Galsya 16mg, 30 capsule cu eliberare prelungita, KRKA

Indicatii
Galsya este indicat pentru tratamentul simptomatic al dementei Alzheimer, forme usoare si moderat-severe.

Dozaj
Doze

Adulti/Varstnici

Inainte de initierea tratamentului

Diagnosticul de dementa de tip Alzheimer trebuie pus corect, in conformitate cu ghidurile clinice actuale (vezi pct. 4.4).

Doza initiala

Doza initiala recomandata este de 8 mg/zi timp de 4 saptamani.

Doza de intretinere

Tolerabilitatea si dozarea galantaminei trebuie sa fie reevaluate in mod periodic, de preferat in cursul primelor trei luni de tratament. Dupa aceea, beneficiul clinic al galantaminei si tolerabilitatea pacientului la tratament trebuie reevaluate in mod regulat, in concordanta cu ghidurile terapeutice actuale. Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat beneficiul terapeutic este favorabil si pacientul tolereaza tratamentul cu galantamina. Intreruperea tratamentului cu galantamina trebuie luata in considerare atunci cand nu se mai evidentiaza efect terapeutic sau atunci cand pacientul nu tolereaza tratamentul.

Doza de intretinere initiala este de 16 mg/zi, iar pacientii trebuie mentinuti pe 16 mg/zi, timp de cel putin 4 saptamani.

O crestere a dozei de intretinere la 24 mg/zi poate fi luata in considerare in mod individual, dupa evaluarea adecvata a beneficiului clinic si a tolerabilitatii.

La anumiti pacienti la care nu se observa o crestere a raspunsului sau care nu tolereaza doza de 24 mg pe zi trebuie luata in considerare reducerea dozei la 16 mg pe zi.

Intreruperea tratamentului

Nu exista efect de rebound dupa intreruperea brusca a tratamentului (de exemplu inainte de o interventie chirurgicala).

Trecerea la Galsya capsule cu eliberare prelungita de la comprimate de galantamina

Se recomanda administrarea aceleiasi doze zilnice totale de galantamina. Pacientii care trec la administrarea unei doze unice zilnice, trebuie sa utilizeze ultima doza de galantamina comprimate in seara dinaintea inceperii tratamentului cu Galsya capsule cu eliberare prelungita, o data pe zi, dimineata.

Insuficienta renala

Concentratiile plasmatice ale galantaminei pot fi crescute la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa.

La pacientii cu clearance-ul creatininei mai mare de 9 ml/min nu este necesara ajustarea dozei.

La pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 9 ml/min, utilizarea galantaminei este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Insuficienta hepatica

Valorile plasmatice ale concentratiei de galantamina pot fi crescute la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 5.2).

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), avand la baza datele de farmacocinetica, se recomanda initierea tratamentului cu o capsula cu eliberare prelungita de 8 mg, o data pe zi, la interval de 48 ore, de preferat dimineata, timp de o saptamana. Dupa aceea, pacientii vor utiliza doza de 8 mg o data pe zi, timp de 4 saptamani. La acesti pacienti, doza zilnica nu trebuie sa depaseasca 16 mg.

Utilizarea galantaminei este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mare de 9) (vezi pct 4.3). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu este necesara ajustarea dozei.

Tratament concomitent

La pacientii tratati cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP2D6 sau CYP3A4, poate fi luata in considerare reducerea dozelor (vezi pct 4.5).

Copii si adolescenti

La copii si adolescentii cu varsta sub 18 ani, nu exista indicatie de tratament.

Mod de administrare

Galsya capsule cu eliberare prelungita trebuie administrat o data pe zi, dimineata, de preferat impreuna cu alimente. Capsulele trebuie inghitite intregi, cu lichide. Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite.

La pacientii cu dificultati la inghitire: capsula poate fi deschisa, iar continutul poate fi inghitit cu lichid. Continutul capsulei (nucleele comprimatelor) nu trebuie mestecat sau zdrobit.

Pacientul trebuie sa consume o cantitate suficienta de lichide in timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).

Contraindicatii
Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Deoarece nu exista date disponibile despre utilizarea galantaminei la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mare de 9) si la pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 9 ml/min), galantamina este contraindicata la acesti pacienti. Galantamina este contraindicata la pacientii care au disfunctii semnificative atat renale, cat si hepatice.

Atentionari
Tipuri de dementa

Galsya este indicat pentru pacientii cu forma usoara pana la moderat-severa de dementa de tip Alzheimer. Efectul benefic al galantaminei la pacientii cu alte tipuri de dementa sau alte forme de deficit de memorie nu a fost demonstrat. In doua studii clinice cu durata de doi ani la subiecti cu asa numit deficit cognitiv minor (tipuri usoare de deficit de memorie, care nu indeplinesc criteriile dementei de tip Alzheimer), tratamentul cu galantamina nu a demonstrat niciun beneficiu in incetinirea declinului cognitiv, sau in reducerea conversiei clinice la dementa. Rata mortalitatii in grupul tratat cu galantamina a fost semnificativ mai mare decat in grupul placebo, 14/1026 (1,4%) la grupul cu galantamina si 3/1,022 (0,3%) pacienti la grupul cu placebo.

Decesele au avut cauze variate. Aproximativ jumatate dintre decesele din grupul galantaminei au survenit ca rezultat al unor cauze cardiovasculare variate (infarct de miocard, accident vascular cerebral si moarte subita). Relevanta acestei constatari pentru tratamentul pacientilor cu dementa Alzheimer este necunoscuta.

In studiile pe termen lung, randomizate si controlate cu placebo la 2045 pacienti cu boala Alzheimer usoara pana la moderata nu s-a observat o crestere a ratei mortalitatii in grupul tratat cu galantamina. Rata mortalitatii in grupul tratat cu placebo a fost semnificativ crescuta comparativ cu grupul tratat cu galantamina. Au fost inregistrate 56 decese din 1021 pacienti in grupul tratat cu placebo (5.5%) si 33 decese din 1024 pacienti (3.2%) din grupul tratat cu galantamina (II 95% si risc 0,58 [0,37 – 0,89]; p=0,011).

Diagnosticul de dementa Alzheimer trebuie formulat in conformitate cu criteriile actuale, de catre medici cu experienta in acest domeniu. Tratamentul cu galantamina se va face sub supravegherea unui medic si trebuie initiat doar daca exista un insotitor care sa monitorizeze in mod periodic ingerarea medicamentului de catre pacient.

Reactii adverse cutanate grave

La pacientii in tratament cu galantamina au fost raportate reactii cutanate grave (sindrom Stevens Johnson si pustuloza exantematoasa generalizata acuta) (vezi pct 4.8). Se recomanda informarea pacientilor cu privire la semnele reactiilor cutanate severe si necesitatea intreruperii tratamentului cu galantamina la prima aparitie a eruptiei cutanate.

Monitorizarea greutatii corporale

Pacientii cu boala Alzheimer scad in greutate. Tratamentul cu inhibitori de colinesteraza, inclusiv galantamina, este asociat cu scaderea in greutate la acesti pacienti. In timpul tratamentului, greutatea pacientului trebuie monitorizata.

Situatii care necesita precautie

Similar altor colinomimetice, galantamina se va administra cu prudenta in urmatoarele situatii:

Afectiuni cardiovasculare

Din cauza actiunii lor farmacologice, colinomimeticele pot avea efecte vagotonice asupra frecventei cardiace, inclusiv bradicardie si toate tipurile de bloc atrioventricular (vezi pct. 4.8). Riscul potential poate fi deosebit de important la pacientii cu “boala de nod sinusal” sau cu alte tulburari de conducere supraventriculare sau la cei care utilizeaza concomitent medicamente care reduc semnificativ frecventa

cardiaca, cum sunt digoxina si beta-blocantele sau pentru pacientii cu o tulburare electrolitica necorectata (de exemplu hiperpotasemia, hipopotasemia).

De aceea este necesara prudenta la administrarea galantaminei la pacientii cu boli cardiovasculare, de exemplu in perioada imediata post-infarct miocardic, fibrilatie atriala nou instalata, bloc cardiac de gradul II sau superior, angina pectorala instabila sau insuficienta cardiaca congestiva, in special clasa NYHA III-IV. Intr-o analiza a studiilor controlate placebo la pacientii cu dementa Alzheimer tratati cu galantamina s-a observat o incidenta crescuta a unor reactii adverse (vezi pct. 4.8).

Afectiuni gastrointestinale

Este necesara monitorizarea simptomelor pacientilor cu risc crescut de a dezvolta ulcer peptic, de exemplu la cei cu istoric de boala ulceroasa sau la cei predispusi la aceste afectiuni, inclusiv pacientii care utilizeaza concomitent medicamente antiiflamatorii nesteroidiene (AINS). Utilizarea galantaminei nu este recomandata la pacientii cu obstructie gastrointestinala sau la cei care sunt in recuperare dupa o interventie chirurgicala gastrointestinala.

Afectiuni neurologice

Activitatea convulsivanta poate fi, de asemenea, o manifestare a bolii Alzheimer. In cazuri rare cresterea tonusului colinergic poate agrava simptomele parkinsoniene.

Intr-o analiza a studiilor controlate cu placebo la pacientii cu dementa Alzheimer tratati cu galantamina au fost observate mai putin frecvent evenimente cerebrovasculare. (vezi pct. 4.8). Trebuie sa se tina seama de acest aspect atunci cand se administreaza galantamina pacientilor cu boli cerebrovasculare.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Colinomimeticele trebuie recomandate cu prudenta la pacientii cu istoric de astm bronsic sever sau boala pulmonara obstructiva ori infectii pulmonare active (de exemplu pneumonia).

Tulburari renale si urinare

Utilizarea galantaminei nu este recomandata la pacientii cu obstructie a fluxului urinar sau care sunt in convalescenta dupa o interventie chirurgicala la nivelul vezicii urinare.

Interventii medicale si chirurgicale

Galantamina, fiind o substanta colinomimetica, este posibil sa accentueze relaxarea musculara de tip succinilcolinic in timpul anesteziei, in special in cazurile de deficienta de pseudocolinesteraza.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Din cauza mecanismului sau de actiune, galantamina nu trebuie administrata concomitent cu alte colinomimetice (ca, de exemplu, ambenonium, donezepil, neostigmina, piridostigmina, rivastigimina sau pilocarpina administrata pe cale sistemica). Galantamina are potentialul de a antagoniza efectul medicatiei anticolinergice. Daca medicatia anticolinergica de tip atropinic trebuie intrerupta brusc, exista riscul potential de exacerbare a efectelor galantaminei. Dupa cum este de asteptat in cazul colinomimeticelor, este posibila o interactiune farmacodinamica cu medicamente care reduc semnificativ frecventa cardiaca, cum sunt digoxina, betablocante, unele blocante ale canalelor de calciu si amiodarona. Prudenta este necesara si in cazul medicamentelor cu potential de aparitie a torsadei varfurilor. In asemenea cazuri trebuie recomandata o ECG.

Galantamina, fiind o substanta colinomimetica, este posibil sa accentueze relaxarea musculara de tip succinilcolinic in timpul anesteziei, in special in cazurile de deficienta de pseudocolinesteraza.

Interactiuni farmacocinetice

In eliminarea galantaminei sunt implicate multiple cai metabolice si excretia renala. Posibilitatea unor interactiuni clinic relevante este scazuta. Totusi, aparitia unor interactiuni semnificative poate fi relevanta clinic in cazuri individuale.

Administrarea concomitenta cu alimentele incetineste rata de absorbtie a galantaminei, dar nu afecteaza gradul de absorbtie. Este recomandat ca Galsya sa fie luat impreuna cu alimente, pentru a minimiza efectele secundare colinergice.

Efectul altor medicamente asupra metabolizarii galantaminei

Studiile formale de interactiune au aratat o crestere a biodisponibilitatii galantaminei cu aproximativ 40% in timpul administrarii concomitente de paroxetina (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6) si cu 30% si 12% in timpul tratamentului concomitent cu ketoconazol si, respectiv, eritromicina (ambii inhibitori ai izoenzimei CYP3A4). De aceea, in timpul initierii tratamentului cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP2D6 (de exemplu chinidina, paroxetina, fluoxetina) sau izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ketoconazol sau ritonavir) pacientii pot prezenta o crestere a incidentei reactiilor secundare colinergice, predominant greata si varsaturi. In aceste conditii, in functie de toleranta, trebuie luata in considerare o reducere a dozei de intretinere de galantamina (vezi pct. 4.2).

Administrarea memantinei, un antagonist al receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA), in doza de 10 mg o data pe zi, timp de doua zile, urmata de 10 mg de doua ori pe zi, timp de 12 zile, nu a avut efect asupra farmacocineticii galantaminei capsule cu eliberare prelungita de 16 mg, administrata o data pe zi, la starea de echilibru.

Efectul galantaminei asupra metabolismului altor medicamente

Dozele terapeutice de galantamina de 24 mg/zi nu au determinat niciun efect asupra cineticii digoxinei, cu toate ca pot aparea interactiuni farmacodinamice (vezi, de asemenea, paragraful anterior, Interactiuni farmacodinamice).

Dozele terapeutice de galantamina de 24 mg/zi nu au avut niciun efect asupra cineticii si timpului de protrombina al warfarinei.

Sarcina
Sarcina

Pentru galantamina nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse riscului. Studiile la animale evidentiaza toxicitate aupra functiei de reproducere (vezi pct 5.3). Se recomanda precautie la prescrierea medicamentului la femeile gravide.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca galantamina se elimina in laptele matern si nu exista studii la femeile care alapteaza. De aceea, femeile tratate cu galantamina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Efectul galantaminei asupra fertilitatii umane nu a fost evaluat.

Condus auto
Galantamina prezinta o influenta minora pana la moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Simptomele includ ameteli si somnolenta, in special in timpul primelor saptamani dupa initierea tratamentului.

Reactii adverse
Tabelul urmator reflecta datele obtinute cu galantamina in opt studii clinice (N = 6502) controlate cu placebo, dublu-orb, cinci studii clinice deschise (N = 1454), si din rapoarte de dupa punerea pe piata a medicamentului.

Cele mai frecvente reactii adverse observate au fost greata (21%) si varsaturi (11%). Aceste reactii adverse au aparut mai ales la cresterea dozei, au durat mai putin de o saptamana in cele mai multe cazuri si la majoritatea pacientilor a fost un singur episod. In aceste cazuri poate fi utila prescrierea de antiemetice si asigurarea unui aport adecvat de lichide.

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo-controlat, profilul de siguranta in tratamentul cu doza zilnica unica de galantamina capsule cu eliberare prelungita a fost similar ca frecventa si natura cu cel observat in cazul comprimatelor.

Foarte frecvente (≥1/10)

- Frecvente (≥1/100 si sub 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100)

- Rare (≥1/10000 si sub 1/1000)

- Foarte rare (sub 1/10000),

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Reactiile adverse de clasa raportate la medicamentele antidementa de tip inhibitor al acetilcolinesterazei includ convulsii/crize convulsive (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptomatologie

Se considera ca semnele si simptomele unui supradozaj semnificativ al galantaminei sunt similare celor cauzate de supradozajul altor colinomimetice. Aceste efecte implica in general sistemul nervos central, sistemul nervos parasimpatic si sinapsele neuromusculare. In plus fata de slabiciune musculara sau fasciculatii, pot aparea toate sau doar unele dintre semnele crizei colinergice: greata severa, varsaturi, crampe gastro-intestinale, sialoree, lacrimare, urinare, defecare, transpiratie, bradicardie, hipotensiune arteriala, colaps si convulsii. Slabiciunea musculara accentuata, impreuna cu hipersecretiile traheale si bronhospasmul pot duce la compromiterea, cu risc vital, a cailor aeriene.

In rapoartele dupa punerea pe piata a medicamentului, au fost inregistrate: torsada varfurilor, alungirea intervalului QT, bradicardie, tahicardie ventriculara si scurta pierdere a starii de constienta, determinate de ingestia inadecvata de galantamina. Intr-un caz a fost cunoscuta doza ingerata: 8 comprimate a 4 mg (in total, 32 mg) administrate intr-o singura zi.

Alte doua cazuri de ingestie accidentala a dozei de 32 mg galantamina (cu greata, varsaturi si xerostomie, respectiv greata, varsaturi si dureri toracice substernale) si unul de ingestie a dozei de 40 mg galantamina (varsaturi) au dus la spitalizare pentru perioada scurta, pentru observatie, ulterior rezultand recuperare totala. Un pacient caruia ii fusese prescrisa doza de 24 mg/zi si avea istoric de halucinatii in ultimii doi ani, a utilizat 24 mg de doua ori pe zi, timp de 34 zile si a dezvoltat halucinatii, necesitand spitalizare. Un alt pacient, caruia i s-a prescris solutie orala 16 mg/zi, a ingerat din neatentie 160 mg (40 ml) acuzand, la o ora dupa administrare, hipersudoratie, varsaturi, bradicardie si aproape sincopa, necesitand tratament spitalicesc. Simptomatologia s-a remis dupa 24 ore.

Tratament

Ca in orice caz de supradozaj, se recomanda masuri generale de sustinere. In cazurile severe, pot fi utilizate anticolinergice, cum este atropina, ca antidot general pentru colinomimetice. Este recomandata o doza initiala de 0,5 mg - 1,0 mg administrata intravenos, apoi doze consecutive, in functie de raspunsul clinic.

Deoarece strategia de tratament a supradozajului este in continua evolutie, se recomanda contactarea unui centru de urgenta, pentru aflarea ultimelor recomandari de tratament ale supradozajului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, medicamente anti-dementa, codul ATC: N06DA04.

Mecanism de actiune

Galantamina, un alcaloid tertiar, este un inhibitor selectiv, competitiv si reversibil al acetilcolinesterazei. In plus, galantamina intensifica actiunea intrinseca a acetilcolinei asupra receptorilor nicotinici, probabil prin legarea de un situs alosteric al receptorului. Ca urmare, poate fi obtinuta o crestere a activitatii in sistemul colinergic, asociata cu imbunatatirea functiei cognitive, la pacientii cu dementa de tip Alzheimer.

Studii clinice

Galsya a fost dezvoltat la inceput sub forma de comprimate cu eliberare imediata pentru administrare de doua ori pe zi. Dozele eficace de galantamina in aceste studii clinice placebo-controlate cu o durata de 5 luni pana la 6 luni au fost de 16 mg, 24 mg si 32 mg/zi. Dintre acestea doze, cele de 16 si 24 mg/zi au fost apreciate a avea cel mai bun raport beneficiu/risc si au fost retinute ca doze de intretinere recomandate.

Eficacitatea galantaminei a fost demonstrata folosind masurarea rezultatelor care evalueaza cele trei complexe majore de simptome ale bolii si o scala globala: ADAS-Cog/11 (masurarea functiei cognitive pe baza de performanta), DAD si Inventarul-ADCS-ADL (masuratori ale activitatilor zilnice de baza si instrumentale), Inventarul Neuropsihiatric (o scala care masoara tulburarile de comportament) si CIBIC-plus (o evaluare globala facuta de un medic si pe baza unui interviu clinic cu pacientul si insotitorul).

Analiza combinata a pacientilor care raspund la tratament pe baza unei ameliorari de cel putin 4 puncte in ADAS-Cog/11 comparativ cu valoarea initiala si CIBIC-plus neschimbat + ameliorat (1-4) si scorul DAD/ADL neschimbat + ameliorat (vezi tabelul de mai jos)..

Eficacitatea galantaminei capsule cu eliberare prelungita a fost studiata intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat placebo, GAL-INT-10, folosind o treapta de 4 saptamani in escaladarea dozelor, un regim flexibil de dozaj de 16 mg/zi sau 24 mg/zi, pe o durata de tratament de 6 luni. Comprimate cu eliberare imediata de galantamina au fost adaugate ca un brat de control pozitiv. Eficacitatea a fost evaluata folosind scalele ADAS-Cog/11 si CIBIC-plus drept criterii primare compuse de eficacitate si scalele ADCS-ADL si NPI drept criterii finale secundare. Galantamina capsule cu eliberare prelungita (Gal-PR) au demonstrat ameliorari semnificative statistic in scorul ADAS-Cog/11 comparativ cu placebo, dar nu au fost diferite

statistic in scorul CIBIC-plus comparativ cu placebo. Rezultatele pe scala ADCS-ADL au fost, statistic semnificativ, mai bune comparativ cu placebo la saptamana 26.

Analiza combinata a pacientilor care au raspuns in saptamana 26 pe baza unei ameliorari de cel putin 4 puncte fata de valoarea initiala in ADAS-Cog/11, scorul total ADL nemodificat + ameliorat (≥ 0) si nici o deteriorare in Scorul CIBIC-plus (1-4). (vezi tabelul de mai jos).

Comprimate cu eliberare imediata

** Capsule cu eliberare prelungita.

Dementa vasculara sau boala Alzheimer si boala cerebrovasculara concomitenta

Rezultatele unui studiu de 26 saptamani, dublu orb, placebo-controlat, in care au fost inclusi pacienti cu dementa vasculara si cu boala Alzheimer si boala cerebrovasculara concomitenta (“dementa mixta”), indica faptul ca efectul simptomatic al galantaminei se mentine la pacientii cu boala Alzheimer si boala cerebrovasculara concomitenta (vezi pct. 4.4). Intr-o analiza de subgrup post-hoc, nu s-au observat efecte clinice semnificative statistic in subgrupul pacientilor care prezentau numai dementa vasculara.

Intr-un alt studiu clinic de 26 saptamani, placebo-controlat la pacienti cu dementa vasculara probabila, nu a fost demonstrat beneficiul clinic al tratamentului cu galantamina.

Proprietati farmacocinetice
Galantamina este un produs alcalin cu o constanta de ionizare (pka 8,2). Este slab lipofilica si are un coeficient de divizare (Log P) intre n-octanol si solutie tamponata (ph=12) de 1,09. Solubilitatea in apa (pH=6) este de 31 mg/ml. Galantamina are trei centre chorale: S, R, S fiind forma care apare in mod natural. Galantamina este metabolizata partial la nivelul diferitilor citocromi, in special de izoenzimele CYP2D6 si de CYP3A4. Unii dintre metabolitii formati in timpul degradarii galantaminei s-a demonstrat ca sunt activi in vitro dar nu au efect in vivo.

Absorbtie

Biodisponibilitatea absoluta a galantaminei este mare, 88,5 ±5,4 %. Capsulele cu eliberare prelungita de Galsya sunt bioechivalente cu comprimatele cu eliberare imediata administrate de doua ori pe zi, in ceea ce priveste ASC24h si Cmin. Valoarea Cmax este atinsa dupa 4,4 ore si este cu aprximativ 24% mai mica decat ceea a comprimatelor. Alimentele nu au un efect semnificativ asupra ASC pentru capsulele cu eliberare prelungita. Cmax a crescut cu aproape 12 % si Tmax a crescut cu aproximativ 30 de minute cand capsula a fost administrata dupa ingestia de alimente. Totusi, este putin probabil ca aceste modificari sa fie clinic semnificative.

Distributie

Volumul mediu de distributie este 175 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusa, 18%.

Metabolizare

Pana la 75% din galantamina este eliminata prin metabolizare. Studii in vitro indica faptul ca izoenzima CYP2D6 este implicata in formarea O-desmetilgalantaminei si izoenzima CYP3A4 este implicata in formarea N-oxidgalantaminei. Valorile de excretie ale radioactivitatii totale in urina si materiile fecale nu au fost diferite intre metabolizatorii lenti si cei rapizi (prin izoenzima CYP2D6). In plasma metabolizatorilor lenti si rapizi, galantamina neschimbata si glucuronidul sau sunt raspunzatori pentru cea mai mare parte din radioactivitatea mostrei. Nici unul dintre metabolitii activi ai galantaminei (norgalantamina, O- desmetilgalantamina si O-desmetilnorgalantamina) nu au putut fi detectati in formele lor neconjugate in plasma metabolizatorilor lenti si rapizi, dupa o doza unica. Norgalantamina a fost detectabila in plasma pacientilor dupa doze repetate, dar nu a reprezentat mai mult de 10% din concentratiile de galantamina.

