valoare mediana de 51, respectiv 99 saptamani).

Reactiile adverse considerate ca fiind cel putin posibil asociate tratamentului sunt prezentate mai jos, clasificate in functie de aparatele, sistemele si organele afectate si in functie de frecventa lor de aparitie (vezi Tabelul 1). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventele sunt definite ca foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10), frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100) sau cu frecventa necunoscuta (identificate pe baza supravegherii dupa punerea pe piata si a caror frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1: Rezumatul, sub forma de tabel, al reactiilor adverse asociate adefovir dipivoxil, pe baza experientei din studiile clinice si dupa punerea pe piata

Descrierea reactiilor adverse selectate

Exacerbarea hepatitei

S-au inregistrat dovezi clinice si de laborator ale exacerbarii hepatitei dupa intreruperea tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.4).

Datele cu privire la siguranta pe termen lung la pacienti cu boala compensata

Intr-un studiu privind siguranta pe termen lung la 125 pacienti cu AgHBe negativ si boala hepatica compensata, profilul evenimentelor adverse a ramas in general nemodificat dupa o expunere mediana de 226 saptamani. Nu s-au observat modificari semnificative din punct de vedere clinic ale functiei renale. Cu toate acestea, s-au raportat cresteri usoare spre moderate ale valorilor concentratiilor serice ale creatininei, hipofosfatemie si o reducere a valorilor concentratiilor serice ale carnitinei la 3%, 4%, respectiv 6% din pacientii carora li s-a administrat un tratament prelungit.

Intr-un studiu privind siguranta pe termen lung la 65 pacienti cu AgHBe pozitiv si boala hepatica compensata (dupa o expunere mediana de 234 saptamani), 6 pacienti (9%) au avut cresteri confirmate ale valorilor concentratiilor serice ale creatininei de cel putin 0,5 mg/dl fata de valoarea initiala si 2 pacienti s-au retras din studiu datorita valorilor crescute ale concentratiilor serice ale creatininei. Pacientii cu o crestere confirmata a valorilor creatininei mai mare sau egala fata de 0,3 mg/dl pana in saptamana 48 au prezentat ulterior un risc mai mare, semnificativ statistic, de crestere confirmata a valorilor creatininei, mai mare sau egala fata de 0,5 mg/dl. Atat hipofosfatemia, cat si o reducere a valorilor concentratiilor carnitinei au fost raportate la 3% din pacientii carora li s-a administrat tratament prelungit.

Pe baza datelor dupa punerea pe piata, tratamentul pe termen lung cu adefovir dipivoxil poate determina alterarea progresiva a functiei renale, ducand la insuficienta renala (vezi pct. 4.4).

Siguranta la pacienti cu boala decompensata

Toxicitatea renala reprezinta o caracteristica importanta a profilului de siguranta al adefovir dipivoxil la pacienti cu boala hepatica decompensata. In studiile clinice la pacienti aflati pe listele de asteptare pentru transplant sau dupa transplantul hepatic, patru la suta dintre pacienti (19 din 467) au intrerupt tratamentul cu adefovir dipivoxil din cauza evenimentelor adverse renale.

Copii si adolescenti

Din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea, Hepsera nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Administrarea
unei doze de 500 mg adefovir dipivoxil zilnic, timp de 2 saptamani, si de 250 mg zilnic, timp de 12 saptamani, s-a asociat cu aparitia tulburarilor gastrointestinale mentionate mai sus si cu aparitia anorexiei.

In caz de producere a unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela aparitia manifestarilor de toxicitate si, daca este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de sustinere.

Adefovirul poate fi eliminat prin hemodializa; valoarea medie a clearance-ului de adefovir prin hemodializa este de 104 ml/min. Nu s-a studiat eliminarea adefovirului prin dializa peritoneala.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica
Inhibitori nucleozidici si nucleotidici de reverstranscriptaza, codul ATC: J05AF08.

