Fasenra 30mg, 1 seringa preumpluta, AstraZeneca

Indicatii
Fasenra este indicat ca terapie adaugata la tratamentul de intretinere la pacientii adulti cu astm bronsic eozinofilic sever, care nu este controlat in mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei doze mari de corticosteroizi plus β-agonisti cu durata lunga de actiune (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Tratamentul cu Fasenra trebuie initiat de un medic cu experienta in diagnosticarea si tratamentul astmului bronsic sever.

Dupa primirea instructiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanata si a informatiilor despre semnele si simptomele reactiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4), pacientii fara antecedente cunoscute de anafilaxie sau persoanele care ii au in grija pot administra Fasenra daca medicul considera ca este potrivit, cu monitorizare medicala daca este necesar. Auto-administrarea trebuie avuta in vedere doar la pacientii care au deja experienta cu tratamentul cu Fasenra.

Doze

Doza recomandata este 30 mg de benralizumab, administrata prin injectie subcutanata, la interval de 4 saptamani pentru primele 3 doze, apoi la interval de 8 saptamani. Daca la data planificata este omisa o injectie, schema terapeutica trebuie reluata cat mai curand posibil, conform schemei de tratament recomandate; nu trebuie administrata o doza dubla.

Fasenra este indicat in tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilita cel putin anual, in functie de severitatea afectiunii, controlul exacerbarilor si numarul eozinofilelor din sange.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala si hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta Fasenra la copii si adolescenti cu varsta intre 6 si 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt date disponibile pentru copii cu varsta intre 6 si 11 ani. Datele disponibile in prezent la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 18 ani sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Acest medicament este administrat prin injectie subcutanata.

Fasenra trebuie injectat la nivelul coapsei sau abdomenului. Daca injectia este administrata de un profesionist in domeniul sanatatii sau de o persoana care va are in grija, atunci se poate administra si in partea superioara a bratului. Nu trebuie injectat in zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu induratii.

Instructiunile detaliate pentru administrare cu seringa preumpluta/stiloul injector preumplut sunt furnizate in „Instructiunile de utilizare”.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Exacerbari ale astmului bronsic

Fasenra nu trebuie utilizat in tratamentul acut al exacerbarilor astmului bronsic.

Pacientii trebuie instruiti sa solicite asistenta medicala in cazul in care astmul bronsic nu este controlat sau daca se agraveaza dupa initierea tratamentului.

Corticosteroizi

Nu este recomandata intreruperea brusca a corticoterapiei dupa iniţierea tratamentului cu Fasenra. Daca este necesar, scaderea dozelor de corticosteroizi trebuie sa se faca treptat si sub supravegherea unui medic.

Reactii de hipersensibilitate

Reactii acute sistemice incluzand reactii anafilactice si reactii de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasa, eruptie cutanata tranzitorie) au aparut dupa administrarea

benralizumab (vezi pct. 4.8). Aceste reactii pot aparea in primele ore de administrare, dar, in unele cazuri, au avut un debut intarziat (adica in cateva zile).

Antecedente de anafilaxie care nu sunt asociate cu administrarea benralizumab pot constitui un factor de risc pentru aparitia anafilaxiei dupa administrarea Fasenra (vexi pct. 4.3.). Conform practicii clinice curente, pacientii trebuie monitorizati o perioada adecvata de timp dupa administrarea Fasenra.

in cazul unei reactii de hipersensibilitate, tratamentul cu Fasenra trebuie oprit si trebuie initiat tratamentul adecvat.

Infectii parazitare (helmintice)

Eozinofilele pot fi implicate in raspunsul imunologic din unele infectii helmintice. Pacientii cu infectii helmintice preexistente au fost exclusi de la participarea in studiile clinice. Nu se cunoaste daca benralizumab poate influenta raspunsul pacientului in infectiile helmintice.

Pacientii cu infectii helmintice preexistente trebuie tratati inaintea initierii terapiei cu benralizumab. Daca pacientii dezvolta o infectie in timpul tratamentului si nu raspund la tratamentul antihelmintic, terapia cu benralizumab trebuie intrerupta pana la vindecarea infectiei.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile. intr-un studiu randomizat, cu protocol dublu-orb, cu grupuri paralele, efectuat la 103 pacienti cu varsta intre 12 si 21 de ani cu astm bronsic sever, raspunsul imunitatii umorale prin anticorpi indusi de vaccinarea sezoniera antigripala nu pare sa fie afectat de tratamentul cu benralizumab. Nu se asteapta un efect al benralizumab asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 5.2).

