Indicatii
Folinatul de calciu este indicat:
pentru diminuarea toxicitatii si combaterea efectelor determinate de tratamentul cu doze mari de antagonisti ai acidului folic precum metotrexat in chimioterapie, la adulti si copii. In cadrul chimioterapiei aceasta procedura este, in mod obisnuit, cunoscuta sub denumirea de „Terapia de salvare cu folinat de calciu”.
in asociere cu 5-fluorouracil in chimioterapie.
pentru corectarea anemiilor megaloblastice iatrogene ca urmare a inhibitorilor de dihidrofolat-reductaza, cum sunt: trimetrexat, pirimetamina, trimetoprim.
Dozaj
Folcasin se administreaza pe cale parenterala, intramuscular sau intravenos (in bolus sau in perfuzie). In cazul administrarii intravenoase, din cauza continutului de calciu, trebuie injectat maxim 160 mg folinat de calciu/minut.
In cazul administrarii in perfuzie intravenoasa, folinatul de calciu poate fi diluat inainte de utilizare cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau solutie de glucoza 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.3 si 6.6).
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” in cadrul tratamentului cu metotrexat.
„Terapia de salvare cu folinat de calciu”parenterala trebuie efectuata la pacientii cu sindrom de malabsorbtie sau alte tulburari gastro-intestinale asociate cu deficit de absorbtie intestinala. Deoarece absorbtia intestinala a folinatului de calciu este saturabila, dozele administrate pe cale parenterala trebuie sa fie mai mari de 25 – 50 mg.
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” este necesara atunci cand se administreaza doze mari de metotrexat, care depasesc 500 mg/m2 si trebuie avuta in vedere in cazul adminstrarii dozelor de 100 – 500 mg/m2 suprafata corporala.
Schema terapeutica si durata terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de dozele si tipul tratamentului cu metotrexat, aparitia simptomelor de toxicitate si capacitatea individuala de eliminare a metotrexatului. De regula, prima doza de acid folinic este 15 mg (6 – 12 mg/m2) administrata la 12 – 24 ore dupa initierea perfuziei cu metotrexat. Aceeasi doza se administreaza la intervale de 6 ore pe parcursul unei perioade de 72 de ore. Dupa administrarea mai multor doze pe cale parenterala se poate trece la tratamentul cu o forma farmaceutica orala.
In plus, fata de administrarea folinat de calciu, masurile care asigura eliminarea rapida a metotrexatului (mentinerea unui flux urinar mare si alcalinizarea urinii) fac parte din „terapia de salvare cu folinat de calciu”. Monitorizarea functiei renale se realizeaza prin masurarea zilnica a creatininei serice.
La 48 de ore dupa initierea perfuziei cu metotrexat trebuie masurata concentratia plasmatica reziduala de metotrexat. Daca concentratia plasmatica reziduala de metotrexat prezinta o valoare mai mare de 50 micromoli/l, doza de folinat de calciu trebuie ajustata conform tabelului urmator:
| Concentraţia plasmatica reziduala de metotrexat la 48 ore dupa initierea tratamentului cu metotrexat: | Doza suplimentară de acid folinic administrata la intervale de 6 ore, pentru 48 de ore sau pana cand concentratiile plasmatice de metotrexat sunt mai micide 0,05 µmol/l: |
| mai mare de 0,5 µmol/l | 15 mg/m2 |
| mai mare de 1,0 µmol/l | 100 mg/m2 |
| mai mare de 2,0 µmol/l | 200 mg/m2 |
In asociere cu 5-fluorouracil in chimioterapie
Se utilizeaza diferite doze si regimuri de administrare, fara a fi stabilita o schema terapeutica optima.
Urmatoarele scheme terapeutice au fost utilizate in tratamentul cancerului colorectal avansat sau metastatic, la adulti si varstnici. Nu exista date privind utilizarea acestor asocieri la copii.