Mecanism de actiune

Adefovirul dipivoxil este un precursor oral al adefovirului, un analog nucleotidic aciclic fosfonat al adenozinei monofosfat, care este transportat activ in celulele de mamifer, unde este convertit de catre enzimele gazda in adefovir difosfat. Adefovirul difosfat inhiba polimerazele virale prin competitie cu substratul natural (dezoxiadenozina trifosfat) pentru situsurile de legare directa; dupa incorporarea in ADN-ul viral, determina intreruperea lantului de ADN. Adefovirul difosfat inhiba selectiv

ADN-polimerazele VHB la concentratii de 12, 700 si 10 ori mai scazute decat cele necesare pentru inhibarea ADN-polimerazelor umane α, β, si, respectiv γ. Adefovirul difosfat are un timp de injumatatire la nivel intracelular de 12 pana la 36 de ore in limfocitele activate si latente.

Efecte farmacodinamice

Adefovirul este activ asupra hepadnavirusurilor atat in vitro, inclusiv asupra tuturor formelor comune de VHB rezistent la lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), a mutatiilor asociate cu famciclovirul (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S sau rtV207I) si a mutatiilor de scapare (escape mutations) ce confera rezistenta la imunoglobulinele anti-hepatita B (rtT128N si rtW153Q), cat si in vivo, pe modele de studiu la animale a replicarii hepadnavirusului.

Eficacitate si siguranta clinica

Demonstrarea beneficiilor administrarii de adefovir dipivoxil se bazeaza pe raspunsul histologic, virusologic, biochimic si serologic la pacientii adulti cu:

• Hepatita B cronica cu AgHBe pozitiv si AgHBe negativ, cu boala hepatica compensata.
• VHB rezistent la lamivudina, cu boala hepatica compensata sau decompensata, inclusiv pacienti aflati inainte sau dupa transplantul hepatic sau infectati concomitent cu HIV. In majoritatea acestor studii, adefovirul dipivoxil in doza de 10 mg a fost adaugat tratamentului curent cu lamivudina, la pacientii la care tratamentul cu lamivudina a esuat.

In aceste studii clinice, pacientii au prezentat o replicare virala activa (ADN VHB mai mare sau egala fata de 100000 copii/ml) si valori crescute ale concentratiei ALAT (mai mare sau egala fata de 1,2 x limita superioara a valorilor normale (LSVN)).

Experienta referitoare la administrarea medicamentului la pacientii cu boala hepatica compensata In doua studii controlate cu placebo (numar total = 522) efectuate la pacienti cu hepatita B cronica cu AgHBe pozitiv sau AgHBe negativ si cu boala hepatica compensata, s-a observat ameliorarea histologica fata de valoarea initiala la un numar semnificativ mai mare de pacienti (p mai mica de  0,001) din grupurile tratate cu 10 mg adefovir dipivoxil (53 si, respectiv 64%), comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo (25 si 33%), in saptamana 48. Ameliorarea s-a definit ca o reducere a scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamatie cu doua puncte sau mai mult, fata de valoarea initiala, fara agravarea concomitenta a scorului Knodell pentru leziunile de fibroza. Ameliorarea histologica a fost observata indiferent de datele demografice initiale si de caracteristicile hepatitei B, inclusiv tratament anterior cu interferon-alfa. Valorile initiale crescute ale concentratiei ALAT (mai mari sau egale fata de 2 x LSVN) si ale scorurilor pentru Indicele Knodell de Activitate Histologica (IAH) (mai mare sau egal fata de 10), precum si o valoare scazuta a ADN VHB (mai mic de 7,6 log10 copii/ml) s-au asociat cu o ameliorare histologica mai mare.

Evaluarile in orb, efectuate atat pentru activitatea necro-inflamatorie, cat si pentru fibroza, la initierea tratamentului si in saptamana 48, au demonstrat ca pacientii tratati cu 10 mg adefovir dipivoxil au inregistrat o ameliorare a scorurilor pentru leziunile necro-inflamatorii si de fibroza, comparativ cu pacientii tratati cu placebo.

Evaluarea evolutiei fibrozei dupa 48 saptamani de tratament, utilizand scorurile Knodell, confirma faptul ca pacientii tratati cu 10 mg adefovir dipivoxil au prezentat o regresie importanta a fibrozei si mai putin progresia acesteia, fata de pacientii tratati cu placebo.

