Indicatii
Granored este indicat la adulti pentru preventia si tratamentul starii de greata si varsaturilor acute asociate chimioterapiei si radioterapiei. Granored este indicat la adulti pentru prevenirea starii de greata si varsaturilor intarziate asociate chimioterapiei si radioterapiei.
Dozaj
Doze
1 mg de doua ori pe zi timp de pana la o saptamana dupa radioterapie sau chimioterapie. Prima doza de Granored trebuie administrata cu 1 ora inainte de initierea terapiei.
Dexametazona a fost utilizata concomitent in doze de pana la 20 mg o data pe zi, administrate pe cale orala.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea granisetron comprimate la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite. Nu exista date disponibile.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti varstnici si cu insuficienta renala:
Nu sunt necesare precautii speciale privind utilizarea la pacientii varstnici sau la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica.
Pacienti cu insuficienta hepatica:
Pana in prezent, nu exista dovezi privind incidenta crescuta a evenimentelor adverse la pacientii cu tulburari hepatice. Avand in vedere cinetica sa, desi nu este necesara ajustarea dozei, granisetron trebuie utilizat cu un anumit grad de precautie la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu apa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
Atentionari
Deoarece granisetron poate reduce motilitatea intestinala, pacientii cu semne de ocluzie intestinala subacuta trebuie supravegheati dupa administrarea medicamentului.
Similar altor antagonisti ai receptorilor 5-HT3, si in cazul granisetron au fost raportate modificari ale ECG, incluzand prelungirea intervalului QT. La pacientii cu aritmii cardiace preexistente tulburari de conducere cardiaca, acestea pot avea consecinte clinice. Ca urmare, este necesara precautie la pacientii cu factori de risc cardiac, pacientii carora li se administreaza chimioterapie cardiotoxica si/sau pacientii cu tulburari electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportata sensibilitatea incrucisata intre antagonistii receptorilor 5-HT3 (de exemplu dolasetron, ondansetron).
Medicamentul contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
In urma utilizarii antagonistilor 5-HT3, dar mai ales a acestora impreuna cu alte medicamente serotoninergice (inlusiv inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei (IRSN)) au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic.
Copii si adolescenti
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii si adolescenti.
Interactiuni
Similar altor antagonisti ai receptorilor 5-HT3, si in cazul granisetron au fost raportate modificari ale ECG, incluzand prelungirea intervalului QT. La pacientii tratati concomitent cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT si/sau ca sunt aritmogene, acestea pot avea consecinte clinice (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecti sanatosi nu au evidentiat nicio interactiune intre granisetron si benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidina). In plus, nu au fost observate interactiuni medicamentoase evidente intre granisetron si chimioterapii emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interactiunile la pacientii anesteziati.
Medicamente serotoninergice (de exemplu ISRS si IRSN): au fost raportate cazuri de sindrom serotoninic in urma utilizarii antagonistilor 5-HT3 impreuna cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS si IRSN).
Sarcina
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea granisetron in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca granisetron sau metabolitii sai se excreta in laptele uman. Ca masura de precautie, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu granisetron.
Fertilitatea
La sobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacitatii de reproducere sau fertilitatii.
Condus auto
Granisetron nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Cele mai frecvente raportate reactii adverse la granisetron sunt cefaleea si constipatia, care pot fi tranzitorii. In cazul granisetron au fost raportate modificari ale ECG, incluzand prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse
In urmatorul tabel sunt enumerate reactiile adverse provine din studii clinice si din experienta dupa punerea pe piata a granisetron si a altor antagonisti ai receptorilor 5-HT3.
Categoriile de frecventa sunt dupa cum urmeaza: Foarte frecvente: (≥ 1/10),
Frecvente: (≥ 1/100 si mai putin de 1/10),
Mai putin frecvente: (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), Rare: (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000),
Foarte rare: (≤1/10000).
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Mai putin frecvente | Reactii de hipersensibilizare, de exemplu anafilaxie, urticarie |
| Tulburari psihice | |
| Frecvente | Insomnie |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | Cefalee |
| Mai putin frecvente | Reactii extrapiramidale Sindrom serotoninic (vezi pct. 4.4 şi 4.5) |
| Tulburari cardiace | |
| Mai putin frecvente | Prelungirea intervalului QT |
| Tulburari gastrointestinale | |
| Foarte frecvente | Constipatie |
| Frecvente | Diaree |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Frecvente | Valori crescute ale transaminazelor hepatice* |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Mai putin frecvente | Eruptie cutanata tranzitorie |
* Au aparut cu o frecventa similara la pacientii carora li s-a administrat terapie cu comparator. Descrierea anumitor reactii adverse
Similar altor antagonisti ai receptorilor 5-HT3, si in cazul granisetron au fost raportate modificari ale ECG, incluzand prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Similar antagonistilor 5-HT3, in urma utilizarii granisetron impreuna cu alte medicamente serotonergice au fost raportate cazuri de sindrom serotoninic (inclusiv afectarea starii mentale, disfunctie autonoma si anomalii neuromusculare) (vezi punctul 4.4 si 4.5).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu exista antidot specific pentru granisetron. In cazul supradozajului cu comprimatele, trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportata administrarea unor doze de pana la 38,5 mg granisetron sub forma unei singure injectii, cu simptome de cefalee usoara, fara a fi observate alte tulburari.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: – Antiemetice, antagonisti ai serotoninei (5HT3), codul ATC: A04AA02.
Mecanisme neurologice, greata si varsaturile mediate de serotonina
Serotonina este principalul neurotrasmitator responsabil pentru emeza de dupa chimio-sau radioterapie. Receptorii 5-HT3 sunt localizati in trei zone: terminatiile nervului de la nivelul tractului gastrointestinal si sistemul reticular activator ascendent, localizate in area postrema si nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator ascendent este localizat la capatul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri ii lipseste o bariera hematoencefalica eficace si va detecta agenti emetici atat in circulatia sistemica, cat si in lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat in structurile medulare ale trunchiului cerebral. Primeste semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent si un semnal vagal si simpatic din intestin.
Dupa expunerea la radiatii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5-HT) este eliberata din celulele enterocromafine in mucoasa intestinului subtire, care este adiacenta neuronilor aferenti vagali la nivelul carora sunt localizati receptorii 5-HT3. Serotonina eliberata activeaza neuronii vagali prin intermediul receptorilor 5-HT3, conducand in cele din urma la un raspuns emetic sever mediat prin intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema.
Mecanism de actiune
Granisetronul este un antiemetic puternic si un antagonist cu selectivitate inalta pentru receptorii 5- hidroxitriptaminei (5-HT3). Studiile de legare de radioligand au demonstrat ca granisetron are afinitate neglijabila pentru alte tipuri de receptori, incluzand 5-HT si situsurile de legare D2 pentru dopamina.
Greata si varsaturile induse de chimioterapie si radioterapie
S-a demonstrat ca granisetron administrat oral previne greata si varsaturile asociate chimioterapiei la adulti.
Greata si varsaturile postoperatorii
S-a demonstrat ca granisetron administrat oral este eficace in prevenirea si tratamentul starii de greata si varsaturilor postoperatorii la adulti.
Proprietati farmacologice ale granisetron
A fost raportata interactiunea cu neurotropice si alte substante active prin intermediul activitatii sale asupra citocromului P450 ( vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au aratat ca subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicata in metabolizarea unora dintre cele mai importante narcotice) nu este modificata de granisetron. Desi s-a demonstrat ca ketoconazolul inhiba oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, aceasta actiune nu este considerata relevanta clinic.
Desi in cazul antagonistilor receptorilor 5-HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4), acest efect are o asemenea frecventa de aparitie si amploare incat este lipsit de semnificatie clinica la subiectii sanatosi. Cu toate acestea, se recomanda monitorizarea atat a ECG, cat si a tulburarilor clinice la pacientii tratati concomitent cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT (vezi pct 4.5).
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica dupa administrarea orala este liniara pana la de 2,5 ori doza recomandata la adulti. Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei ca eficacitatea antiemetica nu se coreleaza in mod neechivoc cu dozele administrate si nici cu concentratia plasmatica a granisetron.
O crestere de patru ori a dozei profilactice initiale de granisetron nu a produs nicio diferenta in ceea ce priveste atat proportia de pacienti care au raspuns la tratament, cat si durata controlului simptomelor.
Absorbtie
Absorbtia granisetron este rapida si completa, desi biodisponibilitatea orala este redusa la aproximativ 60%, ca rezultat al metabolizarii de prim pasaj. Biodisponibilitatea orala nu este, in general, influentata de alimente.
Distributie
Granisetron se distribuie in proportie mare, cu un volum de distributie mediu de aproximativ 3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetron este metabolizat in principal la nivel hepatic prin oxidare urmata de conjugare. Compusii majori rezultati sunt 7-OH-granisetron si conjugatii sulfati si glucuronici ai acestuia. Desi au fost observate proprietati antiemetice pentru 7-OH-granisetron si indazolin N-demetil granisetron, este putin probabil ca acestia sa contribuie semnificativ la activitatea farmacologica a granisetron la om. Studiile in vitro utilizand microzomi hepatici au aratat ca principala cale de metabolizare a granisetron este inhibata de ketoconazol, sugerand o metabolizare mediata de subfamilia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare
Eliminarea se realizeaza predominant prin metabolizare hepatica. Excretia urinara a granisetron nemodificat este de aproximativ 12% din doza administrata, iar cea a metabolitilor de aproximativ 47% din doza administrata. Restul se elimina in materiile fecale sub forma de metaboliti. Timpul mediu de injumatatire plasmatica dupa administrarea orala si intravenoasa este de aproximativ 9 ore, cu o mare variabilitate interindividuala.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa, studiile au aratat ca dupa administrarea intravenoasa de doze unice parametrii farmacocinetici sunt, in general, similari celor observati la subiectii sanatosi.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica secundara afectarii hepatice de cauza neoplazica, clearance-ul plasmatic total dupa administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ doua ori mai mic comparativ cu cel al pacientilor fara afectare hepatica. In pofida acestor modificari, nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Copii si adolescenti
Aceste comprimate nu sunt recomandate la copii.
Pacienti varstnici
La pacientii varstnici, dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au fost in aceleasi limite ca la pacientii non-varstnici.
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, toxicitatea asupra functiei de reproducere si genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidentiat niciun risc special pentru om atunci cand este utilizat in dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci cand este administrat in doze mai mari si timp indelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu pe canale ionice cardiace umane clonate a aratat ca granisetron poate afecta repolarizarea cardiaca prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S-a demonstrat ca granisetron poate bloca atat canalele de sodiu cat si pe cele de potasiu, putand afecta atat depolarizarea cat si repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS si QT. Aceste date ajuta la clarificarea mecanismelor moleculare prin care apar unele modificari ale ECG (in special prelungirea intervalelor QT si QRS) asociate cu aceasta clasa de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificari ale frecventei cardiace, tensiunii arteriale si ale traseului ECG. Daca apar totusi modificari, acestea sunt, in general, lipsite de semnificatie clinica.