Exviera 250mg, 56 comprimate filmate, Abbvie

Indicatii
Exviera este indicat in asociere cu alte medicamente in tratamentul hepatitei cronice cu virus C (HCC) la adulti (vezi punctele 4.2, 4.4 si 5.1).

Pentru activitatea specifica in functie de genotipul virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.4 si 5.1.

Dozaj
Tratamentul cu dasabuvir trebuie initiat si monitorizat de catre un medic cu experienta in abordarea terapeutica a hepatitei cronice cu virus C.

Doze

Doza recomandata este de 250 mg dasabuvir (un comprimat) de doua ori pe zi (dimineata si seara).

Dasabuvir nu trebuie administrat in monoterapie. Dasabuvir trebuie utilizat in asociere cu alte medicamente pentru tratamentul infectiei cu VHC (vezi pct. 5.1). Consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care se utilizeaza in asociere cu dasabuvir.

Medicamentul(ele) administrat(e) in asociere si durata tratamentului recomandate pentru tratamentul concomitent cu dasabuvir sunt prezentate in Tabelul 1.

Tabel 1. Medicamentul(ele) administrat(e) in asociere si durata tratamentului recomandate pentru dasabuvir, in functie de grupele de pacienti

Doze omise

In cazul in care este omisa o doza de dasabuvir, doza prescrisa poate fi luata in decurs de 6 ore. Daca au trecut mai mult de 6 ore de la momentul in care doza de dasabuvir trebuia administrata, doza omisa NU mai trebuie luata si pacientul trebuie sa ia urmatoarea doza dupa programul obisnuit. Pacientii trebuie instruiti sa nu ia o doza dubla.

Grupe speciale de pacienti

Infectie concomitenta cu HIV-1

Se vor urma recomandarile privind schema de tratament din Tabelul 1. Pentru recomandarile privind schema de tratament cu medicamente antivirale HIV, vezi punctul 4.4 si punctul 4.5. Pentru informatii suplimentare, vezi punctele 4.8 si 5.1.

Pacienti cu transplant hepatic

Administrarea asocierii de dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu ribavirina este recomandata timp de 24 saptamani la pacientii cu transplant hepatic. La initierea tratamentului poate fi adecvata administrarea de doze mai mici de ribavirina. In studiul post-transplant hepatic, doza de ribavirina a fost individualizata si la majoritatea subiectilor s-au administrat doze de 600 pana la 800 mg pe zi (vezi pct. 5.1.). Pentru recomandari privind schema de tratament cu inhibitori de calcineurina vezi pct. 4.5.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei de dasabuvir pentru pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei de dasabuvir in cazul pacientilor cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa sau cu boala renala in stadiul terminal care efectueaza sedinte de dializa (vezi

pct. 5.2). Pentru pacientii care necesita tratament cu ribavirina, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirina pentru informatii privind utilizarea la pacientii cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei de dasabuvir in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh A). Dasabuvir nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea dasabuvir la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele filmate se administreaza oral. Pacientii sunt instruiti sa inghita comprimatele intregi (adica pacientii nu trebuie sa mestece, sa sparga sau sa dizolve comprimatul). Pentru a facilita la maxim absorbtia, comprimatele dasabuvir trebuie luate cu alimente, indiferent de continutul de grasimi sau de valoarea calorica (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Pacienti cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 5.2).

Utilizarea medicamentelor care contin etinilestradiol cum sunt cele continute in majoritatea contraceptivelor orale combinate sau inele vaginale contraceptive (vezi punctele 4.4 si 4.5).

Administrarea concomitenta de dasabuvir cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici sau moderati se asteapta sa scada concentratiile plasmatice de dasabuvir si sa ii reduca efectul terapeutic (vezi pct.4.5). Exemplele de inductori contraindicati sunt mentionate in continuare.