In cele doua studii mentionate mai sus, tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil s-a asociat cu reduceri semnificative ale valorilor ADN VHB (3,52 si, respectiv 3,91 log10 copii/ml, fata de 0,55 si 1,35 log10 copii/ml), o crestere a procentului de pacienti cu normalizarea valorilor ALAT (48 si 72%, fata de 16 si 29%) sau o crestere a procentului de pacienti cu valori serice ale ADN VHB sub limita de cuantificare (mai putin de 400 copii/ml la testul Roche Amplicor Monitor PCR) (21 si 51%, fata de 0%) comparativ cu placebo. In studiul efectuat la pacientii cu AgHBe pozitiv, s-a observat seroconversia AgHBe (12%) si disparitia AgHBe (24%) semnificativ mai frecvent la pacientii tratati cu 10 mg adefovir dipivoxil fata de pacientii tratati cu placebo (6% si, respectiv 11%), dupa 48 saptamani de tratament.

In studiul efectuat la pacientii cu AgHBe pozitiv, continuarea tratamentului si dupa cele 48 saptamani a determinat reduceri suplimentare ale valorilor ADN VHB si cresteri ale procentului de pacienti care au prezentat normalizarea valorilor concentratiilor ALAT, disparitia AgHBe si seroconversie.

In studiul efectuat la pacientii cu AgHBe negativ, pacientii tratati cu adefovir dipivoxil

(0-48 saptamani) au fost re-randomizati in mod orb pentru a continua tratamentul cu adefovir dipivoxil sau pentru a primi placebo, pentru un interval de inca 48 saptamani. In saptamana 96, pacientii care au continuat tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil au prezentat in continuare, in mod sustinut, valori scazute ale concentratiei serice a VHB, cu mentinerea reducerii observate in saptamana 48. La mai mult de doua treimi dintre pacienti, valorile scazute ADN VHB s-au asociat cu normalizarea valorilor ALAT. La majoritatea pacientilor care au intrerupt tratamentul cu adefovir dipivoxil, valorile ADN VHB si ale ALAT au revenit la valorile initiale.

Tratamentul cu adefovir dipivoxil a determinat ameliorarea fibrozei hepatice in saptamana 96, comparativ cu leziunile initiale, pe baza analizei scorului Ishak (mediana modificarii: = -1). La folosirea scorului Knodell pentru leziunile de fibroza, nu s-au observat diferente intre grupurile de tratament in ceea ce priveste mediana scorului pentru leziuni de fibroza.

Pacientilor care au finalizat primele 96 saptamani de tratament in studiul cu AgHBe negativ si care au primit adefovir dipivoxil intre saptamanile 49 si 96, li s-a oferit posibilitatea de a urma in mod deschis tratamentul cu adefovir dipivoxil din saptamana 97 a studiului, pana in saptamana 240. Valorile

ADN VHB au ramas nedecelabile, iar valorile concentratiilor serice ale ALAT s-au normalizat la aproximativ doua treimi dintre pacientii care au urmat tratament cu adefovir dipivoxil timp de pana la 240 saptamani. Ameliorarea fibrozei, semnificativa din punct de vedere clinic si statistic, a fost evidentiata prin compararea scorurilor Ishak de la inceputul si finalul (saptamana 240) tratamentului cu adefovir dipivoxil (mediana modificarii: = -1). La sfarsitul studiului, 7 dintre cei 12 pacienti (58%) care au avut initial punti de fibroza sau leziuni de ciroza, au prezentat un scor Ishak pentru leziunile de fibroza ameliorat mai mare sau egal cu 2 puncte. Cinci pacienti au obtinut si mentinut seroconversia AgHBs (AgHBs-negativ/Ac anti-HBs-pozitiv).