Scheme de administrare bilunara:
Acidul folinic in doza de 200 mg/m2 se administreaza in perfuzie intravenoasa pe parcursul a 2 ore, urmata de administrarea intravenoasa in bolus a 5-fluorouracil (400 mg/m2) si in perfuzie intravenoasa pe parcursul a 22 ore a 5 –fluorouracil (600 mg/m2) pentru 2 zile consecutiv, la intervale de 2 saptamani, in zilele 1 si 2.
Scheme de administrare saptamanala:
Acidul folinic in doza de 20 mg/m2 se administreaza intravenos in bolus sau in doza de 200 – 500 mg/m2 se administreaza in perfuzie intravenoasa pe parcursul a 2 ore asociat cu 500 mg/m2 5-fluorouracil administrat intravenos in bolus la jumatatea sau la sfarsitul perfuziei cu folinat de calciu.
Scheme de administrare lunara:
Acidul folinic in doza de 20 mg/m2 se administreaza intravenos in bolus sau in doza de 200 – 500 mg/m2 se administreaza in perfuzie intravenoasa pe parcursul a 2 ore urmata imediat de administrarea i.v. in bolus a 425 sau 370 mg/m2 5-fluorouracil, timp de 5 zile consecutiv.
In cazul tratamentului asociat cu 5-fluorouracil, poate fi necesara modificarea dozei de 5-fluorouracil si a intervalului liber de tratament, in functie de starea fizica a pacientului, raspunsul la tratament si toxicitatea limitanta a dozei, asa cum este specificat in informatiile despre medicament ale 5-fluorouracil. Ajustarea dozajului folinatului de calciu nu este necesara.
Numarul de cicluri de tratament repetitive utilizate se stabileste de catre medicul specialist. Antidot al antagonistilor de acid folic: trimetrexat, trimetoprim si pirimetamina:
Toxicitatea trimetrexatului:
•Preventia: Acidul folinic trebuie administrat zilnic in timpul tratamentului cu trimetrexat si inca 72 ore dupa administrarea ultimei doze de trimetrexat. Acidul folinic poate fi administrat fie pe cale intravenoasa in doza de 20 mg/m2 timp de 5 pana la 10 minute la intervale de 6 ore, intr-o doza totala de
80 mg/m2 sau pe cale orala in 4 doze a cate 20 mg/m2 administrate la intervale de timp egale. Dozele zilnice de acid folinic trebuie ajustate in functie de toxicitatea hematologica a trimetrexatului.
•Supradozajul (care poate sa apara in cazul administrarii de trimetrexat in doze mai mari de 90 mg/m2 in absenta administrarii concomitente de acid folinic):
-dupa intreruperea trimetrexatului se administreaza intravenos acid folinic 40 mg/m2 la intervale de 6 ore timp de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului:
Dupa intreruperea administrarii trimetoprimului, se administreza 3-10 mg pe zi acid folinic pana la revenirea la valorile normale a numarului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei:
•In cazul unor doze mari de pirimetamina sau a unui tratament pe termen lung cu doze mici, se administreza concomitent acid folinic in doza de 5-50 mg pe zi in functie de numarul celulor sanguine.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la folinatul de calciu sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
Anemie pernicioasa (Biermer) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamina B12.
In ceea ce priveste utilizarea folinatului de calciu in asociere cu metotrexat sau 5-fluorouracil in sarcina si alaptare, vezi punctul 4.6 „Sarcina si alaptare” si Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care contin metotrexat si 5-fluorouracil.
Atentionari
Folinatul de calciu trebuie administrat doar prin injectare intramusculara sau intravenoasa. Nu se administreaza intratecal. Au fost raportate decese in cazul administrarii intratecale a acidului folinic dupa supradozajul intratecal cu metotrexat.
Generale:
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil sau folinat de calciu/metotrexat utilizata in terapia citostatica se va administra numai sub stricta supraveghere a medicului specialist cu experienta in chimioterapie.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasa (Biermer) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamina B12.
Foarte multe medicamente cu efect citotoxic – care inhiba direct sau indirect sinteza ADN, pot determina macrocitoza (hidroxicarbamida, citarabina, mecaptopurina, tioguanina). Acest tip de macrocitoza nu trebuie tratat cu folinat de calciu.
La pacientii cu epilepsie tratati cu fenobarbital, fenitoina, primidona si succinimida exista un risc crescut al frecventei de aparitie a convulsiilor datorate reducerii concentratiilor plasmatice ale medicamentelor antiepileptice. In timpul si dupa intreruperea tratamentului cu folinat de calciu este recomandata monitorizarea clinica, eventuala monitorizare a concentratiilor plasmatice si, daca este necesar, ajustarea dozei de medicament antiepileptic (vezi, de asemenea, punctul 4.5).
Folinat de calciu/5-fluorouracil
Folinatul de calciu poate creste toxicitatea 5-fluorouracil, in special la pacientii varstnici sau debilitati. Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt: leucopenia, mucozita, stomatita si/sau diareea, care pot reprezenta toxicitatea limitanta a dozei. In cazul asocierii folinatului de calciu/5-fluorouracil, doza de 5- fluorouracil trebuie redusa mai mult decat atunci cand 5- fluorouracil este utilizat in monoterapie.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil nu trebuie initiata si nici continuata la pacientii cu simptome de toxicitate gastro-intestinala, indiferent de severitatea acestora, pana in momentul in care acestea nu s-au remis complet.
Pacientii cu diaree (deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinala) trebuie atent monitorizati pana in momentul in care aceasta se remite complet, deoarece poate aparea o deteriorare rapida a starii clinice care poate conduce la deces. Daca apar diaree si/sau stomatita, este recomandata scaderea dozei de 5-fluorouracil pana in momentul in care simptomele se remit complet.
Aceste manifestari apar, de obicei, la varstnici si la pacientii cu stare generala alterata. De aceea, este necesara prudenta in cazul tratarii acestor grupuri de pacientii.
La pacientii varstnici si la cei care au efectuat anterior radioterapie este recomandata initierea tratamentului cu 5-fluorouracil cu doze mai mici.
Folinatul de calciu nu se amesteca cu 5-fluorouracil in aceeasi seringa sau perfuzie.
La pacientii tratati cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil trebuie monitorizata calcemia, iar in cazul scaderii concentratiilor sanguine de calciu se administreaza suplimente minerale care contin calciu.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru informatii specifice privind scaderea toxicitatii metotrexatului va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care contin metotrexat.
Folinatul de calciu nu are nici un efect asupra toxicitatii nonhematologice a metotrexatului, de exemplu, asupra nefrotoxicitatii determinate de precipitarea acestuia si/sau a metabolitului sau activ la nivel renal. Pacientii care prezinta o eliminare precoce intarziata a metotrexatului este posibil sa determine insuficienta renala reversibila si toate reactiile toxice asociate cu utilizarea metotrexatului (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al metrotrexatului). Prezenta sau preexistenta insuficientei renale induse de metotrexat poate necesita cresterea dozelor sau prelungirea tratamentului cu folinat de calciu.
Trebuie evitate dozele excesive de folinat de calciu, deoarece aceasta poate afecta activitatea antitumorala a metotrexat, in special la pacientii cu tumori ale SNC la care, dupa administrarea de cure repetate, folinatul de calciu se acumuleaza.
Aparitia rezistentei la metotrexat ca rezultat al scaderii transportului transmembranar implica, de asemenea, si aparitia rezistentei la folinat de calciu, deoarece ambele medicamente prezinta un sistem transportor comun.
Administrarea accidentala a unei supradoze de antagonist al acidului folic, precum metotrexat, reprezinta o urgenta medicala. Daca intervalul de timp dintre administrarea metotrexat si terapia de protectie cu folinat de calciu creste, eficacitatea folinatului de calciu in combaterea toxicitatii scade.
In cazul in care apar modificari ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinica, trebuie avuta intotdeauna in vedere posibilitatea ca pacientul sa fie tratat cu alte medicamente care interactioneaza cu metotrexat (de exemplu, medicamente care pot influenta eliminarea metotrexat sau legarea de albuminele plasmatice).
Interactiuni
In cazul administrarii concomitente a folinatului de calciu cu antagonisti de acid folic (de exemplu, co- trimoxazol, pirimetamina) eficacitatea acestora poate fi redusa sau complet anulata.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidona, fenitoina si succinimida crescand frecventa de aparitie a crizelor convulsive (o scadere a concentratiilor plasmatice a medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice poate fi observata din cauza metabolizarii hepatice crescute, folatul fiind unul dintre co-factori) (vezi, de asemenea, pct. 4.4 si 4.8).
In cazul administrarii concomitente, folinatul de calciu creste eficacitatea si toxicitatea 5-fluorouracil (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.8).
Sarcina
Sarcina
Nu exista studii adecvate, controlate privind utilizarea folinatului de calciu la femeia gravida sau care alapteaza. Nu au fost efectuate studii la animale privind toxicitatea asupra functiei de reproducere. Nu se stie daca folinatul de calciu afecteaza fatul atunci cand este administrat in sarcina sau daca acest medicament poate afecta capacitatea de reproducere.
In timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai daca este absolut necesar, dupa o evaluare atenta a raportului risc potential fetal/beneficiu terapeutic matern.
In cazul in care tratamentul cu metotrexat sau alti antagonisti ai acidului folic este administrat in timpul sarcinii sau alaptarii, folinatul de calciu poate fi utilizat pentru diminuarea toxicitatii sau contracararea efectelor metotrexatului.
In general, 5-fluorouracil este contraindicat in timpul sarcinii si alaptarii. Aceasta se aplica si in cazul asocierii folinat de calciu/5-fluorouracil.
Referitor la medicamentele care contin metotrexat, alti antagonisti ai acidului folic si 5-fluorouracil, va rugam sa solicitati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Alaptare
Nu se cunoaste daca folinatul de calciu se excreta in laptele matern. Folinatul de calciu poate fi administrat in perioada de alaptare doar atunci cand este absolut necesar.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii privind efectele folinatului de calciu asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse observate sunt clasificate in functie de frecventa, astfel: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/1000).
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: reactii alergice (de hipersensibilizare), inclusiv reactii de tip anafilactic si urticarie.
Tulburari psihice
Rare: insomnie, agitatie si depresie in cazul administrarii de doze mari
Tulburari gastro-intestinale
Rare: tulburari gastro-intestinale in cazul administrarii de doze mari
Tulburari ale sistemului nervos
Rare: cresterea frecventei de aparitie a crizelor epileptice (vezi pct 4.5).
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: febra a fost observata dupa administrarea folinatului de calciu sub forma de solutie injectabila.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil
In general, profilul de siguranta depinde de schema terapeutica aplicata pentru 5-fluorouracil, deoarece folinatul de calciu amplifica reactiile toxice induse de catre acesta.
Tulburari metabolice si de nutritie
Cu frecventa necunoscuta: hiperamonemie
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: insuficienta medulara, inclusiv cazuri fatale
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: mucozita, inclusiv stomatita si cheilita
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente: eritrodiestezie palmo-plantara
Scheme de administrare lunara:
Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente: greata si varsaturi
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: toxicitate severa la nivelul mucoaselor
Nu s-a observat agravarea altor tipuri de reactii toxice induse de catre 5-fluorouracil (de exemplu, neurotoxicitate).
Scheme de administrare saptamanala:
Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree cu grad mare de toxicitate si deshidratare, determinand spitalizare si chiar deces.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Aceasta permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Nu au fost raportate efecte toxice in cazul administrarii unor doze mai mari de folinat de calciu decat cele recomandate. Totusi, dozele mari de folinat de calciu pot anula efectul antagonistilor acidului folic.