Inductori enzimatici:

carbamazepina, fenitoina, fenobarbital

efavirenz, nevirapina, etravirina

apalutamida, enzalutamida

mitotan

rifampicina

sunatoare (Hipericum perforatum)

Medicamentele care sunt inhibitori puternici ai CYP2C8 pot sa creasca concentratiile plasmatice de dasabuvir si nu trebuie administrate concomitent cu dasabuvir (vezi punctul 4.5). Exemple de inhibitori CYP2C8 contraindicati sunt mentionate in continuare.

Inhibitor CYP2C8:

gemfibrozil

Dasabuvir se administreaza in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru contraindicatii ale combinatiei ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Atentionari
Generalitati

Dasabuvir nu este recomandat pentru administrare in monoterapie si trebuie utilizat in asociere cu alte medicamente pentru tratamentul infectiei cu virusul hepatitei C (vezi punctele 4.2 si 5.1).

Risc de decompensare hepatica si de insuficienta hepatica la pacientii cu ciroza

Dupa punerea pe piata, la pacientii tratati cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara ribavirina s-au raportat decompensare si insuficienta hepatica, inclusiv transplant hepatic sau evolutie letala. Cei mai multi dintre pacientii la care s-au inregistrat aceste evolutii grave, au avut semne de ciroza avansata sau decompensata inainte de initierea tratamentului. Desi din cauza bolii hepatice avansate de fond este dificil de stabilit cauzalitatea, un risc potential nu poate fi exclus.

Dasabuvir nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.2).

Pentru pacientii cu ciroza:

Monitorizarea trebuie efectuata pentru semnele si simptomele clinice ale decompensarii hepatice (cum sunt ascita, encefalopatia hepatica, sangerare la nivelul varicelor esofagiene).

Efectuarea testelor de laborator hepatice, inclusiv valorile bilirubinemiei directe la initierea tratamentului, in timpul primelor 4 saptamani de la initierea terapiei si dupa acesta data daca este indicat din punct de vedere clinic.

Tratamentul trebuie intrerupt la pacientii la care apar semne de decompensare hepatica.

Cresteri ale valorilor serice ale TGP

In timpul studiilor clinice cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina, la aproximativ 1% din subiecti (35 din 3039) au aparut cresteri tranzitorii ale valorilor serice ale TGP cu pana la de 5 ori fata de limita superioara a valorilor normale. Cresterile valorilor serice ale TGP au fost asimptomatice si au aparut, de regula, in timpul primelor 4 saptamani de tratament, fara cresteri concomitente ale bilirubinemiei si au scazut in aproximativ doua saptamani de la initierea tratamentului continuu cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina.

Aceste cresteri ale valorilor serice ale TGP au fost semnificativ mai frecvente in subgrupul subiectilor care au utilizat concomitent medicamente care contin etinilestradiol, cum sunt contraceptivele orale combinate sau inelele vaginale contraceptive (6 din 25 subiecti); (vezi punctul 4.3). In contrast, incidenta cresterii valorilor serice ale TGP la subiectii care au utilizat concomitent alte tipuri de estrogen, cum sunt cele administrate in mod uzual in tratamentul de substitutie hormonala (de exemplu, estradiol administrat pe cale orala si topic si estrogeni conjugati) a fost similara cu incidenta cresterii observata la subiectii care nu au utilizat medicamente care contin estrogen (aproximativ 1% din fiecare grup).

Inainte de initierea terapiei cu asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, pacientele care utilizeaza medicamente care contin etinilestradiol (cum sunt majoritatea contraceptivelor orale combinate sau inelele vaginale contraceptive) trebuie sa treaca la o metoda de contraceptie alternativa (de exemplu, tratament cu medicamente care contin doar progestogen sau metode nehormonale) (vezi punctele 4.3 si 4.5).

Desi cresterile valorilor serice TGP induse de utilizarea asocierii dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir au fost asimptomatice, pacientii trebuie instruiti sa urmareasca semnele de avertizare precoce de inflamatie a ficatului, cum sunt oboseala, slabiciune, lipsa apetitului alimentar, greata si varsaturi, precum si semnele de avertizare tardive, cum sunt icter si scaune

decolorate, si sa se adreseze fara intarziere unui medic daca apar astfel de simptome. Monitorizarea de rutina a valorilor serice ale enzimelor hepatice nu este necesara pentru pacientii care nu au cioza (pentru pacientii cu ciroza, vezi informatiile de mai sus). Intreruperea precoce a terapiei poate duce la rezistenta la medicamente, dar nu se cunosc implicatii pentru un tratament ulterior.