Experienta referitoare la administrarea medicamentului la pacientii aflati inainte si dupa transplantul hepatic, infectati cu VHB rezistent la lamivudina

Intr-un studiu clinic efectuat la 394 pacienti cu hepatita B cronica si infectati cu VHB rezistent la lamivudina (pacienti aflati inainte de transplantul hepatic (n = 186) si dupa transplant (n = 208)), tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil a determinat o mediana a reducerii valorii ADN VHB de 4,1 si, respectiv 4,2 log10 copii/ml, in saptamana 48. In grupurile de pacienti aflati inainte de transplantul hepatic si dupa transplantul hepatic, la 77 din 109 pacienti (71%) si, respectiv la 64 din 159 pacienti (40%) s-au obtinut valori nedecelabile ale ADN VHB in saptamana 48 (mai putin de 1000 copii/ml la testul Roche Amplicor Monitor PCR). Tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil a demonstrat o eficacitate similara, indiferent de tipul mutatiilor de la nivelul ADN-polimerazei VHB rezistent la lamivudina. S-au observat ameliorari sau stabilizarea scorului Child-Pugh-Turcotte. Normalizarea valorilor concentratiilor ALAT, ale albuminelor, ale bilirubinei si ale timpului de protrombina s-a observat in saptamana 48, la 51-85% dintre pacienti.

In grupul de pacienti aflati inainte de transplantul hepatic, la 25 din 33 pacienti (76%) s-au obtinut valori nedecelabile ale ADN VHB, iar 84% dintre pacienti au inregistrat normalizarea valorilor concentratiilor ALAT in saptamana 96. In grupul de pacienti aflati dupa transplantul hepatic, la 61 din 94 (65%) si la 35 din 45 pacienti (78%) s-au obtinut valori nedecelabile ale ADN VHB in saptamana 96 si, respectiv 144, iar 70% si 58% dintre pacienti au prezentat normalizarea valorilor concentratiilor ALAT la aceste vizite din cadrul studiului. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor constatari si masura in care acestea se asociaza cu ameliorarea histologica.

Experienta referitoare la administrarea medicamentului la pacientii cu boala hepatica compensata si infectati cu VHB rezistent la lamivudina

Intr-un studiu comparativ, dublu-orb, efectuat la pacienti cu hepatita B cronica si VHB rezistent la lamivudina (n = 58), nu s-a observat o valoare mediana a reducerii ADN VHB dupa 48 saptamani de tratament cu lamivudina fata de valoarea initiala. Patruzeci si opt de saptamani de tratament cu 10 mg adefovir dipivoxil, administrat in monoterapie sau in asociere cu lamivudina, au determinat o scadere semnificativa similara a valorilor mediane ale ADN VHB fata de valoarea initiala (4,04 log10 copii/ml si, respectiv 3,59 log10 copii/ml). Semnificatia clinica a modificarilor observate pentru valorile

ADN VHB nu a fost stabilita inca.

Experienta referitoare la administrarea medicamentului la pacientii cu boala hepatica decompensata si infectati cu VHB rezistent la lamivudina

La cei 40 pacienti cu AgHBe pozitiv sau AgHBe negativ, infectati cu VHB rezistent la lamivudina si boala hepatica decompensata, care au urmat tratament cu 100 mg lamivudina, asocierea la regimul de tratament a 10 mg adefovir dipivoxil, timp de 52 saptamani, a determinat o valoare mediana a reducerii ADN VHB de 4,6 log10 copii/ml. Ameliorarea functiei hepatice a fost observata si dupa un an de tratament.

Experienta la pacientii cu infectie concomitenta cu HIV si cu VHB rezistent la lamivudina

Intr-un studiu deschis pentru investigator efectuat la 35 pacienti cu hepatita B cronica cu VHB rezistent la lamivudina si avand o infectie concomitenta cu HIV, tratamentul prelungit cu 10 mg adefovir dipivoxil a determinat reduceri progresive ale valorilor ADN VHB si ALAT pe intreaga durata de 144 saptamani a tratamentului.