Enzimele citocromului P450, pompele de eflux si mecanismele de legare de proteinele transport nu sunt implicate in eliminarea benralizumab. Nu exista nicio dovada a exprimarii IL-5Rα pe hepatocite. Depletia eozinofilelor nu determina modificari sistemice cronice ale citokinelor proinflamatorii.
Sarcina
Sarcina

Exista date limitate (mai putin de 300 de rezultate obtinute din sarcina) privind utilizarea benralizumab la gravide.

Studiile la animale nu indica efecte directe sau indirecte in legatura cu toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Anticorpii monoclonali, asa cum este benralizumab, traverseaza placenta in mod liniar, pe masura avansarii sarcinii; astfel, expunerea potentiala pentru fat este mai mare in trimestrele al doilea si al treilea de sarcina.

Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea Fasenra in timpul sarcinii. Administrarea la gravide trebuie luata in calcul numai daca beneficiul asteptat la mama este mai mare decat orice risc posibil pentru fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca benralizumab sau metabolitii acestuia se excreta in lapte la om sau la animale. Nu poate fi exclus un risc pentru copiii alaptati.

Trebuie luata decizia de intrerupere a alaptarii sau de intrerupere/oprire a utilizarii Fasenra, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu exista date privind fertilitatea la om. Studiile la animale nu au aratat efecte adverse ale tratamentului cu benralizumab asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Fasenra nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvent raportate reactii adverse in timpul tratamentului sunt cefaleea (8%) si faringita (3%). Au fost raportate cazuri de reactie anafilactica de severitate variabila.

Prezentarea reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate cu benralizumab in timpul studiilor clinice si din experienta de dupa punerea pe piata. Categoriile de frecventa sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare

(≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecvenţa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in fiecare grupa de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea scaderii gravitatii.

Tabelul 1. Prezentarea reactiilor adverse sub forma de tabel

* Faringita a fost definita prin urmatorii termeni preferati grupati: „Faringita”, „Faringita bacteriana”, „Faringita virala”, „Faringita streptococica”.

** Reactiile de hipersensibilitate au fost definite prin urmatorii termeni preferati grupati: „Urticarie”, „Urticarie papulomatoasa” si „Eruptie cutanata tranzitorie”. Pentru exemple ale manifestarilor asociate raportate si o descriere a momentului de debut, vezi pct. 4.4.

*** Vezi „Descrierea reactiei adverse selectate”.

Descrierea reactiei adverse selectate

Reactii la nivelul locului de administrare

in studiile clinice controlate cu placebo, reactiile la locul injectarii (de exemplu, durere, eriterm, prurit, papule) au aparut la 2,2% dintre pacientii tratati cu doza recomandata de benralizumab, comparativ cu 1,9% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Evenimentele au fost de natura tranzitorie.

Siguranta pe termen lung

intr-un studiu clinic de extensie cu durata de 56 de saptamani (Studiul 4) derulat la pacientii cu astm bronsic din studiile clinice 1, 2 si 3, 842 de pacienti au fost tratati cu Fasenra in doza recomandata si au ramas in studiu. Profilul general de siguranta a fost similar cu cel din studiile clinice din astm descrise mai sus. in plus, intr-un studiu clinic deschis, de extensie (Studiul 5), pentru evaluarea sigurantei la pacienti cu astm bronsic din studiile anterioare, 226 de pacienti au fost tratati cu Fasenra in doza recomandata timp de pana la 43 de luni. in asociere cu perioada de tratament din studiile anterioare, aceasta corespunde unei monitorizari mediane de 3,4 ani (interval de 8,5 luni - 5,3 ani).

Profilul de siguranta in aceasta perioada de urmarire a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut pentru Fasenra.

Copii si adolescenti

Exista date limitate la pacienti copii si adolescenti. in studiile clinice de faza 3 au fost inrolati 108 adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani cu astm bronsic (Studiul 1: n=53, Studiul 2: n=55). Dintre acestia, la 46 li s-a administrat placebo, la 40 li s-a administrat benralizumab la fiecare 4 saptamani pentru 3 doze, urmate de administrare la fiecare 8 saptamani ulterior si la 22 li s-a administrat benralizumab la fiecare 4 saptamani. Pacientii adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani (n=86) din studiile 1 si 2 au continuat tratamentul cu benralizumab in studiul 4 timp pana la 108 saptamani. S-a observat ca frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la adolescenti au fost similare celor raportate pentru adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
in studiile clinice au fost administrate subcutanat doze de pana la 200 mg la pacienti cu astm bronsic eozinofilic, fara nicio dovada a aparitiei toxicitatilor dependente de doza.

Nu exista un tratament specific pentru supradozajul cu benralizumab. Daca apare supradozajul, pacientul trebuie sa primeasca tratament suportiv, cu monitorizare adecvata, dupa cum este necesar.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, codul ATC: R03DX10

Mecanism de actiune

Benralizumab este un anticorp monoclonal (IgG1, kappa) anti-eozinofilic, umanizat afucozilat. El se leaga specific de subunitatea alfa a receptorului pentru interleukina 5 umana (IL-5Rα). Receptorul pentru IL-5 este exprimat in mod specific pe suprafata eozinofilelor si bazofilelor. Absenta fucozei din domeniul Fc al benralizumab are ca rezultat cresterea afinitatii pentru receptorii FcɣRIII de pe celulele imune efectoare, asa cum sunt celulele natural killer (NK). Aceasta determina apoptoza eozinofilelor si bazofilelor prin procesul de accentuare a citotoxicitatii mediate celular dependente de anticorpi (ADCC), reducand inflamatia eozinofilica.

Efecte farmacodinamice

Efectul asupra eozinofilelor sanguine

Tratamentul cu benralizumab determina depletia aproape completa a eozinofilelor sanguine in primele 24 de ore dupa administrarea primei doze, efect mentinut pe toata perioada de tratament. Depletia eozinofilelor sanguine este insotita de o reducere a proteinelor granulare eozinofilice - neurotoxina derivata din eozinofile (EDN) si proteina cationica eozinofilica (ECP) si de reducerea numarului bazofilelor sanguine.

Efectul asupra eozinofilelor din mucoasa bronsica

La pacientii cu astm bronsic si numar crescut de eozinofile in sputa (cel putin 2,5%), efectul benralizumab asupra eozinofilelor din mucoasa bronsica a fost evaluat intr-un studiu clinic de faza 1, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, benralizumab fiind administrat subcutanat SC in doze de 100 mg sau 200 mg. in acest studiu, in grupul de tratament cu benralizumab a fost observata o reducere mediana de 96% fata de momentul initial a numarului eozinofilelor din mucoasa bronsica, comparativ cu o reducere de 47% in grupul la care s-a administrat placebo (p=0,039).

Eficacitate clinica

Eficacitatea benralizumab a fost evaluata in 3 studii clinice randomizate, cu protocol dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele, cu durate intre 28 si 56 de saptamani, efectuate la pacienti cu varsta intre 12 si 75 de ani.

in aceste studii, benralizumab a fost administrat in doza de 30 mg la interval de 4 saptamani pentru primele 3 doze si in continuare la interval de 4 sau 8 saptamani ca terapie adaugata la tratamentul de fond si a fost evaluat in comparatie cu placebo.

Cele doua studii privind exacerbarile, SIROCCO (Studiul 1) si CALIMA (Studiul 2), au inclus in total 2510 pacienti cu astm bronsic sever necontrolat, 64% femei, cu varsta medie de 49 de ani. Pacientii au avut in antecedente cel putin 2 exacerbari ale astmului bronsic care a necesitat tratament cu corticosteroizi cu administrare orala sau sistemica (medie de 3) in ultimele 12 luni, un scor de 1,5 sau mai mult la chestionarul de control al astmului 6 (ACQ-6) la screening si reducerea functiei pulmonare la momentul initial (modificare medie anticipata a volumului expirator fortat intr-o secunda [VEMS] pre-bronhodilatator de 57,5%), in pofida tratamentului regulat cu corticosteroid cu administrare inhalatorie (CSI) in doza mare (Studiul 1) sau cu doza de CSI medie sau mare (Studiul 2) plus un

β-agonist cu durata lunga de actiune (BADLA); cel putin un tratament de control a fost administrat la 51% si respectiv 41% dintre acesti pacienti.

in studiul privind reducerea dozei de corticosteroid cu administrare orala (CSO), ZONDA (Studiul 3), au fost inrolati in total 220 de pacienti cu astm bronsic (61% femei; varsta medie de 51 de ani), tratati cu CSO zilnic (8 pana la 40 mg/zi; media de 10 mg) in plus fata de administrarea regulata de CSI in doza mare si un β-agonist cu durata lunga de actiune (BADLA), cu cel putin un tratament de control in 53% din cazuri. Studiul a inclus o perioada de inductie de 8 saptamani, in care doza CSO a fost stabilita treptat pana la doza minima eficace, fara pierderea controlului astmului bronsic. Pacientii au avut numarul de eozinofile sanguine ≥150 celule/μl si cel putin o exacerbare in ultimele 12 luni.

Avand in vedere ca in Studiile 1, 2 si 3 au fost evaluate 2 scheme terapeutice, schema terapeutica recomandata de administrare pentru benralizumab este la interval de 4 saptamani pentru primele 3 doze si, in continuare, la interval de 8 saptamani (vezi pct. 4.2), pe baza faptului ca nu a fost observat niciun beneficiu daca administrarea a fost mai frecventa. Rezultatele au fost rezumate mai jos pentru schema terapeutica recomandata.

Studii cu privire la exacerbari

Criteriul principal de evaluare a fost rata anuala a exacerbarilor astmului bronsic semnificative clinic la pacienti cu numar initial de eozinofile sanguine ≥300 celule/μl, tratati cu doza mare de CSI si un

β-agonist cu durata lunga de actiune. Exacerbarea semnificativa clinic a astmului bronsic a fost definita prin agravarea astmului bronsic, care a necesitat administrarea orala/sistemica de corticosteroizi timp decel putin 3 zile si/sau prezentare la camera de garda, cu necesitate a utilizarii orale/sistemice de corticosteroizi si/sau spitalizare. Pentru pacientii aflati in tratament de mentinere cu CSO, exacerbarile au fost definite ca necesitatea unei cresteri temporare a dozei de corticosteroizi cu administrare orala/sistemica pe o perioada de cel putin 3 zile sau necesitatea administrarii injectabile a unei doze unice de corticosteroizi, de tip depozit.

in ambele studii, in randul pacientilor cu numar al eozinofilelor sanguine ≥300 celule/μl, pacientii tratati cu benralizumab au prezentat reducerea semnificativa a ratei anuale a exacerbarilor, comparativ cu placebo. in plus, din punct de vedere al modificarii VEMS mediu, fata de momentul initial, beneficiul a fost observat incepand dupa 4 saptamani de terapie, acesta mentinandu-se pana la finalul tratamentului (Tabelul 2).

Reducerea ratei exacerbarilor a fost observata indiferent de numarul initial al eozinofilelor sanguine; cu toate acestea, cresterea numarului eozinofilelor sanguine, fata de momentul initial, a fost identificata ca un factor predictor potential de imbunatatire a raspunsului la tratament, in special a valorilor VEMS.

Tabelul 2. Rezultatele privind rata anuala a exacerbarilor si functia pulmonara la finalul tratamentului in Studiile 1 si 2, in functie de numarul eozinofilelor

a. Populatie cu intentie de tratament (pacienti tratati cu doza mare de CSI si numar al eozinofilelor sanguine ≥300 celule/μl).

b. Nu a avut puterea de a detecta diferenta intre tratamente la pacientii cu numar al eozinofilelor mai putin de 300 celule/μl.

Datele combinate din Studiile 1 si 2 au aratat o reducere numeric mai mare a ratei exacerbarilor si imbunatatirea mai mare a valorilor VEMS, cu cresterea numarului eozinofilelor sanguine fata de momentul initial.

La pacientii tratati cu benralizumab, comparativ cu placebo, rata exacerbarilor care au necesitat spitalizare si/sau prezentare la camera de garda a fost de 0,09, versus 0,25 (raportul probabilitatilor 0,37, Ii 95%: 0,20, 0,67, p≤0,001), iar in Studiul 2 a fost de 0,12, versus 0,10 (raportul probabilitatilor 1,23, Ii 95%: 0,64, 2,35, p=0,538). in Studiul 2 au existat prea putine evenimente in grupul cu administrare de placebo pentru a stabili o concluzie privind rata exacerbarilor care necesita spitalizare sau prezentare la camera de garda.

in ambele Studii 1 si 2, pacientii tratati cu benralizumab au prezentat reduceri semnificative statistic ale simptomelor de astm bronsic (Scor total al astmului bronsic) comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo. A fost observata imbunatatirea similar, in favoarea benralizumab, a scorului la ACQ-6 si la Chestionarul standardizat de calitate a vietii in astmul bronsic pentru pacienti cu varsta de cel putin 12 ani (AQLQ(S)+12) (Tabelul 3).

Tabelul 3. Diferenta de tratament in ceea ce priveste modificarea medie fata de momentul initial a scorului total a simptomelor de astm bronsic, ACQ-6 si AQLQ(s)+12 la finalul tratamentului – Pacienti tratati cu CSI in doza mare si numar al eozinofilelor sanguine ≥300 celule/μl

a. Numarul de pacienti (n) variaza usor din cauza numarului de pacienti pentru care au fost disponibile date pentru fiecare variabila. Rezultatele prezentate se bazeaza pe ultimele date disponibile pentru fiecare variabila.

b. Scala simptomelor de astm bronsic: scor total de la 0 (cel mai putin) la 6 (cel mai mult); scorurile simptomelor de astm bronsic pe timpul zilei si al noptii de la 0 (cel mai putin) la 6 (cel mai mult). Scorurile individuale pentru simptomele pe timpul zilei si al noptii au fost similare.

Analize pe subgrupuri in functie de istoricul exacerbarilor

Analizele pe subgrupuri din Studiile 1 si 2 au identificat pacientii cu numar mai mare de exacerbari in antecedente ca factor predictiv potential al raspunsului mai bun la tratament. Atunci cand au fost luate in considerare separat sau in combinatie cu numarul initial al eozinofilelor sanguine, acesti factori pot identifica in continuare pacientii care ar putea sa obtina raspuns mai bun la tratamentul cu benralizumab (Tabel 4).

Tabelul 4. Rata exacerbarilor si functia pulmonara (VEMS) la finalul tratamentului in functie de numarul de exacerbari in anul anterior– Pacienti tratati cu CSI in doza mare si numar al eozinofilelor sanguine ≥300 celule/μl

Studii cu privire la reducerea dozei de corticosteroizi cu administrare orala ZONDA (Studiul 3), un studiu controlat cu placebo, si PONENTE (Studiul 6), un studiu clinic deschis, cu un singur brat de tratament, au evaluat efectul benralizumab asupra reducerii utilizarii tratamentului de control cu CSO.

in Studiul 3, criteriul principal de evaluare a fost reducerea procentuala fata de momentul initial a dozei finale de CSO in perioada dintre Saptamana 24 pana la Saptamana 28, cu pastrarea controlului astmului bronsic. Tabelul 5 sumarizeaza rezultatele studiului pentru Studiul 3.

Tabelul 5. Efectul benralizumab asupra reducerii dozei de CSO, Studiul 3

* Numai pacientii cu o doza optimizata de CSO la momentul initial de 12,5 mg sau mai mica au fost eligibili pentru o reducere de 100% a dozei de CSO in timpul studiului

De asemenea, functia pulmonara, scorul simptomelor de astm bronsic ACQ-6 si AQLQ(S)+12 au fost evaluate in Studiul 3 si rezultatele au fost similare cu cele din Studiile 1 si 2.

Studiul 6 a inrolat 598 de pacienti adulti cu astm bronsic sever (numar initial de eozinofile sanguine ≥150 celule/μl sau ≥300 celule/μl in ultimele 12 luni daca numarul de eozinofile la intrarea in studiu a fost mai putin de 150 celule/μl), care erau dependenti de corticosteroizi cu administrare orala. Criteriile principale de evaluare au fost procentul pacientilor care au eliminat CSO cu pastrarea controlului astmului bronsic si procentul pacientilor care au obtinut o doza finala de CSO mai mica sau egala cu 5 mg, cu pastrarea controlului astmului si luand in considerare functia suprarenala. Procentul pacientilor care au eliminat CSO de control a fost de 62,9%. Procentul pacientilor care au obtinut o doza de CSO mai mica sau egala cu 5 mg (cu mentinerea controlului astmului si fara limitare la functia suprarenala) a fost de 81,9%. Efectele asupra reducerii dozei de CSO au fost similare, indiferent de numarul de eozinofile sanguine la intrarea in studiu (inclusiv pacientii cu eozinofile sanguine mai putin de 150 celule/μl) si s- au mentinut pe o perioada suplimentara de 24 pana la 32 de saptamani. Rata anuala de exacerbare din Studiul 6 a fost comparabila cu cea raportata in studiile anterioare.

Studii clinice de extensie pe termen lung

Eficacitatea si siguranta pe termen lung pentru benralizumab au fost evaluate intr-un studiu clinic de extensie, de faza 3, cu durata de 56 de saptamani, BORA (Studiul 4). Studiul a inrolat 2123 de pacienti, 2037 de pacienti adulti si 86 de pacienti adolescenti (cu varsta de 12 ani si peste) din Studiile 1, 2 si 3. Studiul 4 a evaluat efectul pe termen lung pentru benralizumab asupra ratei anuale a exacerbarilor, functiei pulmonare, scorului simptomelor de astm bronsic ACQ-6 si AQLQ(S)+12 si asupra mentinerii reducerii CSO cu cele 2 scheme terapeutice utilizate in studiile anterioare.

Pentru schema terapeutica recomandata de administrare a dozelor, reducerea ratei anuale a exacerbarilor observata in Studiile clinice anterioare 1 si 2 controlate cu placebo (la pacienti cu numar initial de eozinofile sanguine ≥300 celule/μl, tratati cu CSI in doza mare) s-a mentinut in al doilea an de tratament (Tabelul 6). Dintre pacientii care au utilizat benralizumab in Studiile 1 si 2 anterioare, 73% nu au prezentat exacerbari in Studiul 4 de extensie.

Tabelul 6. Exacerbarile pe o perioada prelungita de tratamenta

a. Pacientii care au intrat in Studiul 4 din Studiile 1 si 2 anterioare cu numar initial de eozinofile sanguine ≥300 celule/μl, tratati cu doza mare de CSI.

b. Pacientii care au utilizat placebo in Studiile 1 si 2 sunt inclusi pana la finalul studiului anterior (Saptamana 48 in Studiul 1, Saptamana 56 in Studiul 2).

c. Durata totala a tratamentului: 104-112 saptamani

Mentinerea similara a efectului asupra functiei pulmonare, scorului simptomelor de astm bronsic ACQ-6 si AQLQ(S)+12 a fost observata pe intreg parcursul Studiului 4 (Tabelul 7).

Tabelul 7. Modificarile functiei pulmonare, ACQ-6 si AQLQ(S)+12 fata de valorile initialea

n= numarul de pacienti cu date la acel moment. DS = deviatie standard

Numar initial de eozinofile sanguine ≥300 celule/μl, tratati cu doza mare de CSI: benralizumab utilizat conform schemei terapeutice recomandate de administrare a dozelor.
Analiza integrata initiala a Studiilor 1 si 2 include pacienti adulti si adolescenti.
Analiza integrata la Finalul tratamentului pentru Studiul 1 (Saptamana 48) si Studiul 2 (Saptamana 56).
Finalul tratamentului pentru Studiul 4 a fost Saptamana 48 (ultimul moment de evaluare pentru datele de la pacientii adulti si adolescenti).
Valorile initiale sunt inainte de tratamentul cu benralizumab in Studiile 1 si 2.
Eficacitatea in Studiul 4 a fost evaluata de asemenea la pacientii cu numar initial de eozinofile sanguine mai putin de 300 celule/μl si a fost similara cu Studiile 1 si 2.