Sarcina si utilizarea concomitenta cu ribavirina

Vezi de asemenea pct. 4.6.

Atunci cand dasabuvir se administreaza concomitent cu ribavirina, pacientele si partenerii acestora trebuie sa ia masuri de precautie maxima pentru a se evita sarcina, vezi pct. 4.6 si pentru informatii suplimentare vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirina.

Utilizare concomitenta cu tacrolimus, sirolimus si everolimus

Administrarea concomitenta de dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu tacrolimus, sirolimus sau everolimus forme farmaceutice cu administrare sistemica creste concentratiile plasmatice de imunosupresor, din cauza inhibarii CYP3A de catre ritonavir (vezi pct. 4.5). S-au observat evenimente adverse grave si/sau care pun viata in pericol atunci cand dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s-au administrat concomitent cu tacrolimus forma farmaceutica cu administrare sistemica si se poate anticipa un risc similar in cazul administrarii concomitente cu sirolimus si everolimus.

Se va evita utilizarea concomitenta de tacrolimus sau sirolimus cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu exceptia cazului in care beneficiile depasesc riscurile. Se recomanda precautie atunci cand tacrolimus sau sirolimus se utilizeaza concomitent cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, iar dozele recomandate si strategiile privind monitorizarea se pot gasi la pct. 4.5. Everolimus nu poate fi utilizat din cauza absentei unor concentratii ale dozei care sa fie corespunzatoare pentru ajustarea dozelor.

Trebuie sa se monitorizeze concentratia plasmatica totala pentru tacrolimus sau sirolimus la initierea si pe parcursul administrarii concomitente cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si doza si/sau frecventa de administrare trebuie sa fie ajustate in functie de necesitati. Pacientii trebuie sa fie monitorizati frecvent pentru orice modificari ale functiei renale sau a unor reactii adverse asociate cu tacrolimus sau sirolimus. Pentru instructiuni suplimentare privind doza si monitorizarea, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului tacrolimus sau sirolimus.

Depresie sau tulburari psihiatrice

In timpul tratamentului cu dasabuvir in asociere sau fara asociere cu tratamentul cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, in majoritatea cazurilor administrat concomitent cu ribavirina, s-au raportat cazuri de depresie si mai rar de ideatie suicidara si de tentativa de sinucidere. Desi in unele cazuri pacientii au avut in antecedente depresie, tulburari psihiatrice si/sau abuz de substante, nu poate fi exclusa o relatie de cauzalitate cu dasabuvir administrat in asociere cu tratament cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sau in monoterapie. Este necesara prudenta la pacientii cu depresie in antecedente sau tulburari psihiatrice preexistente. Pacientii si persoanele care ii ingrijesc trebuie sa fie instruiti sa informeze medicul curant despre orice modificare a comportamentului sau a dispozitiei si a aparitiei oricarei idei suicidare.

Activitate specifica genotipului

Pentru schemele de tratament recomandate pentru diferite genotipuri VHC, vezi punctul 4.2. Pentru activitatea virologica si clinica specifica genotipului, vezi punctul 5.1.

Eficacitatea dasabuvir nu a fost stabilita la pacientii cu genotipuri VHC altele decat genotipul 1; dasabuvir nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacientilor infectati cu alte genotipuri decat genotipul 1.

Administrare in asociere cu alte medicamente antivirale cu actiune directa asupra VHC

Siguranta si eficacitatea dasabuvir au fost stabilite atunci cand se utilizeaza in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina. Administrarea in asociere a dasabuvir cu alte medicamente antivirale nu a fost studiata si, prin urmare, nu poate fi recomandata.

Repetarea tratamentului

Nu a fost demonstrata eficacitatea dasabuvir la pacientii expusi anterior la dasabuvir sau la medicamente de la care se asteapta sa prezinte rezistenta incrucisata.