Intr-un al doilea studiu deschis, cu un singur brat de tratament, 10 mg adefovir dipivoxil si PEG interferon (interferon pegilat) alfa-2a au fost adaugate la tratamentul curent cu lamivudina la 18 pacienti infectati concomitent cu HIV/VHB,VHB fiind rezistent la lamivudina. Toti pacientii erau AgHBe pozitivi, iar numarul median de celule CD4 era de 441 celule/mm3 (niciun pacient nu avea numarul de celule CD4 mai mic de 200 celule/mm3). Pe parcursul tratamentului, valorile concentratiilor serice de ADN ale VHB au fost semnificativ reduse in comparatie cu valorile de la initierea tratamentului timp de pana la 48 saptamani de tratament, in timp ce valorile concentratiei ALAT au scazut progresiv incepand cu saptamana 12. Cu toate acestea, raspunsul ADN al VHB din timpul tratamentului nu s-a mentinut in afara tratamentului, deoarece toti pacientii au prezentat o revenire a ADN al VHB dupa intreruperea administrarii de adefovir dipivoxil si PEG interferon (interferon pegilat) alfa-2a. Pe parcursul studiului, niciun pacient nu a devenit AgHBs negativ sau AgHBe negativ. Din cauza protocolului studiului si dimensiunii reduse a esantionului si in special din cauza lipsei bratelor de tratament cu PEG interferon (interferon pegilat) alfa-2a in monoterapie si cu adefovir in monoterapie, nu se pot trage concluzii riguroase privind abordarea terapeutica optima la pacientii infectati concomitent cu HIV, cu VHB rezistent la lamivudina.

Rezistenta clinica la pacientii tratati cu adefovir dipivoxil in monoterapie si in asociere cu lamivudina In mai multe studii clinice (la pacienti cu AgHBe pozitiv sau cu AgHBe negativ, la pacienti inainte si dupa transplant hepatic si infectati cu VHB rezistent la lamivudina, precum si la pacienti infectati

concomitent cu VHB rezistent la lamivudina si cu HIV), s-au efectuat analize genotipice pe tulpinile de VHB izolate de la 379 dintr-un total de 629 pacienti tratati cu adefovir dipivoxil timp de 48 saptamani. Nu s-au identificat mutatii la nivelul ADN-polimerazei VHB asociate cu rezistenta la adefovir, in cazul in care genotiparea s-a efectuat la initierea tratamentului si in saptamana 48. Dupa 96, 144, 192 si 240 saptamani de tratament cu adefovir dipivoxil, a fost investigata aparitia rezistentei la 293, 221, 116 si, respectiv 64 pacienti. La nivelul genei polimerazei VHB au fost identificate doua mutatii noi (rtN236T si rtA181V), localizate la nivelul secventei de aminoacizi inalt conservate, care au determinat rezistenta clinica la adefovir dipivoxil. Probabilitatile cumulative de aparitie a acestor mutatii de rezistenta asociate cu adefovirul, la toti pacientii tratati cu adefovir dipivoxil, au fost de 0% la 48 saptamani de tratament si de aproximativ 2%, 7%, 14% si 25% dupa 96, 144, 192 si, respectiv 240 saptamani de tratament.

Rezistenta clinica observata in studiile cu monoterapie la pacientii care nu au mai fost tratati cu nucleozide

La pacientii care urmeaza monoterapia cu adefovir dipivoxil (studiu efectuat la pacientii cu AgHBe negativ), probabilitatea cumulativa de aparitie a mutatiilor de rezistenta asociate cu administrarea de adefovir a fost de 0%, 3%, 11%, 18% si 29% dupa 48, 96, 144, 192 si, respectiv 240 saptamani de tratament. In plus, aparitia pe termen lung (4 pana la 5 ani) a rezistentei la adefovir dipivoxil a fost semnificativ mai redusa la pacientii care au prezent valori ale ADN VHB sub limita cuantificarii (mai putin de 1000 copii/ml) in saptamana 48, in comparatie cu pacientii avand valori ale ADN VHB de peste 1000 copii/ml in saptamana 48. La pacientii cu AgHBe pozitiv, incidenta mutatiilor de rezistenta asociate cu administrarea de adefovir a fost de 3% (2/65), 17% (11/65) si 20% (13/65) dupa o durata mediana a expunerii de 135, 189, respectiv 235 saptamani.

Rezistenta clinica observata in studiile in care adefovirul dipivoxil a fost asociat tratamentului curent cu lamivudina, la pacientii cu rezistenta la lamivudina

Intr-un studiu deschis efectuat la pacienti aflati inainte sau dupa transplantul hepatic, cu semne clinice de rezistenta a VHB la lamivudina, nu s-au observat mutatii de rezistenta asociate cu administrarea de adefovir in saptamana 48. In cazul expunerilor cu durata de pana la 3 ani, niciunul dintre pacientii tratati cu asocierea de adefovir dipivoxil si lamivudina nu au dezvoltat rezistenta la adefovir dipivoxil. Cu toate acestea, 4 pacienti care au intrerupt tratamentul cu lamivudina au dezvoltat mutatia rtN236T in timpul monoterapiei cu adefovir dipivoxil si toti au inregistrat o revenire a valorilor concentratiilor serice ale VHB.

