Flagyl 250mg, 20 comprimate filmate, Sanofi

Indicatii
Indicatiile terapeutice deriva din activitatea antiparazitara si antibacteriana a metronidazolului si din proprietatile sale farmacocinetice. Ele tin cont atat de studiile clinice efectuate cu acest medicament, cat si de locul sau in grupa medicamentelor antiinfectioase disponibile in prezent.

Indicatiile sunt limitate la infestarile cu paraziti si infectiile cu germeni sensibili:

• amibiaze, la adulti, adolescenti si copii cu varsta peste 6 ani
• tricomoniaze urogenitale, la adulti, adolescenti si copii cu varsta peste 6 ani
• vaginite nespecifice, la adulti si adolescenti
• lambliaze, la adulti, adolescenti si copii cu varsta peste 6 ani
• tratamentul curativ al infectiilor medico-chirurgicale cu germeni anaerobi sensibili, la adulti, adolescenti si copii cu varsta cuprinsa intre 6 ani-12 ani
• continuarea tratamentelor curative parenterale ale infectiilor cu germeni anaerobi sensibili la adulti si copii cu varsta cuprinsa intre 6 ani-12 ani.

Se recomanda sa se tina cont de recomandarile oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.

Dozaj
Amibiaza

Adulti, adolescenti si copii cu varsta peste 10 ani

• 400 mg pana la 800 mg metronidazol de trei ori pe zi, timp de 5-10 zile.

Copii cu varsta cuprinsa intre 7 si 10 ani

• 200 mg pana la 400 mg metronidazol de trei ori pe zi, timp de 5-10 zile.

Copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 7 ani

• 100 mg pana la 200 mg metronidazol de patru ori pe zi, timp de 5-10 zile.

In caz de amibiaza hepatica in stadiul de abces, evacuarea abcesului trebuie asociata cu tratamentul cu metronidazol.

Tricomoniaza

• Femei (uretrite si vaginite cu Trichomonas): de preferinta tratament mixt timp de 10 zile consecutiv, cu:

- 500 mg metronidazol (2 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi, administrate oral, divizat in 2 prize,

- un ovul Flagyl 500 mg pe zi, administrat vaginal.

Indiferent daca partenerul are sau nu semne clinice ale infectiei cu Trichomonas vaginalis, este necesar sa fie tratat concomitent, chiar in absenta testelor de laborator pozitive.

• Barbati (uretrite cu Trichomonas): doza recomandata este de 500 mg metronidazol (2 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi, administrata oral, divizata in 2 prize, timp de 10 zile.

In cazuri exceptionale, poate fi necesara cresterea dozei la 750 mg sau 1000 mg metronidazol (3 sau 4 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi.

Adulti si adolescenti

Au fost utilizate urmatoarele scheme de tratament:

• o doza unica de 2000 mg metronidazol, sau
• o doza de 200 mg metronidazol de trei ori pe zi, timp de 7 zile, sau
• o doza de 400 mg metronidazol de doua ori pe zi, timp de 5-7 zile.
• Copii cu varsta sub 12 ani
• o doza unica de 40 mg metronidazol/kg, administrata oral, sau
• o doza de 15-30 mg metronidazol/kg si zi, divizata in 2-3 prize, timp de 7 zile. Nu trebuie depasit 2000 mg metronidazol/doza.

Lambliaza (giardioza)
Adulti, adolescenti si copii cu varsta peste 10 ani

• 2000 mg metronidazol o data pe zi, timp de 3 zile, sau
• 400 mg metronidazol de trei ori pe zi, timp de 5 zile, sau
• 500 mg metronidazol de doua ori pe zi, timp de 7 pana la 10 zile.

Copii cu varsta cuprinsa intre 7 si 10 ani

• 1000 mg metronidazol o data pe zi, timp de 3 zile.

Copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 7 ani

• 600 mg pana la 800 mg metronidazol o data pe zi, timp de 3 zile.

Vaginite nespecifice

Adulti

• Doza recomandata de metronidazol este de 500 mg (2 comprimate filmate Flagyl 250 mg) de 2 ori pe zi, timp de 7 zile.

Adolescenti

• 400 mg metronidazol de doua ori pe zi, timp de 5-7 zile sau o doza unica de 2000 mg metronidazol.

Este necesar tratamentul concomitent al partenerului.

Infectii cu germeni anaerobi (tratament de prima intentie sau de continuare a tratamentului curativ parenteral)

Adulti

• Doza recomandata de metronidazol este de 1000 mg-1500 mg (4-6 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi.

Copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani

• Doza uzuala recomandata de metronidazol este de 20-30 mg/kg si zi, administrata sub forma unei doze unice sau divizata in prize de 7,5 mg/kg la fiecare 8 ore. Doza zilnica de metronidazol poate fi crescuta la 40 mg/kg, in functie de severitatea infectiei. De obicei, durata tratamentului este de 7 zile.

Flagyl 250 mg este contraindicat la copii cu varsta sub 6 ani (vezi pct. 4.3).

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la metronidazol, la alti derivati de imidazol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Copii cu varsta sub 6 ani (din cauza formei farmaceutice).
• Asocierea cu disulfiram sau cu alcoolul etilic (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Metronidazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu afectiuni neurologice centrale si periferice severe, cronice sau evolutive, din cauza riscului de agravare a tulburarilor neurologice.

Nu exista suspiciunea ca acest medicament ar fi carcinogen la om, chiar daca s-a dovedit carcinogen la soarece si sobolan, dar nu si la hamster.

Utilizarea Flagyl in tratamentul cu durata prelungita trebuie evaluata cu atentie (vezi pct. 5.3).

In caz de tratament prelungit, este necesara monitorizarea aparitiei semnelor evocatoare de reactii adverse de tip neuropatie centrala sau periferica (cum sunt parestezii, ataxie, ameteli, convulsii).

In caz de antecedente de tulburari hematologice, tratament cu doze mari si/sau tratament prelungit, se recomanda efectuarea periodica de teste sanguine, in special controlul formulei leucocitare.

Daca apare leucopenie, oportunitatea continuarii tratamentului depinde de gravitatea infectiei.

Metronidazolul este metabolizat, in principal, prin oxidare la nivel hepatic. Administrarea metronidazolului la pacienti cu encefalopatie hepatica determina cresterea concentratiilor plasmatice si, consecutiv, exacerbarea simptomelor encefalopatiei. Ca urmare, se recomanda precautie in cazul administrarii metronidazolului la aceasta grupa de pacienti.

Pacientii trebuie avertizati ca metronidazolul poate determina coloratia mai inchisa a urinei (datorita metabolitului sau) (vezi pct. 4.8).

Flagyl 250 mg contine amidon de grau. Amidonul de grau poate contine gluten, dar numai in cantitati neglijabile, si, de aceea, administrarea sa poate fi considerata sigura la pacientii cu boala celiaca.

Pacientii care au alergie la grau (afectiune diferita de boala celiaca) nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

• Interactiuni

Asocieri nerecomandate:

Disulfiram: au fost raportate reactii psihotice (accese delirante, stari confuzionale) la pacientii care utilizau concomitent metronidazol si disulfiram.

• Alcool etilic: nu trebuie consumate bauturi alcoolice si medicamente care contin alcool etilic in timpul tratamentului si timp de 48 ore dupa tratament, din cauza posibilitatii aparitiei unei reactii de tip disulfiram (efect antabuz) (inrosirea fetei, varsaturi, tahicardie).
• Busulfan: metronidazolul poate creste concentratia plasmatica a busulfanului, ceea ce poate determina cresterea severa a efectelor toxice ale busulfanului.

Asocieri care necesita precautii:

• Anticoagulante orale (de tipul warfarinei): cresterea efectului anticoagulantelor orale si a riscului de aparitie a hemoragiilor prin scaderea metabolizarii hepatice a acestora. Se recomanda controlul mai frecvent al timpului de protrombina si supravegherea INR, cu ajustarea dozei de anticoagulant oral in timpul tratamentului cu metronidazol si pe parcursul urmatoarelor 8 zile dupa intreruperea administrarii acestuia.
• Litiu: concentratia plasmatica a litiului poate fi crescuta de metronidazol. In timpul administrarii de metronidazol, trebuie monitorizate concentratiile plasmatice ale litiului, creatininei si electrolitilor la pacientii tratati concomitent cu litiu.
• Ciclosporina: risc de crestere a concentratiei plasmatice a ciclosporinei. Concentratia plasmatica a ciclosporinei si creatininemia trebuie monitorizate cu atentie atunci cand administrarea in asociere este necesara.
• Fenitoina sau fenobarbital: cresterea eliminarii metronidazolului determina scaderea concentratiei sale plasmatice.

Asocieri care trebuie avute in vedere:

• 5-fluorouracil: metronidazolul scade clearance-ul 5-fluorouracilului si, ca urmare, creste efectul toxic al acestuia.

Aspecte particulare ale dezechilibrului valorilor INR:
Numeroase cazuri de crestere a activitatii anticoagulantelor orale au fost raportate la pacientii tratati cu antibiotice. Contextul infectios sau inflamator accentuat, varsta si starea generala a pacientului par a fi factori de risc. In aceste situatii, este dificil de departajat rolul patologiei infectioase de cel al tratamentului antiinfectios, in aparitia dezechilibrului valorilor INR. Totusi, anumite clase de antibiotice sunt implicate mai frecvent: in special fluorochinolone, macrolide, tetracicline, cotrimoxazol si anumite cefalosporine.

Interactiuni cu examenele paraclinice:
Metronidazolul poate imobiliza treponemele si de aceea poate determina o reactie fals pozitiva la testul Nelson-Mayer.

Sarcina
Sarcina

Studiile la animale nu au pus in evidenta un efect teratogen. In absenta efectului teratogen la animal, nu este de asteptat un efect malformativ la om. Intr-adevar, pana in prezent, substantele responsabile de malformatii la om s-au dovedit teratogene la animale, in cursul studiilor efectuate corect, la doua specii.

In clinica, analiza unui numar mare de sarcini expuse nu a relevat in mod aparent niciun efect malformativ sau fetotoxic particular al metronidazolului. Totusi, numai studiile epidemiologice permit verificarea absentei riscului.

Deoarece metronidazolul traverseaza bariera feto-placentara si efectele asupra organogenezei umane fetale nu sunt cunoscute, utilizarea acestuia in timpul sarcinii trebuie evaluata cu atentie.

Alaptarea

La om, deoarece metronidazolul se excreta in lapte, daca nu este necesar, trebuie evitata expunerea la acest medicament in timpul alaptarii.

Condus auto
Pacientii trebuie atentionati asupra posibilitatii aparitiei confuziei, ametelilor, halucinatiilor, convulsiilor sau tulburarilor oculare (vezi pct. 4.8) si trebuie sa li se recomande sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje daca apar astfel de simptome.

Reactii adverse
Frecventa de aparitie a reactiilor adverse este definita prin urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii si adolescenti sunt aceleasi cu cele intalnite la adulti.

Tulburari hematologice si limfatice

• agranulocitoza, neutropenie si trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar

• angioedem, soc anafilactic.

Tulburari psihice

• tulburari psihotice, incluzand confuzie, halucinatii.
• dispozitie depresiva.

Tulburari ale sistemului nervos

• neuropatii periferice senzitive.
• cefalee, convulsii, ameteli.
• encefalopatie (de exemplu confuzie) si sindrom cerebelos subacut (de exemplu ataxie, disartrie, tulburari de mers, nistagmus si tremor), care se pot remite la intreruperea tratamentului.
• meningita aseptica.

Tulburari oculare

• tulburari vizuale tranzitorii, cum sunt diplopie, miopie, vederea incetosata, scadere a acuitatii vizuale, modificari in perceptia culorilor.
• neuropatie/nevrita optica.

Tulburari gastrointestinale

• dureri epigastrice, greata, varsaturi, diaree
• cazuri de pancreatita reversibila la intreruperea tratamentului
• glosita cu xerostomie, stomatita, tulburari ale gustului (gust metalic), anorexie.
• modificari de culoare a limbii/limba cu aspect paros (care se datoreaza unei inmultirii exagerate a fungilor).

Tulburari hepatobiliare

• cresterea valorilor enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, fosfataza alcalina), hepatita colestatica sau mixta si leziuni hepatocelulare, uneori insotite de icter.
• au fost raportate cazuri de insuficienta hepatica care necesita transplant de ficat la pacientii tratati cu metronidazol in combinatie cu alte antibiotice.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

• eruptii pustuloase.
• eruptii cutanate tranzitorii, uneori febrile, prurit, inrosirea fetei, urticarie.
• sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

• febra.

Investigatii diagnostice

• urina de culoare brun-rosietica, determinata de prezenta pigmentilor hidrosolubili proveniti din metabolizarea metronidazolului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
In tentativele de suicid sau in supradozajul accidental a fost raportata administrarea de doze unice de pana la 12 g.

Simptomele se limiteaza la varsaturi, ataxie si dezorientare usoara.

Nu exista antidot specific pentru supradozajul cu metronidazol. In cazul in care se suspicioneaza un supradozaj masiv, trebuie initiat un tratament simptomatic si de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinfectioase de uz sistemic, alte antiinfectioase, derivati de imidazol, codul ATC: J01XD01.