Utilizarea concomitenta cu statine

Rosuvastatina

Este de asteptat ca administrarea concomitenta de rosuvastatina cu asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa creasca expunerea la rosuvastatina cu mai mult de 3 ori. In cazul in care este necesara administrarea concomitenta de rosuvastatina in timpul tratamentului asociat, doza zilnica maxima de rosuvastatina trebuie sa fie de 5 mg (vezi punctul 4.5, Tabelul 2).

Pitavastatina si fluvastatina

Interactiunile cu pitavastatina si fluvastatina nu au fost investigate. Teoretic, este de asteptat ca administrarea concomitenta de pitavastatina sau fluvastatina cu asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa creasca expunerea la pitavastatina si fluvastatina. Se recomanda o intrerupere temporara a administrarii concomitente de pitavastatina/fluvastatina pe durata tratamentului cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. In cazul in care este necesara administrarea concomitenta de statine in timpul tratamentului asociat, este posibila ajustarea dozelor, prin trecerea la o doza mica de pravastatina/rosuvastatina (vezi punctul 4.5, Tabelul 2).

Tratamentul pacientilor cu infectie concomitenta cu HIV

Dasabuvir este recomandat in asociere cu paritaprevir/ombitasvir/ritonavir iar ritonavir poate selecta rezistenta la IP la pacientii cu infectie concomitenta cu HIV, fara tratament antiretroviral in curs.

Pacientii infectati concomitent cu HIV, fara tratament antiretroviral de supresie, nu trebuie tratati cu dasabuvir.

Trebuie sa fie atent luate in considerare interactiunile medicamentoase in caz de infectie concomitenta cu HIV (pentru detalii vezi punctul 4.5, Tabelul 2).

Atazanavir poate fi utilizat in asociere cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, daca se administreaza in acelasi timp. Trebuie mentionat faptul ca atazanavir trebuie administrat fara ritonavir, deoarece doza de ritonavir 100 mg o data pe zi este asigurata, ca parte a combinatiei fixe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Asocierea reprezinta un risc crescut in aparitia hiperbilirubinemiei (inclusiv icter ocular), in special atunci cand ribavirina este parte componenta a tratamentului

hepatitei C.

Darunavir, administrat in doza de 800 mg o data pe zi, daca se administreaza concomitent cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, poate fi utilizat in absenta rezistentei extinse la IP (scaderea expunerilor la darunavir). Trebuie mentionat faptul ca darunavir trebuie administrat fara ritonavir, deoarece doza de ritonavir 100 mg o data pe zi este asigurata, ca parte a combinatiei fixe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Pentru utilizarea inhibitorilor de proteaza HIV, altii decat atazanavir si darunavir consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Expunerea la raltegravir creste semnificativ (de 2 ori). Intr-un grup limitat de pacienti tratati timp de 12-24 saptamani, asocierea nu a fost legata de niciun aspect particular cu privire la siguranta.

Expunerea la rilpivirina creste semnificativ (de 3 ori), atunci cand rilpivirina se administreaza in asociere cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, in consecinta exista posibilitatea prelungirii intervalului QT. Daca la schema terapeutica se adauga un inhibitor de proteaza HIV (atazanavir, darunavir), expunerea la rilpivirina poate sa creasca si mai mult si, prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta. Rilpivirina trebuie utilizata cu precautie, cu monitorizare ECG repetata.

Medicamentele INNRT, altele decat rilpivirina (efavirenz, etravirina si nevirapina) sunt contraindicate (vezi punctul 4.3).

Reactivare a virusului hepatitic B

In timpul sau dupa tratamentul cu medicamente antivirale cu actiune directa au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Screeningul pentru VHB trebuie sa fie efectuat la toti pacientii inainte de inceperea tratamentului. Pacientii cu infectie concomitenta cu VHC/VHB prezinta riscul de reactivare a VHB si, in consecinta, trebuie monitorizati si tratati conform ghidurilor clinice curente.

Utilizarea la pacientii cu diabet

Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatica, dupa initierea tratamentului antiviral cu actiune directa pentru VHC. La pacientii cu diabet care incep tratamentul antiviral cu actiune directa, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atentie, in special in primele 3 luni, iar schemele terapeutice pentru diabet trebuie modificate dupa caz. Medicul curant al pacientului cu diabet trebuie informat cand se initiaza tratamentul antiviral cu actiunea directa.

Lactoza

Exviera contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie pentru glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Dasabuvir trebuie administrat intotdeauna in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Atunci cand sunt administrate in asociere, au efecte mutuale unul asupra celorlalte (vezi pct. 5.2). Prin urmare, profilul de interactiune al substantelor active trebuie luat in considerare ca si combinatie.

Interactiuni farmacodinamice

Administrarea concomitenta cu inductori enzimatici poate duce la un risc crescut de reactii adverse si cresteri ale valorilor serice ale TGP (vezi tabelul 2).

Administrarea concomitenta cu etinilestradiol poate duce la un risc crescut de cresteri ale valorilor serice ale TGP (vezi punctele 4.3 si 4.4). Inductorii enzimatici contraindicati sunt mentionati la punctul 4.3.

Interactiuni farmacocinetice

Posibilitatea ca dasabuvir sa influenteze farmacocinetica altor medicamente.

Studii privind interactiunea efectuate in vivo au evaluat efectul net al tratamentului concomitent, inclusiv in cazul utilizarii concomitente cu ritonavir. Urmatorul punct descrie transportorii specifici si enzimele implicate in metabolizare influentate de dasabuvir, atunci cand acesta este administrat in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vezi tabelul 2 pentru indrumari referitor la potentialele interactiuni intre medicamente si recomandarile privind schemele de tratament pentru dasabuvir administrat in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Medicamente metabolizate de catre CYP3A4

Pentru detalii, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru combinatia ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (vezi si Tabelul 2).

Medicamente transportate de catre clasa OATP

Consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pentru detalii cu privire la substraturile OATP1B1, OATP1B3 si OATP2B1 (vezi si Tabelul 2).

Medicamente transportate de catre BCRP

In vivo, dasabuvir este un inhibitor al BCRP. Administrarea dasabuvir in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale BCRP poate creste concentratiile plasmatice ale substraturilor acestui transportor, cu posibilitatea de a necesita ajustarea dozei/monitorizare clinica. Astfel de medicamente includ sulfasalazina, imatinib si o parte dintre statine (vezi Tabelul 2). Vezi si Tabelul 2 pentru informatii specifice despre rosuvastatina, care a fost evaluata intr-un studiu de interactiune medicamentoasa.

Medicamente transportate de catre Pgp in intestin

Desi dasabuvir este un inhibitor al P-gp in vitro, nu au fost observate modificari semnificative ale expunerii la substratul P-gp - digoxina, atunci cand este administrat concomitent cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Nu poate fi exclus faptul ca expunerea sistemica la dabigatran etexilat este crescuta de catre dasabuvir, din cauza inhibarii P-gp in intestin.

Medicamente metabolizate prin glucuronoconjugare

In-vivo, dasabuvir este un inhibitor al UGT1A1. Administrarea concomitenta a dasabuvir cu medicamente care sunt metabolizate in principal de catre UGT1A1 poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor tipuri de medicamente; se recomanda monitorizare clinica de rutina pentru medicamente cu indice terapeutic ingust (de exemplu, levotiroxina). Vezi si Tabelul 2 pentru informatii specifice despre raltegravir si buprenorfina, care au fost evaluate in studii de interactiune medicamentoasa. In vitro, s-a observat, de asemenea, ca dasabuvir inhiba UGT1A4, 1A6 si UGT2B7 intestinal la concentratii relevante in vivo.

Medicamente metabolizate de catre CYP2C19

Administrarea dasabuvir in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir poate duce la scaderi ale expunerilor la medicamente metabolizate de CYP2C19 (de exemplu, lansoprazol, esomeprazol,

s-mefenitoina), fapt ce poate necesita ajustarea dozei/monitorizare clinica. Substraturile CYP2C19 evaluate in studii de interactiune medicamentoasa includ omeprazolul si escitalopramul (Tabelul 2).