Datele disponibile pana in prezent, atat in vitro, cat si la pacienti, sugereaza ca VHB care prezinta mutatia de rezistenta rtN236T este sensibil la lamivudina. Datele clinice preliminare sugereaza ca mutatia de rezistenta rtA181V asociata cu administrarea de adefovir poate conferi o sensibilitate redusa la lamivudina si ca mutatia rtA181T asociata cu administrarea de lamivudina poate conferi o sensibilitate redusa la adefovir dipivoxil.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta unei doze zilnice de 0,25 mg/kg pana la 10 mg adefovir dipivoxil la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 18 ani) au fost evaluate in cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Acest studiu a inclus 173 copii si adolescenti (115 carora li s-a administrat adefovir dipivoxil, 58 carora li s-a administrat placebo) suferind de hepatita B cronica si avand AgHBe pozitiv, concentratii serice ale ALAT mai mari sau egale cu 1,5 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN) si boala hepatica compensata. In saptamana 48, la copiii cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani, nu s-au observat diferente semnificative statistic in ceea ce priveste procentul de pacienti care au atins criteriul de evaluare final principal-valoari serice ale ADN VHB mai mici de 1000 copii/ml si concentratii serice normale ale ALAT, intre grupul la care s-a administrat placebo si grupul la care s-a administrat adefovir dipivoxil. La pacientii adolescenti (n = 83) cu varsta cuprinsa intre 12 si mai putin de 18 ani, un numar semnificativ mai mare de pacienti tratati cu adefovir dipivoxil au atins criteriul de eficacitate final principal si au prezentat reduceri semnificative ale valorilor serice ale ADN VHB (23%) in comparatie cu pacientii la care s-a administrat placebo (0%). Cu toate acestea, procentul de subiecti la care s-a obtinut seroconversia AgHBe in saptamana 48 a fost similar (11%) intre bratul placebo si bratul de tratament cu adefovir dipivoxil 10 mg.

In general, profilul de siguranta al adefovir dipivoxil la copii si adolescenti a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut la pacientii adulti. Cu toate acestea, s-a remarcat o tendinta de crestere a frecventei reactiilor de scadere a apetitului alimentar si/sau a aportului alimentar in bratul de tratament cu adefovir, in comparatie cu cel la care s-a administrat placebo. In saptamanile 48 si 96, modificarile medii ale scorurilor Z ale greutatii si IMC fata de valoarea initiala au avut o tendinta de scadere la pacientii carora li s-a administrat adefovir dipivoxil. In saptamana 48, tuturor subiectilor carora li s-a administrat placebo si care nu au prezentat seroconversia AgHBe sau AgHBs, precum si tuturor subiectilor carora li s-a administrat adefovir dipivoxil li s-a oferit ocazia de a primi adefovir dipivoxil in regim deschis, din saptamana 49 a studiului pana in saptamana 240. S-a raportat o frecventa crescuta (30%) a acutizarilor la nivel hepatic dupa intreruperea administrarii de adefovir dipivoxil in timpul fazei in regim deschis, cu durata de 3 ani, a studiului. Mai mult, pentru putinii pacienti la care s-a continuat administrarea medicamentului pana in saptamana 240 (n = 12), scorul Z al IMC a fost mai mic decat cel normal pentru varsta si sexul acestora. La foarte putini pacienti au aparut mutatii asociate cu administrarea de adefovir intr-o perioada de pana la 5 ani; dar trebuie avut in vedere ca numarul de pacienti care au continuat administrarea medicamentelor dupa saptamana 96 a fost limitat. Intrucat datele clinice disponibile sunt limitate, ele nu permit elaborarea de concluzii definitive cu privire la raportul beneficiu/risc in cazul tratamentului cu adefovir dipivoxil la copii si adolescenti cu hepatita B cronica (vezi pct. 4.2).