Studiile in vitro au indicat ca potentialul inhibitor al galantaminei in ceea ce priveste formele principale ale citocromului P450 uman este foarte scazut.

Eliminare

Concentratia plasmatica a galantaminei scade bi-exponential, cu un timp de injumatatire final in jur de 8-10 ore la subiectii sanatosi. Dupa administrarea orala la populatia tinta, clearance-ul tipic este de aproximativ 200 ml/min, cu o variabilitate de la un subiect la altul de 30%, asa cum deriva dintr-o analiza populationala a comprimatelor cu eliberare imediata. Sapte zile dupa o doza orala unica de 4 mg de 3H-galantamina, 90-97% din radioactivitate este regasita in urina si 2,2-6,3% in materiile fecale. Dupa administrare intravenoasa si administrare orala, 18-22% din doza a fost excretata ca galantamina nemodificata in urina in 24 ore, cu un clearance renal de 68,4±22,0 ml/min, ceea ce reprezinta 20-25% din clearance-ul plasmatic total.

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica galantaminei din capsulele cu eliberare prelungita este proportionala cu doza in plaja de doze studiate de 8 mg pana la 24 de mg la grupurile de varstnici si tineri.

Caracteristici la pacientii cu boala Alzheimer

Datele obtinute din studiile clinice indica concentratii plasmatice ale galantaminei mai mari cu 30-40% la pacientii cu Alzheimer, decat la subiectii tineri sanatosi, in primul rand din cauza varstei inaintate si reducerii functiei renale. Pe baza unei analize farmacocinetice populationale, clearance-ul la subiectii femei este cu 20% mai scazut comparativ cu barbatii, Clearance-ul galantaminei la metabolizatorii lenti pentru izoenzima CYP2D6 este cu aproape 25% mai scazut decat la metabolizatorii rapizi, dar nu s-a observat o bimodalitate in populatie. De aceea, statusul metabolic al pacientului nu este considerat relevant din punct de vedere clinic in populatia generala.

Grupe speciale de populatie Insuficienta renala

Eliminarea galantaminei scade cu reducerea clearance-ului la creatinina dupa cum se observa intr-un studiu

la subiectii cu insuficienta renala. In comparatie cu pacientii cu Alzheimer, valoarea maxima si medie a concentratiilor plasmatice nu sunt crescute la pacientii cu clearance-ul creatininei de ≥ 9 ml/min. De aceea, nu se asteapta o crestere a numarului de reactii secundare si nu sunt necesare ajustari de doze (vezi pct 4.2).

Insuficienta hepatica

Farmacocinetica galantaminei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6) a fost comparabila cu farmacocinetica la persoanele sanatoase. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), ASC si timpul de injumatatire la eliminare al galantaminei au crescut cu aproximativ 30% (vezi pct 4.2).

Interactiuni farmacocinetice/farmacodinamice

Nu s-au observat nici un fel de corelatii aparente intre concentratiile plasmatice medii si parametrii de eficacitate (de exemplu modificari in ADAS-Cog/11 si CIBIC-plus la luna a 6-a), in studii extinse de faza III cu o schema de dozaj de 12 si 16 mg, de doua ori pe zi.

Concentratiile plasmatice la pacientii care au avut sincope au fost la aceleasi valori, similar celorlalti pacienti, la aceeasi doza.

Aparitia senzatiei de greata s-a demonstrat ca este corelata cu concentratii plasmatice maxime mai mari (vezi pct 4.5).

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu evidentiaza un risc deosebit pentru om, altele decat cele anticipate din efectul farmacodinamic al galantaminei. Aceasta presupunere are la baza studiile conventionale de siguranta farmacologica, toxicitate la doze multiple, genotoxicitate si potential carcinogen.

Studii de toxicitate asupra functiei de reproducere au aratat o usoara intarziere in dezvoltare la sobolani si iepuri, la doze situate sub pragul de toxicitate la femelele insarcinate.