Indicatii
Faslodex este indicat:
- in monoterapie in tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate in postmenopauza:
- fara tratament anterior cu terapie endocrina sau
- in caz de recidiva survenita in timpul sau dupa terapia antiestrogenica adjuvanta sau in caz de evolutie sub tratament antiestrogenic.
- in combinatie cu palbociclib in tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, pozitiv pentru receptorul pentru hormoni (HR), negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de crestere epidermala (HER2), la femeile carora li s-a administrat tratament endocrin anterior (vezi pct. 5.1).
- La femei in pre- si perimenopauza, tratamentul combinat cu palbociclib trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).
Dozaj
Doze
Femei adulte (inclusiv varstnice):
Doza recomandata este de 500 mg administrata o data pe luna, cu o doza suplimentara de 500 mg administrata la doua saptamani dupa doza initiala.
Atunci cand Faslodex este utilizat in combinatie cu palbociclib, va rugam sa consultati si Rezumatul Caracteristicilor Produsului palbociclib.
Inainte de a incepe tratamentul cu combinatia de Faslodex plus palbociclib si pe parcursul duratei acestuia, femeile la pre/perimenopauza trebuie sa fie tratate cu agonisti de LHRH in conformitate cu practica clinica locala.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
La pacientele cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min) nu se recomanda ajustarea dozelor. Nu au fost evaluate siguranta si eficacitatea administrarii medicamentului la pacientele cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min), si, ca urmare, se recomanda prudenta in cazul acestor paciente (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
Nu se recomanda ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Cu toate acestea, deoarece expunerea la fulvestrant poate fi crescuta, Faslodex trebuie utilizat cu precautie la aceste paciente. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la paciente cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea administrarii Faslodex la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1 si 5.2, insa nu se pot face recomandari privind dozele.
Mod de administrare:
Faslodex trebuie administrat ca doua injectii consecutive a 5 ml prin injectare intramusculara lenta (1- 2 minute/injectie), cate una in fiecare fesa (suprafata gluteala).
Trebuie acordata atentie in cazul administrarii Faslodex in regiunea dorsogluteala datorita vecinatatii traiectului nervului sciatic.
Pentru instructiunile complete privind modul de administrare, a se vedea pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Sarcina si alaptarea (vezi pct. 4.6).
Insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Atentionari si precautii de utilizare
Faslodex trebuie utilizat cu prudenta la pacientele cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).
Faslodex trebuie utilizat cu prudenta la pacientele cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min).
Datorita administrarii intramusculare, Faslodex trebuie utilizat cu prudenta in cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmeaza tratament anticoagulant.
Evenimentele tromboembolice sunt observate in mod frecvent la femeile cu cancer mamar in stadiu avansat si au fost observate in cursul studiilor clinice cu Faslodex (vezi pct. 4.8). Aceasta trebuie luata in considerare atunci cand Faslodex este prescris pacientelor aflate in grupa de risc.
Evenimentele asociate locului de injectare incluzand sciatica, nevralgie, durere neuropata si neuropatia periferica au fost raportate cu Faslodex solutie injectabila. Trebuie acordata atentie in timpul administrarii Faslodex in regiunea dorsogluteala datorita vecinatatii traiectului nervului sciatic (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Nu exista date privind efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Datorita mecanismului de actiune al fulvestrant, exista un risc potential de aparitie a osteoporozei.
Eficacitatea si siguranta Faslodex (fie ca monoterapie sau in combinatie cu palbociclib) nu a fost studiata la pacientii cu boala viscerala critica.
Daca Faslodex este combinat cu palbociclib, va rugam sa consultati si Rezumatul Caracteristicilor Produsului palbociclib.
Interferenta cu dozarile de anticorpi anti-estradiol
Datorita similaritatii structurale intre fulverstrant si estradiol, fulvestrant poate interfera cu dozarile de anticorpi pe baza de estradiol si poate rezulta in mod fals cresterea concentratiilor de estradiol.
Etanol
Faslodex contine ca un excipient etanol (alcool) 10% m/v, adica o cantitate de pana la 500 mg per injectie, echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin. Acest lucru poate fi daunator pentru cei care sufera de alcoolism si care trebuie luat in considerare in cazul grupurilor cu risc crescut, cum ar fi pacientii cu boala hepatica si epilepsie.
Alcool benzilic
Faslodex contine alcool benzilic ca un excipient care poate cauza reactii alergice.
Copii si adolescenti
Faslodex nu este recomandat la copii si adolescenti deoarece siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.1).
Interactiuni
Un studiu clinic privind interactiunea cu midazolamul (substrat al CYP3A4) a demonstrat ca fulvestrant nu inhiba CYP3A4. Studiile clinice privind interactiunea cu rifampicina (inductor al CYP3A4) si ketconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidentiat modificari relevante din punct de vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant. Prin urmare, la pacientele care utilizeaza concomitent fulvestrant si inhibitori sau inductori ai CYP3A4 nu este necesara ajustarea dozelor.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila
Pacientele aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului cu Faslodex si timp de doi ani dupa administrarea ultimei doze.