Mentinerea reducerii dozelor zilnice de CSO a fost observata in studiul clinic de extensie la pacientii inrolati din Studiul 3 (Figura 1).

Reducerea procentuala mediana Figura 1. Reducerea procentuala mediana a dozelor zilnice de CSO in timp (Studiile 3 si 4)a

Benra 30 mg q. 8 saptamani

Trial 3

Trial 4

n =

Saptamani

a. Pacientii din Studiul 3 anterior, care au continuat tratamentul cu benralizumab in Studiul 4. Pacientii au putut sa intre in al doilea studiu clinic de extensie dupa minimum 8 saptamani in Studiul 4, fara sa finalizeze perioada de extensie de 56 de saptamani.

in Studiul 5, un al doilea studiu de extensie pentru evaluarea sigurantei pe termen lung (vezi pct. 4.8), rata anuala a exacerbarilor (0,47) la pacientii carora li s-a administrat schema terapeutica aprobata a fost comparabila cu cea raportata in studiile precedente 1, 2 (0,65) si 4 (0,48).

Imunogenicitate

in general, raspunsul anticorpilor anti-medicament dependent de tratament a aparut la 107 din 809 (13%) pacienti tratati cu benralizumab, conform schemei terapeutice recomandate de administrare a dozelor intre saptamanile 48 si 56 de tratament in cadrul studiilor de faza 3 controlate cu placebo cu privire la exacerbari. Cei mai multi anticorpi au fost inactivi si persistenti. Anticorpii anti- benralizumab s-au asociat cu cresterea clearance-ului benralizumab si cresterea numarului eozinofilelor sanguine la pacientii cu titruri mari de anticorpi anti-medicament, comparativ cu pacientii fara anticorpi, iar in cazuri rare, numarul de eozinofile din sange a revenit la valorile anterioare instituirii tratamentului. Pe baza monitorizarii actuale a pacientului, nu a fost observata nicio dovada a asocierii anticorpilor anti-medicament cu rezultatele de eficacitate sau siguranta.

Dupa cel de al doilea an de tratament, referitor la acesti pacienti din studiile clinice de faza 3 controlate cu placebo, un numar suplimentar de 18 pacienti din 510 (4%) au dezvoltat anticorpi in legatura cu tratamentul. in general, la pacientii care au prezentat anticorpi anti-medicament in studiile anterioare, titrurile au ramas stabile sau au scazut in al doilea an de tratament. Nu au fost observate dovezi privind asocierea anticorpilor anti-medicament cu eficacitatea sau siguranta.

Copii si adolescenti

in studiile de faza 3 au fost inrolati 108 adolescenti cu astm bronsic, cu varsta intre 12 si 17 ani (Studiul 1: n=53, Studiul 2: n=55). Dintre acestia, la 46 s-a administrat placebo, 40 au fost tratati cu benralizumab la interval de 4 saptamani pentru primele 3 doze si la interval de 8 saptamani pentru dozele urmatoare, iar 22 au fost tratati cu benralizumab la interval de 4 saptamani. in aceste studii, rata exacerbarilor astmului bronsic la pacientii adolescenti tratati cu benralizumab administrat in dozele recomandate a fost de 0,70 (n=40, Ii 95%: 0,42, 1,18), comparativ cu 0,41 in grupul cu administrare de placebo (n=46, Ii 95%: 0,23, 0,73) [raportul probabilitatilor 1,70, Ii 95%: 0,78, 3,69].

Pacientii adolescenti cu varsta intre 12 si 17 ani (n=86) din Studiile clinice 1 si 2 au continuat tratamentul cu benralizumab in Studiul clinic 4 pe o perioada de pana la 108 de saptamani. Eficacitatea si siguranta au fost similare cu cele din studiile clinice anterioare.

Nu a putut fi stabilita nicio concluzie privind eficacitatea la copii si adolescenti cu astm bronsic.

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu benralizumab pentru tratamentul astmului bronsic la unul sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
 
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica benralizumab a fost direct proportionala cu doza la pacientii cu astm bronsic dupa administrarea subcutanata a dozelor din intervalul 2 - 200 mg.

Absorbtie

Dupa administrarea subcutanata la pacientii cu astm bronsic, timpul de injumatatire plasmatica a fost de 3,5 zile. Pe baza analizelor de farmacocinetica populationala, biodisponibilitatea absoluta estimata a fost de aproximativ 59% si nu a fost observata nicio diferenta relevanta clinic privind biodisponibilitatea relativa in cazul administrarii la nivelul abdomenului, coapsei sau bratului

Distributie

Pe baza analizei de farmacocinetica populationala, volumul de distributie central si periferic al benralizumab a fost de 3,1 l si, respectiv de 2,5 l, pentru o persoana cu greutatea de 70 kg.

Metabolizare

Benralizumab este un anticorp monoclonal IgG1, care este degradat de enzimele proteolitice cu o larga distributie in organism, nu numai in tesutul hepatic.

Eliminare

O analiza de farmacocinetica populationala arata ca benralizumab prezinta o farmacocinetica liniara, fara dovezi privind o cale de clearance mediata de receptorul tinta. Clearance-ul (Cl) sistemic estimat pentru benralizumab a fost de 0,29 l/zi. Dupa administrarea subcutanata, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de aproximativ 15,5 zile.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (varsta ≥65 ani)

Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, varsta nu a influentat clearance-ul benralizumab. Cu toate acestea, nu exista date disponibile la pacientii cu varsta peste 75 de ani.

Copii si adolescenti

Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, farmacocinetica benralizumab la adolescenti cu varsta de la 12 la17 ani a fost similara celei observate la adulti. Benralizumab nu a fost studiat la copii (varsta 5 – 11 ani) (vezi pct. 4.2).

Sex, rasa

O analiza de farmacocinetica populationala a aratat ca nu exista niciun efect semnificativ al sexului si rasei asupra clearance-ului benralizumab.

Insuficienta renala

Nu au fost realizate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficientei renale asupra

benralizumab. Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, clearance-ul benralizumab a fost comparabil la persoane cu valori ale clearance-ului creatininei intre 30 si 80 ml/min si pacienti cu functie renala normala. Sunt disponibile date limitate la pacienti cu clearance-ul creatininei cu valori sub 30 ml/min; totusi, benralizumab nu este excretat renal.

Insuficienta hepatica

Nu au fost realizate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficientei hepatice asupra benralizumab. Anticorpii monoclonali IgG nu sunt excretati in mod principal la nivel hepatic; nu se anticipeaza ca modificarea functiei hepatice sa influenteze clearance-ul benralizumab. Pe baza analizei de farmacocinetica populationala, nivelul initial al biomarkerilor functiei hepatice (ALT, AST si bilirubina) nu au avut niciun efect clinic relevant asupra clearance-ului benralizumab.

Interactiuni

Pe baza analizei de farmacocinetica populationala, medicamentele administrate concomitent in mod frecvent (montelukast, paracetamol, inhibitori ai pompei de protoni, antibiotice macrolide si teofilina/aminofilina) nu au avut niciun efect asupra clearance-ului benralizumab la pacientii cu astm bronsic.

Date preclinice de sigurantaAvand in vedere ca benralizumab este un anticorp monoclonal, nu au fost realizate studii de genotoxicitate sau carcinogenitate.

Studii toxicologice si/sau farmacologice la animale

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei sau toxicitatea dupa doze repetate la maimute.

Administrarea intravenoasa si subcutanata la maimutele cynomolgus s-a asociat cu scaderea numarului eozinofilelor in sangele periferic si in maduva osoasa, fara rezultate toxicologice.

Sarcina

intr-un studiu privind dezvoltarea prenatala si postnatala efectuat la maimutele cynomolgus gestante, nu au fost observate efecte materne, embrio-fetale sau postnatale asociate cu benralizumab.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice la animale. Nu a fost observata afectarea asociata cu benralizumab a parametrilor functiei de reproducere la maimutele cynomolgus masculi si femele. Examinarea parametrilor de fertilitate surogat (inclusiv greutatea organelor si histopatologia tesuturilor organelor de reproducere) la animalele tratate cu benralizumab nu a sugerat nicio afectare a fertilitatii. Cu toate acestea, in timpul gestatiei, la puii de maimuta s-a observat o reducere a numarului eozinofilelor.