Proprietati farmacocinetice
Adefovirul dipivoxil este un ester de dipivaloiloximetil, un precursor al substantei active adefovir, un analog nucleotidic aciclic care este transportat activ in celule, unde este convertit de catre enzimele gazda in adefovir difosfat.

Absorbtie

Biodisponibilitatea adefovirului dupa administrarea orala a dozei de 10 mg adefovir dipivoxil este de 59%. Dupa administrarea orala a unei doze unice de 10 mg adefovir dipivoxil la pacientii cu

hepatita B cronica, valoarea mediana (intervalul) a concentratiei serice maxime (Cmax) a fost obtinuta dupa 1,75 ore (0,58-4,0 ore). Valorile mediane ale Cmax si ASC0- au fost de 16,70 (9,66-30,56) ng/ml si, respectiv 204,40 (109,75-356,05) ngora/ml. Expunerea sistemica la adefovir nu a fost afectata de administrarea a 10 mg adefovir dipivoxil impreuna cu alimente bogate in lipide. Valoarea tmax a fost prelungita cu doua ore.

Distributie

Studiile preclinice arata ca dupa administrarea orala de adefovir dipivoxil, adefovirul este distribuit in majoritatea tesuturilor, cele mai ridicate concentratii fiind atinse la nivelul rinichilor, ficatului si intestinului. Legarea in vitro a adefovirului de proteinele plasmatice sau serice umane este egala sau mai mica de 4%, pentru concentratiile de adefovir cuprinse intre 0,1 si 25 μg/ml. Volumul de distributie la starea de echilibru, in cazul administrarii intravenoase de 1,0 sau 3,0 mg/kg si zi este 392 ± 75 si, respectiv 352 ± 9 ml/kg.

Metabolizare

Dupa administrarea orala, adefovirul dipivoxil este convertit rapid in adefovir. La concentratii substantial mai mari (mai mari de 4000 de ori) decat cele observate in vivo, adefovirul nu a inhibat niciuna dintre urmatoarele izoforme ale citocromului P450 (CYP450) uman: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Pe baza rezultatelor acestor experimente in vitro si avand in vedere calea de eliminare a adefovirului, posibilitatea interactiunilor dintre adefovir si alte medicamente, interactiuni mediate de citocromul P450, este scazuta.

Eliminare

Adefovirul este excretat pe cale renala printr-o asociere de filtrare glomerulara si secretie tubulara activa. Valoarea mediana (min-max) a clearance-ului renal pentru adefovir, la subiectii cu functie renala normala (Clcr mai mare de 80 ml/min), este de 211 ml/min (172-316 ml/min), aproximativ de doua ori mai mare decat cea a clearance-ului calculat al creatininei (metoda Cockroft-Gault). Dupa administrari repetate de 10 mg adefovir dipivoxil, 45% din doza se regaseste in urina, sub forma de adefovir, intr-un interval de 24 de ore. Concentratiile plasmatice de adefovir au scazut in mod biexponential, cu o mediana a timpului de injumatatire prin eliminare de 7,22 ore (4,72-10,70 ore).

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica adefovirului este proportionala cu doza, cand acesta este administrat sub forma de adefovir dipivoxil si dozele variaza intre 10 si 60 mg. Administrarea repetata de 10 mg adefovir dipivoxil zilnic nu a influentat farmacocinetica adefovirului.

Relatie(i) farmacocinetica(e)/farmacodinamica(e)

Sex, varsta si origine etnica

Farmacocinetica adefovirului a fost similara la pacientii de sex masculin si feminin. Nu s-au efectuat studii de farmacocinetica la varstnici. Studiile farmacocinetice s-au efectuat, in principal, la pacienti de origine caucaziana. Datele disponibile nu par sa indice nicio diferenta de farmacocinetica in functie de grupul etnic.

Insuficienta renala

Mediile parametrilor farmacocinetici (± DS) ai adefovirului dupa administrarea unei doze unice de 10 mg adefovir dipivoxil, la pacienti cu grade variabile de insuficienta renala, sunt prezentate in tabelul de mai jos: