Glucovance 500mg/2.5mg, 60 comprimate filmate, Merck

Indicatii
In tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulti, ca terapie de substitutie pentru tratamentul anterior cu metformina si glibenclamida la pacientii la care glicemia este stabila si bine controlata.

Dozaj
Administrare orala.

Medicamentul este destinat adultilor.

Recomandari generale:
Ca la toate medicamentele hipoglicemiante, doza trebuie individualizata in functie de raspunsul metabolic al fiecarui pacient (glicemie, HbA1c).

Glucovance 500 mg/5 mg poate fi utilizat preferential la pacientii care nu sunt controlati corespunzator cu Glucovance 500 mg/2,5 mg.

Initierea tratamentului:
Tratamentului trebuie initiat cu o doza a medicamentului asociat echivalenta cu dozele anterioare individuale de metformina si glibenclamida; doza va fi crescuta treptat in functie de rezultatele de laborator ale parametrilor glicemici.

Ajustarea dozei:
Doza trebuie ajustata la fiecare 2 saptamani sau mai mult, prin adaugarea unui comprimat filmat, in functie de valorile glicemiei.

O crestere treptata a dozei poate imbunatati toleranta gastro-intestinala si preveni aparitia hipoglicemiei.

Doza maxima recomandata:
Doza maxima recomandata este de 6 comprimate filmate Glucovance 500 mg/2,5 mg zilnic.

Utilizarea in asociere cu insulina
Nu sunt disponibile date clinice despre utilizarea concomitenta a acestui medicament impreuna cu insulina.

Persoane in varsta

Administrarea de Glucovance trebuie ajustata in functie de parametrii functiei renale (se incepe cu un comprimat filmat Glucovance 500 mg/2,5 mg); sunt necesare verificari periodice ale functiei renale (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Nu este recomandata utilizarea Glucovance la copii (vezi pct. 5.1) Mod de administrare

Schema terapeutica depinde de doza zilnica individuala administrata, astfel:

• o data pe zi, la micul dejun, pentru dozajul de 1 comprimat filmat pe zi,
• de doua ori pe zi, dimineata si seara, pentru dozajul de 2–4 comprimate filmate pe zi,
• de trei ori pe zi, dimineata, la pranz si seara, pentru dozajul de 3, 5 sau 6 comprimate filmate pe zi.

Comprimatele filmate trebuie administrate asociat cu mesele.

Frecventa administrarii trebuie ajustata in functie de obiceiurile alimentare ale fiecarui pacient. Totusi, administrarea fiecarui comprimat trebuie urmata de o masa bogata cu un continut suficient de mare in carbohidrati, pentru a preveni aparitia episoadelor hipoglicemice.

In cazul administrarii cu chelatori ai acizilor biliari, se recomada ca administrarea Glucovance sa se faca cu cel putin 4 ore inainte de administrarea chelatorilor de acizi biliari pentru a reduce riscul absorbtiei scazute (vezi pct. 4.5).

Contraindicatii

• hipersensibilitate la metformina, glibenclamida sau alti derivati de sulfoniluree si sulfonamide sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1;
• diabet zaharat de tip 1 (insulino-dependent), cetoacidoza diabetica, pre-coma diabetica;
• insuficienta renala sau disfunctie renala (clearance-ul creatininei mai mic de 60 ml/min);
• afectiuni acute in care este posibila afectarea functiei renale, cum sunt: deshidratare, infectii severe, colaps circulator;
• afectiuni acute sau cronice ce pot determina hipoxie tisulara, cum sunt insuficienta cardiaca sau respiratorie, infarct miocardic recent, colaps circulator;
• insuficienta hepatica, intoxicatie acuta cu alcool etilic, alcoolism;
• porfirie;
• alaptare;
• asocierea cu miconazol (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Acidoza lactica
Acidoza lactica este o complicatie metabolica foarte rara, dar severa (cu o mortalitate crescuta in absenta unui tratament rapid), ce poate surveni datorita acumularii metforminei. Cazurile de acidoza lactica raportate la pacientii tratati cu metformina au aparut in special la pacienti diabetici cu insuficienta renala severa. Incidenta acidozei lactice poate fi si trebuie sa fie scazuta prin evaluarea altor factori de risc asociati cum sunt: diabet zaharat insuficient controlat, cetoza, prelungirea perioadelor dintre mese, ingestie excesiva de alcool etilic, insuficienta hepatica si orice afectiune asociata cu hipoxie.

Diagnostic:

Trebuie luat in considerare riscul de acidoza lactica in cazul simptomelor nespecifice cum ar fi dureri musculare cu tulburari digestive ca durere abdominala si astenie severa.

Acestea pot fi urmate de dispnee de tip acidotic, dureri abdominale,hipotermie si coma. Testele de laborator diagnostice pentru acidoza lactica sunt scaderea pH-ului sanguin, cresterea lactatului plasmatic peste 5 mmol/l, a raportului lactat/piruvat si a deficitului anionic.

Daca se suspecteaza acidoza metabolica, administrarea acestui medicament trebuie intrerupta, iar pacientul trebuie internat imediat (vezi pct.4.9.).

Hipoglicemia
Deoarece contine o sulfoniluree, Glucovance expune pacientul la riscul aparitiei unor episoade hipoglicemice.

Dupa inceperea tratamentului, o crestere progresiva a dozei poate preveni instalarea hipoglicemiei.

Acest tratament trebuie prescris doar daca pacientul respecta un program riguros al meselor (inclusiv micul dejun). Este important ca aportul de carbohidrati sa fie regulat deoarece riscul de hipoglicemie creste in cazul intarzierii mesei sau a unui aport insuficient sau neechilibrat de carbohidrati. Hipoglicemia este mai probabil sa apara in cazul unei diete hipocalorice, dupa exercitii fizice prelungite sau intense, dupa consumul de alcool etilic sau in timpul administrarii unei combinatii de medicamente hipoglicemiante.

Diagnostic:

Simptomele hipoglicemiei sunt: cefalee, foame, greata, varsaturi, astenie fizica marcata, insomnii, neliniste, agresivitate, reactii necontrolate si tulburari de concentrare, depresie, confuzie, dificultati in vorbire, tulburari ale vederii, tremuraturi, paralizie si parestezie, ameteala, delir, convulsii, somnolenta, pierderea constientei, tulburari ale respiratiei si bradicardie. Datorita hipoglicemiei pot aparea: transpiratie, anxietate, tahicardie, hipertensiune arteriala, palpitatii, angina pectorala si aritmie. Ultimele simptome pot fi absente atunci cand hipoglicemia se dezvolta lent, in cazul neuropatiei autonome sau atunci cand pacientilor li se administreaza medicamente cu actiune beta -blocanta, clonidina, rezerpina, guanetidina sau simpatomimetice.

Tratamentul hipoglicemiei:

Simptomele de hipoglicemie moderata, fara pierderea constientei sau prezenta unor manifestari neurologice trebuie corectate prin administrarea imediata de zahar. Trebuie asigurate ajustarea dozajului si/sau modificari ale programului meselor.

De asemenea, sunt posibile reactii hipoglicemice severe: coma, convulsii si alte semne neurologice, constituind o urgenta medicala si necesitand tratament imediat cu glucoza intravenos din momentul in care cauza este diagnosticata sau suspectata, inainte de internarea de urgenta a pacientului.

Este importanta selectarea cu grija a pacientilor si a dozarii acestui medicament, precum si acordarea instruirii adecvate a pacientilor, pentru a reduce riscul aparitiei episoadelor de hipoglicemie.

Daca pacientul are episoade de hipoglicemie repetate care sunt severe sau care sunt asociate cu pierdere de cunostinta, trebuie luate in considerare alte variante de tratament decat Glucovance.

Factorii ce favorizeaza hipoglicemia:

• administrarea concomitenta a alcoolului, in special asociata cu dieta restrictiva,
• refuzul sau (mai frecvent la varstnici) incapacitatea pacientului de a coopera,
• malnutritia, mesele neregulate sau omise, perioadele de post sau modificarea dietei,
• raportul inadecvat intre exercitiile fizice si aportul de carbohidrati,
• insuficienta renala,
• insuficienta hepatica severa,
• supradozajul de Glucovance,
• anumite tulburari endocrine: insuficienta tiroidiana, insuficienta hipofizara sau a glandei corticosuprarenale,
• administrarea concomitenta a unor medicamente (vezi pct. 4.5).

Insuficienta renala si hepatica

Farmacocinetica si/sau farmacodinamia medicamentului Glucovance pot fi modificate la pacientii cu insuficienta hepatica sau insuficienta renala severa. Daca la acesti pacienti apare hipoglicemie, ea poate fi prelungita si trebuie initiat un tratament corespunzator.

Informatii pentru pacient

Trebuie explicate pacientului si familiei acestuia riscul aparitiei hipoglicemiei, simptomele si tratamentul acesteia, ca si afectiunile predispozante. De asemenea, trebuie luat in considerare riscul unei acidoze lactice in prezenta unor semne nespecifice cum sunt: crampe musculare asociate cu simptome digestive, dureri abdominale si astenie marcata, dispnee cauzata de acidoza lactica, hipotermie si coma.

In particular, pacientul trebuie informat despre importanta respectarii dietei, a urmarii unui program de exercitii fizice regulate si a controlului periodic al glicemiei.

Dezechilibrul glicemiei
In cazul interventiilor chirurgicale sau in caz de decompensare diabetica, trebuie avuta in vedere inlocuirea temporara acestui tratament cu insulina.

Simptomele hiperglicemiei sunt: poliurie, polidipsie si xerodermie.

Functia renala
Deoarece metformina este excretata pe cale renala, clearance-ul creatininei (acesta poate fi determinat din valorile creatininei serice prin utilizarea formulei Cockcroft-Gault) trebuie determinat inainte de initierea tratamentului, iar apoi la intervale regulate astfel :

• cel putin o data pe an la pacientii cu functie renala normala,
• cel putin de 2–4 ori pe an la pacientii cu clearence-ul creatininei la limita inferioara a valorilor normale si la pacientii varstnici.

Scaderea functiei renale la pacientii varstnici este frecventa si asimptomatica. Trebuie luate precautii speciale in situatiile in care excretia renala poate fi afectata, de exemplu la inceperea tratamentului cu antihipertensive sau diuretice sau cand se incepe un tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Administrarea substantelor de contrast iodate
Administrarea intravasculara a substantelor de contrast pe baza de iod pentru examene radiologice poate determina insuficienta renala. Aceasta poate determina acumulare de metformina si poate predispune la acidoza lactica. Tinand cont de starea functiei renale, se va intrerupe administrarea de Glucovance cu 48 de ore inaintea testului sau in timpul testului si nu se va relua tratamentul inainte de 48 de ore, dar numai dupa reevaluarea functiei renale, care sa fie gasita ca fiind normala (vezi pct. 4.5.).

Utilizarea concomitenta a glibenclamidei cu alte medicamente
Utilizarea concomitenta a glibenclamidei cu alcool etilic, fenilbutazona sau danazol nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Interventiile chirurgicale
Deoarece Glucovance contine clorhidrat de metformina, tratamentul cu Glucovance trebuie intrerupt cu 48 ore inainte de interventiile chirurgicale elective efectuate sub anestezie generala, spinala sau peridurala si nu se va relua mai devreme de 48 ore dupa aceste interventii sau dupa reluarea nutritiei orale si numai dupa ce functia renala a fost reevaluata si gasita normala.

Alte precautii
Toti pacientii trebuie sa continue dieta, cu o distributie regulata a aportului de carbohidrati pe parcursul zilei. Pacientii supraponderali trebuie sa continue dieta hipocalorica.

In timpul tratamentului cu Glucovance este necesara efectuarea, in mod regulat, de exercitii fizice. Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic (glicemie, HbA1c).

Tratamentul pacientilor cu deficit de G6PD cu medicamente din clasa derivatilor de sulfoniluree poate determina anemie hemolitica. Deoarece glibenclamida apartine clasei chimice a derivatilor de sulfoniluree, se recomanda prudenta la utilizarea Glucovance la pacientii cu deficit de G6PD si se poate lua in considerare alternativa utilizarii unor medicamente hipoglicemiante ce nu apartin acestei clase.

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Asocieri contraindicate
Legate de glibenclamida

Miconazolul (administrat sistemic sau ca gel oromucozal):

Creste efectul hipoglicemiant, cu aparitia posibila a fenomenelor de hipoglicemie, ce pot merge pana la coma (vezi pct. 4.3).

Asocieri nerecomandate
Legate de sulfoniluree

Alcoolul etilic:

Efecte de tip disulfiram (intoleranta la alcool) pentru clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida. Cresterea raspunsului hipoglicemic (prin inhibitia reactiilor de compensare), care poate facilita aparitia comei hipoglicemice (vezi pct. 4.4).

Se recomanda evitarea consumul de alcool etilic sau de medicamente ce contin alcool etilic.

Fenilbutazona (administrare sistemica):

Creste efectul hipoglicemiant al derivatilor de sulfoniluree (prin deplasarea derivatilor de sulfoniluree de pe situsurile de legare de pe proteine si/sau scaderea eliminarii lor).

Se recomanda utilizarea altui antiinflamator cu interactiuni mai putine sau prevenirea pacientilor si inceperea automonitorizarii glicemiei; daca este cazul, se ajusteaza doza de antidiabetic pe parcursul tratamentului cu antiinflamator si dupa terminarea acestuia.

Legate de toate medicamentele antidiabetice

Danazol:

In cazul in care asocierea nu poate fi evitata, se previne pacientul si se incepe automonitorizarea glicemiei. Daca este posibil, se ajusteaza doza de antidiabetic in timpul tratamentului cu danazol si dupa terminarea acestuia.

Legate de metformina

Alcool etilic

Intoxicatia acuta cu alcool etilic este asociata cu un risc crescut de acidoza lactica, mai ales in cazurile de post alimentar (vezi pct. 4.4) sau malnutritie si insuficienta hepatocelulara.

Se recomanda evitarea consumului de alcool etilic sau utilizarea de medicamente ce contin alcool etilic.

Asocieri ce necesita precautie
Legate de toate medicamentele antidiabetice

Clorpromazina:

La doze mari (100 mg clorpromazina pe zi), determina cresterea glicemiei (prin scaderea eliberarii de insulina).

Precautii de utilizare: se previne pacientul si se incepe automonitorizarea glicemiei. Daca este posibil se ajusteaza doza de antidiabetic pe parcursul tratamentului cu neuroleptic si dupa terminarea acestuia.

Corticosteroizi (glucocorticoizi) si tetracosactid (administrare sistemica si locala):

Cresterea glicemiei, asociata uneori cu cetoza (glucocorticoizii scad toleranta la carbohidrati).

Precautii de utilizare: se previne pacientul si se incepe automonitorizarea glicemiei. Daca este posibil se ajusteaza doza de antidiabetic in timpul tratamentului cu corticosteroizi si dupa terminarea acestuia.

Agonisti β2:

Cresterea nivelului glicemiei datorita agonistilor β2

Precautii de utilizare: se previne pacientul si se incepe automonitorizarea glicemiei. Daca este posibil se trece la tratament cu insulina.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu captopril, enalapril):

IECA pot scadea nivelul glicemiei. Daca este necesar, in timpul sau dupa intreruperea tratamentului cu IECA, se va ajusta doza de Glucovance.

Legate de metformina

Diuretice:

Acidoza lactica determinata de metformina, ca urmare a unei insuficiente renale functionale, legate eventual de administrarea de diuretice si in mod special, a celor de ansa.

Substante de contrast iodate:

Administrarea intravasculara a substantelor de contrast pe baza de iod poate determina insuficienta renala. Aceasta poate determina acumulare de metformina si poate predispune la acidoza lactica.

Tinand cont de starea functiei renale, se va intrerupe administrarea de Glucovance cu 48 de ore inaintea testului sau in timpul testului si nu se va relua tratamentul inainte de 48 de ore, dar numai dupa reevaluarea functiei renale, care sa fie gasita ca fiind normala.

Legate de glibenclamida

Beta-blocante:

Toate beta-blocantele mascheaza unele din simptomele hipoglicemiei: palpitatiile si tahicardia. Cele mai multe beta-blocante neselective cresc incidenta si severitatea starilor de hipoglicemie.

Pacientul trebuie prevenit si inceputa automonitorizarea glicemiei, mai ales la inceputul tratamentului.

Fluconazol:

Cresterea timpului de injumatatire a derivatilor de sulfoniluree, cu eventuala aparitie a manifestarilor hipoglicemice.

Se previne pacientul si se incepe automonitorizarea glicemiei si, daca este posibil, se ajusteaza tratamentul cu antidiabetice in timpul administrarii de fluconazol si dupa intreruperea acestuia.

Bosentan

Risc de scadere a efectului hipoglicemiant al glibenclamidei deoarece bosentan reduce concentratia plasmatica a glibenclamidei. La pacientii tratati concomitent cu glibenclamida si bosentan, a fost raportat un risc accentuat de crestere a valorilor enzimelor hepatice.

Se previne pacientul, se incepe monitorizarea glicemiei si a valorilor enzimelor hepatice si se ajusteaza dozajul tratamentului antidiabetic, daca este necesar.

Chelatori ai acizilor biliari:

Cand se administreaza concomitent concentratia plasmatica de glibenclamida este redusa ceea ce poate conduce la un efect hipoglicemic redus. Acest efect nu a fost observat daca glibenclamida este administrata cu o anumita perioada de timp inainte de administrarea celuilalt medicament. Se recomanda ca Glucovance sa fie administrat cu cel putin 4 ore inainte de chelatori ai acizilor biliari.

Alte interactiuni:asocieri ce trebuie luate in considerare:

Legate de glibenclamida

Desmopresina:

Scaderea efectului antidiuretic.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice sau preclinice referitoare la sarcini expuse terapiei cu Glucovance. Riscuri legate de diabetul zaharat

Cand nu poate fi mentinut sub control, diabetul (gestational sau permanent), duce la cresterea incidentei anomaliilor congenitale si a mortalitatii perinatale. Diabetul zaharat trebuie tinut sub control pe toata durata sarcinii pentru a reduce riscul aparitiei anomaliilor congenitale.

Riscuri legate de metformina (vezi pct.5.3)

Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenta unor efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare sau fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale.

Datele limitate privind utilizarea de metformina la femeile gravide nu au evidentiat un risc crescut de aparitie a anomaliilor congenitale.

Riscuri legate de glibenclamida (vezi pct.5.3)

Studiile efectuate la animale nu au demonstrat existenta unui risc teratogen.

In absenta efectului teratogen la animale, nu sunt de asteptat malformatii fetale la om deoarece, pana in prezent, substantele care produc malformatii la om s-au dovedit teratogene si la 2 specii in studiile bine controlate la animale.

In practica clinica, nu exista in prezent date relevante pe care sa se bazeze o evaluarea a potentialelor malformatii sau fetotoxicitatii datorate glibenclamidei administrate in timpul sarcinii.

Abordare terapeutica

Controlul adecvat al glicemiei permite o dezvoltare normala a sarcinii la aceasta categorie de paciente. Glucovance nu trebuie utilizat in tratamentul diabetului pe perioada sarcinii.

Este foarte important ca pentru mentinerea glicemiei normale sa fie utilizata insulina. In cazul diabetului gestational se recomanda trecerea de la antidiabeticele orale la insulina imediat ce femeia intentioneaza sa ramana gravida sau in cazul in care ea a utilizat antidiabetice orale la inceputul sarcinii. De asemenea, se recomanda monitorizarea glicemiei neonatale.

Alaptarea

Metformina este eliminata in laptele matern. Nu au putut fi observate reactii adverse la nou-nascuti/copii alaptati de mame aflate sub tratament cu metformina. Cu toate acestea, la om, in absenta datelor privitoare la trecerea glibenclamidei in laptele matern si tinand cont de riscurile hipoglicemiei la nou-nascut, acest medicament este contraindicat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu s-a observat afectarea fertilitatii la sobolani masculi sau femele, in cazul administrarii de metformina in doze de pana la 600 mg/kg/zi, care reprezinta de aproximativ trei ori doza maxima recomandata la om pe baza compararii ariilor de suprafata corporala.

Fertilitatea sobolanilor masculi sau femele nu a fost afectata de administrarea orala de glibenclamida la doze de 100 si 300 mg/kg/zi.

Condus auto
Pacientii trebuie preveniti in legatura cu simptomele hipoglicemiei si trebuie sfatuiti sa fie precauti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Reactii adverse
La inceperea tratamentului, cele mai frecvente reactii adverse sunt greata, voma, diaree, durere abdominala si pierderea apetitului, care dispar spontan in majoritatea cazurilor.

Pentru prevenirea lor se recomanda administrarea Glucovance in 2 sau 3 prize zilnice si cresterea treptata a dozelor.

Tulburari vizuale trecatoare pot aparea la inceputul tratamentului datorita scaderii glicemiei.

Urmatoarele reactii adverse pot apare sub tratamentul cu Glucovance.

Frecventa de aparitie este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente mai mare sau egal 1/10; frecvente mai mare sau egal 1/100 - mai mic 1/10; mai putin frecvente mai mare sau egal 1/1000 - mai mic 1/100; rare mai mare sau egal 1/10000 - mai mic 1/1000; foarte rare mai mic 1/10000.

Tulburari hematologice si limfatice:
Acestea sunt reversibile daca se intrerupe tratamentul.

Rare: Leucopenie, trombocitopenie.

Foarte rare: Agranulocitoza, anemie hemolitica, aplazie medulara si pancitopenie.

Tulburari metabolice si de nutritie:
Hipoglicemie (vezi pct.4.4)

Mai putin frecvente: Crize de porfirie hepatica si porfirie cutanata.

Foarte rare: Acidoza lactica (vezi pct. 4.4).

Scaderea absorbtiei de vitamina B12 cu scaderea valorilor serice in cazul tratamentului pe termen lung cu metformina. Se va lua in considerare o astfel de etiologie la pacientii cu anemie megaloblastica.

In caz de ingestie de alcool etilic poate aparea reactie de tip disulfiram.

Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: Modificari de gust.

Tulburari oculare:
Pot aparea tulburari tranzitorii de vedere, in special la inceputul tratamentului datorita scaderii glicemiei.

Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente: Tulburari gastro-intestinale precum: greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale si pierderea apetitului. Aceste efecte secundare pot aparea frecvent la inceputul tratamentului si pot disparea spontan in timpul tratamentului in majoritatea cazurilor. Pentru a preveni aceste efecte secundare, se recomanda administrarea Glucovance in 2-3 prize pe zi.

Cresterea treptata a dozei va imbunatati tolerabilitatea digestiva.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Poate aparea o reactie de hipersensibilitate incrucisata intre sulfonamide si derivatii lor.

Rare: Reactii cutanate ca prurit, urticarie, rash maculopapular.

Foarte rare: Angeita alergica cutanata si viscerala, eritem multiform, dermatita exfolianta, fotosensibilizare, urticarie ce poate evolua spre colaps. Pot aparea reactii incrucisate la sulfonamide si derivati.

Tulburari hepatobiliare:
Foarte rare: Modificari ale functiei hepatice sau hepatita necesitand intreruperea tratamentului.

Investigatii diagnostice:
Mai putin frecvente: In general o crestere moderata a ureei si creatininei serice.

Foarte rare: Hiponatremie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Dozele foarte mari pot grabi aparitia hipoglicemiei datorata prezentei derivatilor de sulfoniluree (vezi pct. 4.4.).

Dozele foarte mari sau existenta concomitenta a factorilor de risc pot determina acidoza lactica datorita prezentei metforminei (vezi pct. 4.4.). Acidoza lactica este o urgenta medicala si trebuie tratata in spital. Cel mai eficace tratament consta in eliminarea lactatului si a metforminei prin hemodializa.

Clearance-ul plasmatic al glibenclamidei poate fi prelungit la bolnavii cu afectiuni hepatice. Deoarece glibenclamida se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, ea nu poate fi eliminata prin dializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: biguanide si sulfonamide in combinatii, codul ATC: A10BD02

Metformina este o biguanida cu efect antihiperglicemic la diabetici, scazand atat glicemia bazala cat si pe cea postprandiala. Nu stimuleaza secretia insulinica si, astfel, nu produce hipoglicemie.

Metformina actioneaza prin 3 mecanisme:

1. reduce formarea de glucoza hepatica prin inhibarea gluconeogenezei si a glicogenolizei,

2. la nivel muscular, prin cresterea sensibilitatii la insulina, stimuleaza captarea periferica si utilizarea glucozei,

3. intarzie absorbtia intestinala a glucozei.

Metformina stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen prin actionarea asupra glicogen-sintetazei. Metformina creste capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari de glucoza (GLUT).

La om, independent de actiunea asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile si asupra metabolismului lipidic. Acest lucru s-a observat pentru doze terapeutice in studii clinice controlate efectuate pe termen mediu sau lung: metformina scade nivelul colesterolului total, LDL colesterolului si trigliceridelor. In studiile clinice realizate pana in prezent pentru terapia combinata de metformina si glibenclamida, aceste efecte favorabile asupra metabolismului lipidic nu au fost demonstrate.

Glibenclamida face parte din a II-a generatie de derivati de sulfoniluree cu timp mediu de injumatatire plasmatica. Ea determina scaderea acuta a glicemiei prin stimularea eliberarii de insulina din pancreas, acest efect fiind dependent de prezenta celulelor beta functionale in insulele Langerhans.

Stimularea secretiei insulinice postprandiale de catre glibenclamida are o importanta majora.

Administrarea glibenclamidei la diabetici induce cresterea raspunsului postprandial al secretiei de insulina. Cresterea raspunsului posprandial al secretiei de insulina si peptidul C persista dupa cel putin 6 luni de la inceperea tratamentului.

Metformina si glibenclamida au locuri si mecanisme diferite de actiune, dar efectul lor este complementar. Glibenclamida stimuleaza pancreasul sa secrete insulina, in timp ce metformina scade rezistenta celulara la insulina actionand la nivel periferic (muschi striat) si hepatic asupra sensibilitatii la insulina .

Rezultatele din studiile clinice dublu-orb, controlate, in comparatie cu produse de referinta pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 , inadecvat controlat prin monoterapie cu metformina sau glibenclamida asociata cu dieta si exercitii fizice, au demonstrat ca asocierea celor doua substante a avut un efect sinergic in controlul glicemiei.

Copii si adolescenti:
Intr-un studiu controlat activ, dublu orb, desfasurat pe o perioada de 26 de saptamani, s-au urmarit 167 de copii cu diabet zaharat tip 2, cu varsta cuprinsa intre 9 si 16 ani, necontrolati adecvat cu dieta si exercitiu fizic, cu sau fara tratament antidiabetic oral. Administrarea unui tratament cu o combinatie fixa de 250 mg clorhidrat de metformina si 1,25 mg glibenclamida nu s-a dovedit superioara in reducerea HbA1C in comparatie cu administrarea separata de metformina sau glibenclamida.

De aceea, Glucovance nu trebuie utilizat la copii.

Proprietati farmacocinetice
Proprietati legate de asociere
Biodisponibilitatea asocierii metformina-glibenclamida este similara cu cea observata daca se administreaza concomitent un comprimat filmat de metformina si un comprimat filmat de glibenclamida.

Biodisponibilitatea metforminei din asociere nu este afectata de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea glibenclamidei din asociere nu este afectata de ingestia de alimente, dar viteza sa de absorbtie este stimulata de ingestia de alimente.

Proprietati legate de metformina
Absorbtie

Dupa administrarea orala a unei doze de metformina, sub forma de comprimat, concentratia plasmatica maxima (Cmax) este atinsa in aproximativ 2,5 ore (tmax). Biodisponibilitatea absoluta dupa administrarea unui comprimat de metformina de 500 mg sau 850 mg este de aproximativ 50-60% la subiectii sanatosi.

Dupa administrarea orala, fractia neabsorbita regasita in materiile fecale a fost de 20-30%.

Dupa administrarea orala, absorbtia este incompleta si saturabila. Se presupune ca absorbtia metforminei nu este liniara. La dozele si schema terapeutica uzuale, concentratiile plasmatice la starea de echilibru se obtin dupa 24-48 ore si sunt in general sub 1μg/ml. In studiile clinice controlate, concentratia plasmatica maxima de metformina (Cmax) nu a depasit 5 μg/ml, chiar si la doze maxime.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabila. Metformina patrunde in eritrocite. Concentratia maxima sanguina este mai mica decat cea plasmatica si apare in aproximativ acelasi timp. Eritrocitele reprezinta cel mai probabil un compartiment de distributie secundar. Volumul mediu de distributie plasmatic (Vd) variaza de la 63 la 276 l.

Metabolizare

Metformina este eliminata nemetabolizata prin urina. La om nu s-au identificat metaboliti.

Eliminare

Clearance-ul renal al metforminei este mai mare de 400 ml/min, ceea ce indica o eliminare prin filtrare glomerulara si secretie tubulara. Dupa o doza orala, timpul de injumatatire prin eliminare terminal, aparent este aproximativ 6,5 ore.

In cazul afectarii functiei renale, clearance-ul renal este scazut in aceeasi proportie cu cel al creatininei; in aceste cazuri, timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit, ceea ce duce la cresterea concentratiilor plasmatice de metformina.

Proprietati legate de glibenclamida
Absorbtie

Glibenclamida este rapid absorbita dupa administrarea orala (> 95%). Concentratia plasmatica maxima este atinsa in aproximativ 4 ore.

Distributie

Glibenclamida se leaga in proportie mare de albuminele plasmatice (99%), fenomen raspunzator pentru unele interactiuni medicamentoase.

Metabolizare

Glibenclamida este metabolizata complet in ficat in doi metaboliti. Insuficienta hepatica scade metabolizarea hepatica a glibenclamidei, incetinind apreciabil eliminarea sa.

Eliminare

Glinbenclamida este excretata sub forma de metaboliti prin bila (60%) si prin urina (40%), eliminarea fiind completa dupa 45-72 ore. Timpul terminal de injumatatire prin eliminare este de 4-11 ore.

Excretia biliara a metabolitilor creste in caz de insuficienta renala proportional cu severitatea acesteia, pana cand clearance-ul creatininei ajunge la 30 ml/min. Astfel, eliminarea glibenclamidei nu este afectata de insuficienta renala atat timp cat clearance-ul cretininei nu scade sub 30 ml/min.

Copii si adolescenti
Nu s-au evidentiat diferente intre farmacocinetica glibenclamidei si metforminei la copiii si adultii sanatosi, raportate la greutate si sex.

Date preclinice de siguranta
Nu au fost efectuate studii preclinice privind asocierea metformina-glibenclamida.

Datele preclinice privind metformina si glibenclamida nu au evidentiat riscuri speciale de utilizare la om, avand la baza studiile conventionale de toxicitate la doze repetate, studiile de genotoxicitate, potentialul carcinogen.

Studiile cu metformina si glibenclamida efectuate pe animale nu indica in mod direct sau indirect efecte daunatoare in privinta sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii de dupa nastere.