Sarcina
Faslodex este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). La sobolan si iepure s-a demonstrat ca fulvestrantul traverseaza bariera feto-placentara dupa o singura administrare intramusculara. Studiile efectuate la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere, inclusiv o incidenta crescuta a malformatiilor si mortalitatii fetale (vezi pct. 5.3). Daca sarcina apare in cursul administrarii Faslodex, pacienta trebuie informata asupra riscului potential la care este expus fatul, cat si asupra celui de a pierde sarcina.
Alaptarea
Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu Faslodex. Fulvestrantul se excreta in laptele femelelor de sobolan. Nu se cunoaste daca fulvestrantul se excreta in laptele uman. Avand in vedere riscul reactiilor adverse severe determinate de fulvestrant la sugari, administrarea in timpul alaptarii este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele Faslodex asupra fertilitatii la om nu au fost studiate.
Condus auto
Faslodex nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece astenia a fost raportata foarte frecvent in timpul tratamentului cu Faslodex, pacientele care prezinta aceasta reactie adversa trebuie sa fie prudente atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Monoterapie
Aceasta sectiune ofera informatii bazate pe toate reactiile adverse din studii clinice, studii dupa punerea pe piata si raportari spontane. Intr-un set de date cumulate al fulvestrant in monoterapie, reactiile adverse raportate cel mai frecvent au fost reactii adverse la locul injectarii, astenie, greata si cresterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP).
In tabelul 1 urmatoarele categorii de frecventa pentru reactiile adverse la medicament (RA) au fost calculate pe baza grupului de tratament cu Faslodex 500 mg in analize de siguranta cu date cumulate din studiile care au comparat Faslodex 500 mg cu Faslodex 250 mg [CONFIRM (studiul D6997C00002), FINDER 1 (studiul D6997C00004), FINDER 2 (studiul D6997C00006) si NEWEST (studiul D6997C00003)] sau doar din FALCON (studiul D699BC00001), care a comparat Faslodex 500 mg cu anastrozol 1 mg. Daca au fost observate diferente intre frecvente in analiza de siguranta cu date cumulate si FALCON, este prezentata frecventa cea mai mare. Frecventele din tabelul 1 s-au bazat pe toate evenimentele raportate, indiferent de evaluarea cauzalitatii efectuata de investigator.
Durata mediana a tratamentului cu fulvestrant 500 mg din datele cumulate (inclusiv studiile mentionate mai sus plus FALCON) a fost de 6,5 luni.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate dupa frecventa, pe aparate, sisteme si organe (SOC). Grupele de frecventa sunt definite in functie de urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin fecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100). In fiecare grupa de frecventa, reactiile adverse sunt raportate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabel 1. Reactii adverse raportate la pacientii tratati cu Faslodex in monoterapie
| Reactiile adverse în functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si frecventa | ||
| Infectii si infestari | Frecvente | Infectii ale tractului urinar |
| Tulburari hematologice si limfatice | Frecvente | Reducerea numarului plachetelor sanguinee |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Foarte frecvente | Reactii de hipersensibilitatee |
| Mai putin frecvente | Reactii anafilactice | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Frecvente | Anorexiea |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | Cefalee |
| Tulburari vasculare | Foarte frecvente | Bufeurie |
| Frecvente | Tromboembolism venosa | |
| Tulburari gastro-intestinale | Foarte frecvente | Greata |
| Frecvente | Varsaturi, diaree | |
| Tulburari hepatobiliare | Foarte frecvente | Cresterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP)a |
| Frecvente | Cresteri ale bilirubineia | |
| Mai putin frecvente | Insuficienta hepaticac,f, hepatitaf, cresterea nivelului gama-GTf | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Foarte frecvente | Eruptii cutanate tranzitoriie |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte frecvente | Artralgii si dureri musculoscheletaled |
| Frecvente | Durere de spatea | |
| Tulburari ale aparatului genital si sânului | Frecvente | Hemoragii vaginalee |
| Mai putin frecvente | Moniliaza vaginalaf, leucoreef | |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Foarte frecvente | Asteniea , reactii la locul injectariib |
| Frecvente | Neuropatie perifericae, sciaticae | |
| Mai putin frecvente | Hemoragie la locul injectariif, hematom la locul injectariif, nevralgiec,f |
a Include reactiile adverse pentru care proportia exacta a contributiei Faslodex nu poate fi evaluata din cauza afectiunii de baza.
b Termenul reactii la locul injectarii nu include termenii hemoragie la locul injectarii, hematom la locul injectarii, sciatica, nevralgie si neuropatie periferica.
c Evenimentul nu a fost observat in studiile clinice importante (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frecventa a fost calculata utilizand limita superioara a intervalului de incredere de 95% pentru valoarea estimata. Aceasta este calculata ca 3/560 (unde 560 este numarul pacientilor din majoritatea studiilor clinice importante) ceea ce este echivalent cu categoria de frecventa 'mai putin frecvente'.
d Include: artralgii si, mai putin frecvent, durere musculoscheletala, mialgie si durere la nivelul extremitatilor.
e Categoria de frecventa difera intre setul de date din analiza de siguranta si FALCON.
f RA nu a fost observata in FALCON.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Descrierea prezentata in continuare se bazeaza pe setul de date din analiza de siguranta, la 228 de pacienti care au primit cel putin o (1) doza de fulvestrant si 232 pacienti care au primit cel putin o (1) doza de anastrozol in studiul clinic de faza 3, FALCON.
Durere articulara si musculoscheletala
In studiul FALCON, numarul pacientelor care au raportat o reactie adversa de tip durere la nivel articular si musculoscheletal a fost 65 (31,2%) si 48 (24,1%) pentru grupul cu fulvestrant si, respectiv, cu anastrozol. Dintre cele 65 de paciente din grupul cu Faslodex, 40% (26/65) au raportat artralgii si durere musculoscheletala in prima luna de tratament si 66,2% (43/65) in primele 3 luni de tratament. Nicio pacienta nu a raportat evenimente de Grad ≥3 CTCAE sau care sa fi necesitat reducerea dozei, intreruperea administrarii sau oprirea tratamentului din cauza acestor reactii adverse.
Terapia in combinatie cu palbociclib
Profilul general de siguranta al fulvestrant atunci cand se utilizeaza in combinatie cu palbociclib se bazeaza pe datele de la 517 paciente cu cancer mamar avansat sau metastatic HR pozitiv, HER2- negativ din studiul randomizat PALOMA3 (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente (≥20%) reactii adverse de orice grad raportate la pacientele care au primit fulvestrant in combinatie cu palbociclib au fost neutropenie, leucopenie, infectii, fatigabilitate, greata, anemie, stomatita, diaree,trombocitopenie si varsaturi. Cele mai frecvente (≥2%) reactii adverse de grad ≥3 au fost neutropenia, leucopenia, infectiile, anemia, cresterea nivelului AST, trombocitopenia si fatigabilitatea.
Tabelul 2 raporteaza reactiile adverse din studiul PALOMA3.
Durata mediana a expunerii la fulvestrant a fost de 11,2 luni in grupul de tratament cu fulvestrant + palbociclib si 4,8 luni in grupul de tratament cu fulvestrant + placebo. Durata mediana a expunerii la palbociclib in grupul de tratament cu fulvestrant + palbociclib a fost de 10,8 luni.
Tabel 2 Reactiile adverse pe baza datelor din studiul PALOMA3 (N=517)
| Clasificarea pe organe, aparate si sisteme Frecventa Termen preferata | Faslodex + palbociclib (N=345) | Faslodex + placebo (N=172) | ||
| Toate gradele n (%) | Grad ≥ 3 n (%) | Toate gradele n (%) | Grad ≥ 3 n (%) | |
| Infectii si infestari | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Infectiib | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
| Tulburari hematologice si limfatice | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Neutropeniec | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | |
| Leucopenied | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Anemiee | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Trombocitopenief | 88 (25,5) | 10 (2,9) | ||
| Mai putin frecvente | ||||
| Neutropenie febrila | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 (0,6) | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Anorexie | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) |
| Tulburari ale sistemului nervos | ||||
| Frecvente | ||||
| Disgeuzie | 27 (7,8) | 6 (3,5) | ||
| Tulburari oculare | ||||
| Frecvente | ||||
| Hiperlacrimatie | 25 (7,2) | 2 (1,2) | ||
| Vedere încetosata | 24 (7,0) | 3 (1,7) | ||
| Xeroftalmie | 15 (4,3) | 3 (1,7) | ||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | ||||
| Frecvente | ||||
| Epistaxis | 25 (7,2) | 4 (2,3) | ||
| Tulburari gastrointestinale | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Greata | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1 (0,6) |
| Stomatitag | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | |
| Diaree | 94 (27,2) | 35 (20,3) | 2 (1,2) | |
| Varsaturi | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Alopecie | 67 (19,4) | NA | 11 (6,4) | NA |
| Eruptie cutanata tranzitorieh | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | |
| Frecvente | ||||
| Xerodermie | 28 (8,1) | 3 (1,7) | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Fatigabilitate | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) |
| Febra | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | |
| Frecvente | ||||
| Astenie | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Investigatii diagnostice | ||||
| Foarte frecvente | ||||
| Cresterea nivelului AST | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Frecvente | ||||
| Cresterea nivelului ALT | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
ALT=alanin-aminotransferaza; AST=aspartat-aminotransferaza; N/n=numar de pacienti; NA= nu se aplica
a Termenii preferati sunt enumerati conform MedDRA 17.1.
b Infectii includ toti TP care fac parte din Clasificarea pe aparate, sisteme si organe Infectii si infestari.
c Neutropenie include urmatorii TP: neutropenie, numar de neutrofile scazut.
d Leucopenie include urmatorii TP: leucopenie, numar de globule albe scazut.
e Anemie include urmatorii TP: anemie, hemoglobina scazuta, hematocrit scazut.
f Trombocitopenie include urmatorii TP: trombocitopenie, numar de trombocite scazut.
g Stomatita include urmatorii TP: stomatita aftoasa, cheilita, glosita, glosodinie, ulceratie bucala, inflamatie a mucoasei, durere bucala, disconfort orofaringian, durere orofaringiana, stomatita.
h Eruptie cutanata tranzitorie include urmatorii TP: eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata maculo- papulara, eruptie cutanata pruriginoasa, eruptie cutanata eritematoasa, eruptie cutanata papulara, dermatita, dermatita acneiforma, eruptie cutanata toxica.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Neutropenie
La pacientele care au primit fulvestrant in combinatie cu palbociclib in studiul PALOMA3, neutropenia de orice grad a fost raportata la 290 (84,1%) de paciente, neutropenia de grad 3 fiind raportata la 200 (58,0%) de paciente, iar neutropenia de grad 4 fiind raportata la 40 (11,6%).de paciente. In grupul cu fulvestrant + placebo (n=172), neutropenia de orice grad a fost raportata la 6 (3,5%) paciente. In grupul cu fulvestrant + placebo nu a fost raportat niciun caz de neutropenie de grad 3 si 4.
La pacientele care au primit fulvestrant in asociere cu palbociclib, perioada mediana de timp pana la aparitia primului episod de neutropenie de orice grad a fost de 15 zile (interval: 13-512 zile) si durata mediana a neutropeniei de grad ≥3 a fost de 16 zile. Neutropenia febrila a fost raportata la 3 (0,9%) dintre pacientele care au primit tratament cu fulvestrant in combinatie cu palbociclib.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Exista raportari izolate de supradozaj cu Faslodex la om. Daca apare supradozajul, este recomandat tratament suportiv simptomatic. Studiile la animale nu au evidentiat pentru doze mai mari de fulvestrant alte efecte in afara de cele care au legatura in mod direct sau indirect cu activitatea antiestrogenica (vezi pct. 5.3).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Terapie endocrina, Antiestrogeni, codul ATC: L02BA03 Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice
Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici (RE) cu o afinitate comparabila cu cea a estradiolului. Fulvestrant blocheaza actiunea trofica a hormonilor estrogeni, fara ca el sa aiba vreo activitate partial agonista (asemanatoare cu cea a estrogenului). Mecanismul de actiune este asociat cu fenomenul de scadere a densitatii (down-regulation) proteinelor receptoare estrogenice.
Studiile clinice efectuate la femeile aflate in postmenopauza, care prezinta cancer mamar primar au demonstrat ca fulvestrant realizeaza in cazul tumorilor cu receptori estrogenici o scadere semnificativa a densitatii proteinelor RE comparativ cu placebo. De asemenea, a existat o reducere semnificativa a expresiei receptorilor progesteronici, in concordanta cu absenta efectelor agoniste estrogenice intrinseci. De asemenea, s-a demonstrat ca fulvestrant 500 mg determina o scadere a proteinelor RE si a factorului de proliferare Ki67 intr-o masura mai mare decat fulvestrant 250 mg in tumorile mamare la femei postmenopauza si tratament neoadjuvant.
Eficacitatea clinica si siguranta in cancerul mamar stadiu avansat
Monoterapie
Un studiu clinic de faza III a fost efectuat la 736 femei aflate in post-menopauza cu cancer mamar in stadiu avansat, care au prezentat recurenta bolii in timpul sau dupa tratamentul endocrin adjuvant sau progresie in timpul tratamentului endocrin pentru boala avansata. Studiul a inclus 423 pacienti care au prezentat recurenta sau progresia in timpul terapiei antiestrogenice si 313 pacienti care au prezentat recurenta sau progresia in timpul terapiei cu inhibitori de aromataza (subgrup IA). Acest studiu a comparat eficacitatea si siguranta intre Faslodex 500 mg (n=362) si Faslodex 250 mg (n=374).
Criteriul final principal a fost supravietuirea fara progresia bolii (SFP), iar criteriile secundare au inclus rata raspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic (RBC) si supravietuirea globala (SG). Eficacitatea rezultatelor pentru studiul CONFIRM sunt prezentate in Tabelul 3.
Tabelul 3 Rezumatul rezultatelor criteriului final primar de evaluare (PFS) si criteriilor finale secundare cheie de evaluare in studiul CONFIRM Variabila Tipul estimarii; comparatia tratamentului SFP mediana K-M in luni; riscul relativ Faslodex 500 mg (N=362) Faslodex 250 mg (N=374) Comparatie intre grupuri (Faslodex 500 mg / Faslodex 250 mg) Riscul relativ II 95% valoarea p
| Toti pacientii | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68, 0,94 | 0,006 |
| - Subgrupul AE (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62, 0,94 | 0,013 |
| - Subgrupul IA (n=313)a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67, 1,08 | 0,195 |
SGb mediana K-M în luni; riscul relativ
| Toti pacientii | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69, 0,96 | 0,016c |
| - Subgrupul AE (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63, 0,99 | 0,038c |
| - Subgrupul IA (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67, 1,11 | 0,241c |
Variabila Tipul estimarii; Faslodex 500 mg Faslodex 250 mg Comparatie între grupuri (Faslodex 500 mg / Faslodex 250 mg) comparatia tratamentului ORRd % pacienti cu RO;diferenta absoluta în % (N=362) (N=374) Diferenta absoluta în % IÎ 95%
| Toti pacientii | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8, 6,3 |
| -Subgrupul AE (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2, 9,3 |
| -Subgrupul IA (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5, 9,8 |
RBCe % pacienti cu CB; diferenta absoluta în %
| Toti pacientii | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1, 13,3 |
| - Subgrupul AE (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2, 16,6 |
| - Subgrupul IA (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1, 15,2 |
a Faslodex
a Faslodex este indicat la pacientele a caror boala a recidivat sau progresat sub tratament antiestrogenic. Rezultatele din subgrupul IA sunt neconcludente.
b Analiza finala a supravietuirii globale efectuata la 75% maturitate a datelor.
c Valoarea p nominala fara ajustari pentru multiplicitate intre analiza supravietuirii globale la 50% maturitate a datelor si analiza actualizata a supravietuirii la 75% maturitate a datelor.
d RRO a fost masurata la pacientele care au fost evaluabile pentru raspuns la inrolare (de exemplu cele cu boala evaluabila la inrolare: 240 paciente in grupul tratat cu Faslodex 500 mg si 261 paciente in grupul tratat cu Faslodex 250 mg).
e Pacientele cu cel mai bun raspuns obiectiv ca urmare a raspunsului complet, raspunsului partial sau bolii stabile mai mult de 24 saptamani.
SFP: supravietuirea fara progresia bolii; RRO: rata de raspuns obiectiv; OR: raspuns obiectiv; RBC: rata beneficiului clinic; BC: beneficiu clinic; SG: supravietuire globala; K-M: Kaplan-Meier; II: interval de incredere; IA: inhibitor de aromataza; AE: antiestrogen.
Un studiu clinic de faza 3, randomizat, dublu-orb, duble-dummy (cu mascarea substantei administrate), multicentric, cu Faslodex 500 mg versus anastrozol 1 mg, a fost realizat la femei in postmenopauza cu receptori estrogenici (RE) si/sau progesteronici (RP) si cancer mamar avansat loco- regional sau metastatic, care nu au utilizat anterior terapie hormonala. Un total de 462 paciente au fost randomizate secvential in raport 1:1 pentru a li se administra fie fulvestrant 500 mg, fie anastrozol 1
mg. Randomizarea a fost stratificata in functie de extinderea bolii (stadiu avansat loco-regional sau metastatic), regimul chimioterapic anterior pentru boala in stadiul avansat si criteriul de boala masurabila.
Obiectivul principal de eficacitate al studiului a fost supravietuirea fara progresia bolii (SFP) evaluata de investigator conform criteriilor RECIST (Criteriile de evaluare a raspunsului in tumorile solide)
1.1. Cele mai importante obiective secundare au inclus supravietuirea globala (SG) si rata de raspuns obiectiv (RRO).
Pacientele incluse in acest studiu au avut varsta mediana de 63 de ani (interval 36-90). Majoritatea pacientelor (87,0%) aveau boala metastatica la intrarea in studiu. Cinzeci si cinci la suta (55%) dintre paciente prezentau metastaze viscerale la momentul initial. In total, 17,1% dintre paciente aveau in antecedente tratament cu un regim chimioterapic pentru boala in stadiu avansat; 84,2% dintre paciente aveau boala masurabila.
Rezultate similare au fost observate in majoritatea subgrupurilor pre-specificate. In subgrupul de paciente cu boala limitata la metastaze non-viscerale (n=208), rata riscului (HR) a fost 0,592 (II 95%: 0,419; 0,837) in grupul tratat cu Faslodex comparativ cu grupul tratat cu anastrozol. In subgrupul cu metastaze viscerale (n=254), RR a fost 0,993 (II 95%: 0,740; 1,331) in grupul tratat cu Faslodex comparativ cu grupul tratat cu anastrozol. Rezultatele de eficacitate din studiul FALCON sunt prezentate in Tabelul 4 si in Figura 1.
Tabelul 4. Rezumatul rezultatelor primare de eficacitate si a celor mai importante rezultate secundare de eficacitate (evaluarea investigatorilor, populatie cu intentie-de-tratament) - studiul FALCON
N
| Faslodex 500 mg (N=230) | Anastrozol 1 mg (N=232) | |
| Supravietuirea fara progresia bolii | ||
| SFP, numar de evenimente (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
| RR SFP (IÎ 95%) si valoare p | RR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486 | |
| SFP mediana [luni, (IÎ 95%)] | 16,6 (13,8; 21,0) | 13,8 (12,0; 16,6) |
| SG, numar de evenimente* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
| RR SG (IÎ 95%) si valoare p | RR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277 | |
| RRO** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
| OR RRO (IÎ 95%) si valoare p | OR 1,074 (0,716 – 1,614)p = 0,7290 | |
| Durata raspunsului, mediana (luni) | 20,0 | 13,2 |
| RBC | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
| OR RBC (IÎ 95%) si valoare p | OR 1,253 (0,815 – 1,932)p = 0,3045 | |
*(31% maturitatea datelor) – nu analiza finala privind SG **pentru pacientele cu boala masurabila
Timpul de la randomizare (luni)
Probabilitatea de SPB
Figura 1. Grafic Kaplan-Meier privind supravietuirea fara progresia bolii (evaluarea investigatorilor, populatia cu intentie-de-tratament) – studiul FALCON
Treatment ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232)
Numar de pacienti la risc
Timpul de la randomizare (luni)
| FUL500 | 230 | 187 | 171 | 150 | 124 | 110 | 96 | 81 | 63 | 44 | 24 | 11 2 | |
| ANAS1 | 232 | 194 | 162 | 139 | 120 | 102 | 84 | 60 | 45 | 31 | 22 | 10 0 |
Au fost definitivate doua studii clince de faza 3 care au inclus in total 851 femei aflate in postmenopauza, cu cancer mamar in stadiu avansat, care prezentau recidiva survenita in timpul sau dupa terapia hormonala adjuvanta sau evolutie a bolii dupa terapia hormonala a stadiilor avansate de boala. Saptezeci si sapte la suta (77%) din populatia din studiu avea cancer mamar cu receptori estrogenici prezenti. Aceste studii au comparat siguranta si eficacitatea administrarii lunare a Faslodex 250 mg comparativ cu administrarea zilnica a 1 mg anastrozol (inhibitor de aromataza). In general, Faslodex administrat in doza lunara de 250 mg a fost cel putin la fel de eficace ca anastrozol in ceea ce priveste supravietuirea fara progresia bolii, raspunsul obiectiv si durata de supravietuire. Niciunul dintre aceste criterii de evaluare nu a evidentiat diferente semnificative din punct de vedere statistic intre cele cele doua grupuri de tratament. Supravietuirea fara progresia bolii a reprezentat criteriul de evaluare final principal. Analiza combinata a ambelor studii a demonstrat ca evolutia bolii s-a inregistrat la 83% dintre pacientele tratate cu Faslodex, respectiv 85% dintre pacientele tratate cu anastrozol. Analiza combinata a ambelor studii a aratat ca riscul relativ pentru Faslodex 250 mg raportat la anastrozol in ceea ce priveste supravietuirea fara progresia bolii a fost 0,95 (II 95% 0,82 pana la 1,1). Rata raspunsului obiectiv pentru Faslodex 250 mg a fost de 19,2%, comparativ cu 16,5% pentru anastrozol. Durata mediana de supravietuire a fost de 27,4 luni in cazul pacientelor tratate cu Faslodex si 27,6 luni pentru pacientele tratate cu anastrozol. Riscul relativ pentru Faslodex 250 mg raportat la anastrozol in ceea ce priveste durata de supravietuire a fost 1,01 (II 95% 0,86 pana la 1,19).
Terapia in combinatie cu palbociclib
Un studiu de faza 3, multicentric, international, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele de tratament, cu Faslodex 500 mg plus palbociclib 125 mg versus Faslodex 500 mg plus placebo a fost efectuat la femei cu cancer mamar avansat local HR pozitiv, HER2-negativ avansat local care nu poate fi tratat prin rezectie sau radioterapie cu intentie curativa sau cancer mamar metastatic, indiferent de statusul menopauzal, a caror boala a progresat dupa tratamentul endocrin anterior in configuratie (neo) adjuvanta sau metastatica.
In total, 521 de femei in pre/peri- si postmenopauza care au progresat dupa sau in interval de 12 luni de la terminarea tratamentului endocrin adjuvant, dupa sau in interval de 1 luna de la tratamentul endocrin anterioar pentru boala in stadiu avansat, au fost randomizate in raport 2:1 pe Faslodex plus palbociclib sau Faslodex plus placebo si stratificate dupa sensibilitatea dovedita la tratamentul hormonal anterioar, statusul meopauzal la intrarea in studiu (pre-/peri- versus postmenopauza) si prezenta metastazelor viscerale. Femeile aflate la pre-/perimenopauza au primit agonistul LHRH goserelina. Pacientele cu boala viscerala avansata/metastatica simptomatica, cu risc pe termen scurt, de complicatii care pun viata in pericol (incluzand paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangita pulmonara si implicare hepatica peste 50%) nu au fost considerate eligibile pentru inrolarea in studiu.
Pacientele au continuat sa primeasca tratamentul alocat pana la progresia obiectiva a bolii, deteriorare simptomatica, toxicitate inacceptabila, deces sau retragerea consimtamantului de participare, oricare a survenit primul. Trecerea de la un brat de tratament la altul nu a fost permisa.
Caracteristicile demografice si prognostice la momentul initial au fost echilibrate intre bratul Faslodex plus palbociclib si Faslodex plus placebo. Varsta mediana a pacientelor inrolate in acest studiu a fost de 57 de ani (interval 29, 88). In fiecare brat de tratament, majoritatea pacientelor au fost caucaziene, au avut o sensibilitate dovedita la tratamentul hormonal anterioar si erau in postmenopauza.
Aproximativ 20% dintre paciente erau in pre-/perimenopauza. Toate pacientele au primit tratament sistemic anterior si majoritatea pacientelor din fiecare brat de tratament a primit un regim anterior de chimioterapie pentru diagnosticul lor primar. Mai mult de jumatate (62%) au avut un SP ECOG de 0,60% au avut metastaze viscerale si 60% au primit mai mult de 1 regim cu terapie hormonal anterior pentru diagnosticul lor primar.
Obiectivul primar al studiului a fost SFP evaluata de catre investigator conform criteriilor RECIST 1.1. Analizele SFP de sustinere s-au bazat pe o evaluare radiologica centralizata independenta. Obiectivele secundare au inclus RO, RBC, supravietuirea globala (SG), siguranta si criteriul compus al intervalului de timp pana la deteriorare (ITD) pentru durere.
Studiul si-a atins obiectivul primar de a prelungi SFP evaluata de investigator la analiza intermediara realizata la 82% de evenimente SFP planificate; rezultatele au intersectat limita de eficacitate pre- stabilita Haybittle-Peto (α=0,00135), demonstrand o prelungire semnificativa statistic a SFP si un efect semnificativ clinic al tratamentului. O actualizare mai matura a datelor de eficacitate este raportata in Tabelul 5.
Dupa o perioada mediana de monitorizare de 45 de luni, analiza finala a SG a fost efectuata pe baza a 310 evenimente (60% din pacientii randomizati). A fost observata o diferenta de 6,9 luni pentru SG mediana in bratul cu administrare de palbociclib plus fulvestrant comparativ cu bratul cu administrare placebo plus fulvestrant; acest rezultat nu a fost semnificativ statistic la nivelul de semnificatie predefinit de 0,0235 (unilateral). In cazul bratului cu administrare de placebo plus fulvestrant, 15,5% dintre pacientii randomizati au fost tratati cu palbociclib si alti inhibitori CDK ca terapii ulterioare, ca urmare a progresiei bolii.
Rezultatele privind SFP dupa evaluarea investigatorilor si datele finale privind SG din studiul PALOMA 3 sunt prezentate in Tabelul 5. Diagramele Kaplan-Meier sunt prezentate in Figurile 2 si respectiv 3.
Tabelul 5. Rezultate de eficacitate –PALOMA-3 (Evaluarea investigatorului, populatia cu intentie-de-tratament)
)
| Analiza actualizata (Data limita de colectare 23 octombrie 2015) | ||
| Faslodex plus palbociclib (N=347) | Faslodex plus placebo (N=174) | |
| Supravietuirea fara progresia bolii | ||
| Mediana [luni (II 95%)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Rata de risc (II 95%) si valoarea p | 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 | |
| Obiective secundare | ||
| RO [% (II 95%)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
| RO (boala masurabila) [% (II 95%)] | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
| RBC [% (II 95%)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
| Supravietuirea globalafinala (SG) (data limita de colectare 13 aprilie 2018 | ||
| Numar de evenimente(%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Mediana [luni (II 95%)] | 34,9 (28,8, 40,0) | 28,0 (23,6, 34,6) |
| Rata de risc (II 95%) si valoarea p† | 0,814 (0,644, 1,029) p=0,0429†* | |
RBC=raspuns cu beneficiu clinic; II=interval de Incredere; N=numar de paciente
RO=raspuns obiectiv; Rezultatele obiectivul secundar se bazeaza pe raspunsuri confirmate si neconfirmate In conformitate cu RECIST 1.1.
*Nu este semnificativa statistic.
†Valoarea p unilaterala din testul log-rank stratificat In functie de prezenta metastazelor viscerale si sensibilitatea la tratamentul endocrin anterior per randomizare.
Figura 2. Diagrama Kaplan-Meier privind supravietuirea fara progresia bolii (evaluarea investigatorului, populatia cu intentie-de-tratament) – studiul PALOMA-3 (data limita de colectare a datelor 23 octombrie 2015)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
A fost observata o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces la bratul Faslodex plus palbociclib la toate subgrupurile individuale de pacienti definite de factori de stratificare si caracteristicile la momentul initial. Aceasta a fost evidenta pentru femeile la pre/perimenopauza (RR de 0,46 [II 95%: 0,28; 0,75]) si la femeile In postmenopauza (RR de 0,52 [II 95%: 0,40; 0,66]) si la pacientele cu localizare viscerala a bolii metastatice (RR de 0,50 [II 95%: 0,38; 0,65]) si cu localizare non-viscerala (RR de 0,48 [II 95%: 0,33; 0,71]). Au fost de asemenea observate beneficii indiferent de liniile de tratament anterior In configuratia metastatica, fie 0 (RR de 0,59 [II 95%: 0,37; 0,93]), 1 (RR de 0,46
[II 95%: 0,32; 0,64]), 2 (RR de 0,48 [II 95%: 0,30; 0.76]) sau ≥3 linii (RR de 0,59 [II 95%: 0,28;
1,22]).
Figura 3. Diagrama Kaplan-Meier a supravietuirii globale (populatia cu intentie de tratament) – studiul PALOMA-3 (data limita de colectare a datelor 13 aprilie 2018) palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant Probabilitatea de supravietuire globala (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
| Numar de pacienti cu risc | Timp (luni) | ||||
| PAL+FUL 347 321 | 286 | 247 | 209 165 148 | 126 | 17 |
| PCB+FUL 174 155 | 135 | 115 | 86 68 57 | 43 | 7 |
6 12 18 24 30 36 42 48 54
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
Rezultate adiţionale de eficacitate (RO şi TRT) evaluate In subgrupurile de paciente cu sau fara boala viscerala sunt prezentate In Tabelul 6.
Tabelul 6. Rezultatele de evaluare a eficacitatii In boala viscerala si non-viscerala din studiul PALOMA–3 (populatia cu intentie-de-tratament)
| Boala viscerala | Boala non-viscerala | |||
| Faslodex plus palbociclib(N=206) | Faslodex plus placebo(N=105) | Faslodex plus palbociclib(N=141) | Faslodex plus placebo(N=69) | |
| RO [% (II 95%)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TRT*, Mediana [luni (interval)] | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| (3,5, 16,7) | (3,5; 16,7) | (1,9; 13,7) | (3,4; 3,7) | |
*Rezultate
*Rezultate al raspunsului pe baza raspunsurilor confirmate.
N=numar de paciente; II=interval de incredere; RO=raspuns obiectiv; TRT=timpul pana la primul raspuns tumoral.
Simptomele raportate de pacienti au fost evaluate cu ajutorul chestionarului privind calitatea vietii (QLQ)-C30 de la Organizatia Europeana pentru Cercetarea si Tratamentul Cancerului (EORTC) si modulul sau pentru cancerul mamar (EORTC QLQ-BR23). In total, 335 de paciente din bratul de tratament cu Faslodex plus palbociclib si 166 de paciente din bratul de tratament cu Faslodex plus placebo au completat chestionarul la momentul initial si la cel putin o vizita ulterioara momentului initial.
Intervalul de timp pana la deteriorare a fost prestabilit ca interval de timp intre momentul initial prima crestere cu ≥10 puncte fata de momentul initial a punctajelor cu privire la simptomul durere.
Adaugarea palbociclib la Faslodex a dus la ameliorarea simptomelor prin intarzierea semnificativa a intervalului de timp pana la deteriorare pentru durere comparativ cu placebo (mediana 8,0 luni versus 2,8 luni; RR de 0,64 [II 95%: 0,49, 0,85]; p mai mic de 0,001).
Efecte asupra endometrului femeilor aflate in postmenopauza
Datele preclinice nu indica faptul ca fulvestrantul va avea un efect stimulator asupra endometrului femeilor aflate in postmenopauza (vezi pct. 5.3). Un studiu cu durata de 2 saptamani, efectuat la voluntare sanatoase aflate in postmenopauza, tratate cu 20 μg etinilestradiol pe zi a demonstrat ca pre- tratamentul cu Faslodex 250 mg a avut ca rezultat o stimulare semnificativ mai mica a edometrului femeilor aflate in postmenopauza, comparativ cu pre-tratamentul cu placebo, obiectivata prin masurarea ecografica a grosimii mucoasei endometriale.
Tratamentul neoadjuant timp de pana la 16 saptamani la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu Faslodex 500 mg sau Faslodex 250 mg nu a determinat modificari semnificative clinic ale grosimii endometrului, indicand lipsa efectului antagonist. Nu exista indicii de reactii adverse endometriale la pacientele cu cancer mamar studiate. Nu sunt disponibile date privind morfologia endometrului.
In doua studii clinice de scurta durata (1 si 12 saptamani) la paciente aflate in premenopauza, care prezentau afectiuni ginecologice benigne, nu au fost observate diferente semnificative ale grosimii mucoasei endometriale, evaluata ecografic intre grupul tratat cu fulvestrant si cel la care s-a administrat placebo.
Efecte asupra sistemului osos
Nu exista date cu privire la efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Tratamentul neoadjuant timp de pana la 16 saptamani la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu Faslodex 500 mg sau Faslodex 250 mg nu a determinat modificari semnificative clinic ale markerilor turn-over-ului osos.
Copii si adolescenti
Faslodex nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti. Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu Faslodex la toate subgrupurile de copii si adolescenti in cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Un studiu clinic deschis de faza II care a investigat siguranta, eficacitatea si farmacocinetica (PK) fluvestrant la 30 paciente de sex feminin cu varsta cuprinsa intre 1 si 8 ani cu Pubertate Precoce Progresiva asociata cu Sindromul McCune Albright (SMA). Pacientelor li s-a administrat o doza de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Acest studiu cu durata de 12 luni a investigat mai multe criterii de evaluare a SMA si a evidentiat o reducere a frecventei sangerarilor vaginale si o reducere a ratei de crestere a varstei osoase. Concentratiile de fluvestrant la starea de echilibru la copiii inclusi in acest studiu a fost similara cu cea de la adulti (vezi pct 5.2). Nu au existat probleme de siguranta in cadrul acestui studiu mic, insa nu sunt disponibile datele la 5 ani.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa injectarea intramusculara de Faslodex cu efect de lunga durata, fulvestrantul se absoarbe lent, iar concentratia plasmatica maxima (Cmax) se obtine dupa aproximativ 5 zile. Administrarea regimului de tratament cu Faslodex 500 mg obtine nivele de expunere egale cu, sau aproape de, starea de echilibru in prima luna de administrare ([CV] medie: ASC 475 [33,4%] ng.zile/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, respectiv). La starea de echilibru, concentratiile plasmatice ale fulvestrantului sunt mentinute intre limite relativ apropiate, concentratiile plasmatice maxime fiind de aproximativ 3 ori mai mari decat cele minime. Dupa administrarea intramusculara, expunerea este aproximativ direct proportionala cu doza pentru doze cuprinse intre 50 si 500 mg.
Distributie
Fulvestrant este supus unei distributii ample si rapide. La starea de echilibru, volumul aparent de distributie mare (aproximativ 3 pana la 5 l/kg) sugereaza ca distributia se face mai ales in spatiul extravascular. Fulvestrant se leaga in proportie mare (99%) de proteinele plasmatice. Fractiunile lipoproteice cu densitate foarte mica (VLDL), cu densitate mica (LDL) si cu densitate mare (HDL)
reprezinta principalele substaturi de fixare. Nu au fost efectuate studii privind interactiunile medicamentoase in competitia pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Rolul globulinei transportoare a hormonilor sexuali (SHBG) nu a fost determinat.
Metabolizare
Procesul de metabolizare a fulvestrantului nu a fost complet evaluat, dar implica asocieri ale mai multor posibile cai de biotransformare similare celor urmate de steroizii endogeni. La modelele de studiu, metabolitii identificati (incluzand metabolitii 17-ceto, sulfono, 3-sulfat, 3 si 17- glucuronoconjugati) sunt fie mai putin activi, f