In cazul unei supradoze cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil, trebuie urmate masurile recomandate pentru supradozajul cu 5-fluorouracil.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte preparate terapeutice, antitoxice in tratamentul citostatic, codul ATC: V03AF03
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil - tetrahidrofolic. Este metabolitul activ al acidului folic, fiind o coenzima esentiala pentru sinteza acidului nucleic in terapia citostatica.
Folinatul de calciu si antagonistii folatilor "impart" acelasi transportor membranar si intra in competitie pentru transportul in celule, stimuland efluxul antagonistilor de folati. Protejeaza, de asemenea, celulele de efectele antagonistilor de folati prin suprasaturarea depozitelor de folati.
In anumite tipuri de cancer, acidul folinic patrunde preferential in celulele normale fata de celulele tumorale (datorita diferentei dintre mecanismele de transport membranar) si le “protejeaza” de efectele toxice ale antagonistilor acidului folic; acest concept sta la baza terapiei cu doze mari de metotrexat si “protectiei cu acid folinic”. Daca este administrat la intervalul de timp corespunzator, acidul folinic protejeaza maduva osoasa si celulele mucoasei gastro-intestinale de actiunea metotrexatului, dar, aparent, nu are nici un efect asupra unei nefrotoxicitati preexistente a metotrexatului.
Folinatul de calciu este utilizat ca sursa de tetrahidrofolat sub actiunea dehidrofolat-reductazei; ca urmare, poate, de asemenea, sunta blocarea antagonistilor de folati si devine sursa pentru diferite forme de coenzime ale acidului folic.
Folinatul de calciu este, de asemenea, frecvent utilizat in modularea biochimica a fluoropiridinei (5-FU) crescand activitatea citotoxica a acesteia.
5-FU inhiba timidilat-sintetaza (TS), enzima cheie implicate in biosinteza pirimidinei iar folinatul de calciu creste inhibibarea timidilat-sintetazei prin cresterea continutului intracelular de folati intracelular, determinand astfel stabilizarea complexului 5FU-TS si cresterea activitatii.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea intramusculara a solutiei apoase, biodisponibilitatea sistemica este comparabila cu cea obtinuta in cazul administrarii intravenoase. Totusi, sunt atinse concentratii plasmatice maxime inferioare.
Metabolizare
Folinatul de calciu este un amestec racemic in care izomerul L (L-5-formil-tetrahidrofolat), reprezinta enantiomerul activ.
Principalul metabolit activ este acidul 5-metil-tetrahidrofolic (5-metil-THF), care este produs, in special, la nivelul ficatului si al mucoasei intestinale.
Distributie
Volumul de distributie al folinatului de calciu este necunoscut.
Dupa administrarea intravenoasa, concentratiile plasmatice maxime ale substantei active nemodificata (acidul D/L-5-formil-tetrahidrofolic) sunt atinse in aproximativ 10 minute.
Ariile de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru L-5-formil-tetrahidrofolat si 5- metil-tetrahidrofolat au fost: 28,4 ± 3,5 respectiv 129 ± 112 (mg/l si min) dupa administrarea unei doze de 25 mg. Izomerul inactiv D este prezent in plasma la concentratii mai mari decat izomerul activ L-5-formil- tetrahidrofolat.
Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica (t1/2) pentru izomerul activ L este de 32 – 35 minute, iar pentru izomerul inactiv D este 352 – 485 de minute.
Timpul de injumatatire plasmatica (t1/2) prin eliminare pentru metabolitul activ (5-CH3- tetrahidrofolat) este de aproximativ 6 ore (atat dupa administrare intramusculara, cat si dupa administrare intravenoasa).
Excretie
Un procent de 80 – 90% se elimina in urina sub forma de metaboliti (5 si 10-formil-tetrahidrofolat), iar 5-8% in materiile fecale.
Date preclinice de siguranta
Nu sunt disponibile date preclinice considerate relevante pentru siguranta clinica, cu exceptia celor descrise deja la alte puncte ale Rezumatului Caracteristicilor Produsului.