Grupa farmacoterapeutica: preparate antiprotozoare, amoebicide si similare, derivate de nitroimidazol, codul ATC: P01AB01.

Mecanism de actiune

Metronidazolul este un derivat de 5-nitroimidazol cu actiune bactericida si activitate impotriva mai multor protozoare (actiune amoebicida, impotriva Giardia intestinalis si Trichomonas vaginalis). Mecanismul de actiune al metronidazolului nu este in totalitate cunoscut, dar se considera ca implica reducerea sa de catre nitroreductaza bacteriana la un intermediar instabil, care interactioneaza cu ADN-ul, prevenind in mod eficient replicarea ulterioara. Metabolitii oxidativi ai metronidazolului au, de asemenea, activitate antibacteriana.

Spectrul de activitate antimicrobiana

Concentratiile limita, care separa susele sensibile de cele cu sensibilitate intermediara si pe acestea din urma de cele rezistente, sunt: S ≤ 4 mg/l si R > 4 mg/l.

Prevalenta rezistentei dobandite poate varia in functie de zona geografica si de anotimp pentru anumite specii. Este deci util sa se cunoasca date despre prevalenta rezistentei locale, mai ales in cazul tratamentului infectiilor severe. Aceste date nu pot oferi decat o orientare in ceea ce priveste probabilitatea ca o susa bacteriana sa fie sensibila la acest agent antiinfectios.

Specii sensibile:

• aerobi Gram negativ: Helicobacter pylori
• anaerobi: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium, Bilophila, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Eubacterium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella, Porphyromonas, Veillonella.

Specii rezistente:

• aerobi Gram pozitiv: Actinomyces
• anaerobi: Mobiluncus, Propionibacterium acnes

Activitate antiparazitara:

• Entamoeba histolytica
• Giardia intestinalis
• Trichomonas vaginalis

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, metronidazolul este absorbit rapid; cel putin 80% se absoarbe in prima ora. Concentratiile plasmatice maxime dupa administrarea orala sunt similare cu cele obtinute dupa administrarea intravenoasa de doze echivalente. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este de 100%, nefiind modificata semnificativ de ingestia alimentelor.

Distributie

Dupa aproximativ o ora de la adminstrarea unei doze unice de 500 mg, concentratia plasmatica maxima atinsa este, in medie, de 10 μg/ml. Dupa 3 ore, concentratia plasmatica medie este de 13,5 μg/ml.

Timpul de injumatatire plasmatica este de 8 - 10 ore. Legarea de proteinele plasmatice este mica: sub 20%.

Volumul aparent de distributie este semnificativ, de aproximativ 40 l (corespunzator la 0,65 l/kg). Distributia este rapida si importanta; se ating concentratii similare cu cele plasmatice in: plamani, rinichi, ficat, piele, bila, lichid cefalorahidian, saliva, lichid seminal, secretii vaginale.

Metronidazolul traverseaza bariera feto-placentara si se excreta in laptele matern.

Metabolizare

Se metabolizeaza predominant hepatic, prin oxidare, rezultand doi compusi principali:

• metabolitul „alcool”, metabolit principal, cu activitate bactericida asupra anaerobilor de aproximativ 30% din cea a metronidazolului si timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 11 ore;
• metabolitul „acid”, in cantitate mica, cu activitate bactericida de aproximativ 5% din cea a metronidazolului.

Eliminare

Se concentreaza intens in ficat si in bila. Se concentreaza slab in intestin. Se elimina in mica masura prin fecale. Eliminarea este predominant urinara, metronidazolul si metabolitii oxidati excretati prin urina reprezinta aproximativ 35 - 65% din doza administrata.

Date preclinice de siguranta
Carcinogenitate

Metronidazolul s-a dovedit a fi carcinogen la soarece si la sobolan. Cu toate acestea, studii similare la hamster au avut rezultate negative, iar studii epidemiologice de amploare, la om, nu au adus o dovada a unui risc carcinogen crescut pentru om.

Mutagenitate

Metronidazolul s-a dovedit mutagen la bacterii, in vitro. In studii efectuate in vitro pe celule de mamifer sau in vivo, la rozatoare si om, dovezile unui efect mutagen al metronidazolului au fost insuficiente, unele studii raportand efecte mutagene, in timp ce alte studii au avut rezultate negative.

Prin urmare, utilizarea Flagyl in tratamentul cu durata prelungita trebuie evaluata cu atentie (vezi pct. 4.4).