Medicamente metabolizate de catre CYP2C9

Dasabuvir administrat in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nu a influentat expunerile la substratul CYP2C9, warfarina. Pentru alte substraturi CYP2C9 (AINS (de exemplu, ibuprofen), medicamente antidiabetice (de exemplu, glimepirida, glipizida) nu se asteapta sa fie necesara ajustarea dozelor.

Medicamente metabolizate de catre CYP2D6 sau CYP1A2

Dasabuvir administrat in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nu a influenta expunerile la substratul CYP2D6/CYP1A2, duloxetina. In cazul administrarii concomitente au scazut expunerile la ciclobenzaprina, un substrat CYP1A2. In cazul administrarii concomitente cu alte substraturi

CYP1A2, poate fi necesara monitorizare clinica si ajustarea dozei (de exemplu, ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofilina si cafeina). Pentru substraturi CYP2D6 (de exemplu, desipramina, metoprololul si dextrometorfanul) nu este de asteptat necesitatea ajustarii dozelor.

Medicamente excretate pe cale renala prin intermediul proteinelor de transport

Dasabuvir, in vivo, nu inhiba transportorul de anioni organici (OAT1), asa cum arata lipsa de interactiune cu tenofovir (substrat OAT1). Studiile in vitro arata ca dasabuvir nu este un inhibitor al transportorilor de cationi organici (OCT2), transportorilor de anioni organici (OAT3) sau al mai multor medicamente si proteine de extruzie a toxinelor (MATE1 si MATE2K) la concentratii plasmatice semnificative clinic.

Prin urmare, nu se asteapta ca dasabuvir sa influenteze efectul medicamentelor excretate in principal pe cale renala, prin intermediul acestor transportori (vezi punctul 5.2).

Posibilitatea ca alte medicamente sa influenteze farmacocinetica dasabuvirului

Medicamente care inhiba CYP2C8

Administrarea concomitenta a dasabuvir cu medicamente care inhiba CYP2C8 (de exemplu, teriflunomida, deferasirox) poate sa creasca concentratiile plasmatice ale dasabuvir. Utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP2C8 cu dasabuvir este contraindicata (vezi pct. 4.3 si Tabelul 2).

Inductori enzimatici

In cazul administrarii concomitente de dasabuvir cu medicamente care sunt inductori enzimatici moderati sau puternici se asteapta scaderea concentratiilor plasmatice ale dasabuvir si reducerea efectului terapeutic. Inductorii enzimatici contraindicati sunt mentionati la punctul 4.3 si in Tabelul 2.

Dasabuvir, in vitro, este un substrat al P-gp si BCRP si metabolitul sau principal M1 este un substrat al OCT1. Nu se asteapta ca inhibarea P-gp si BCRP sa determine cresteri relevante clinic ale expunerii la dasabuvir (Tabel 2).

Metabolitul M1 al dasabuvir a fost cuantificat in toate studiile de interactiunea medicamentoasa. Modificarile expunerii la metabolit au fost, in general, in concordanta cu modificarile expunerii la dasabuvir, cu exceptia studiilor cu inhibitorul CYP2C8, gemfibrozil, caz in care expunerea la metabolit a scazut cu pana la 95% si a studiilor cu inductorul CYP3A, carbamazepina, caz in care expunerea la metabolit a scazut cu doar pana la 39%.

Pacienti in tratament cu antagonisti ai vitaminei K

Deoarece functia hepatica se poate modifica in timpul tratamentului cu dasabuvir administrat cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se recomanda o monitorizare atenta a valorilor raportului international normalizat (INR).

Studii privind interactiunea medicamentoasa

Recomandari privind administrarea concomitenta a asocierii dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu un numar de medicamente sunt mentionate in Tabelul 2.

Daca pacientul utilizeaza deja un medicament/medicamente sau incepe tratamentul cu un medicament in timpul administrarii asocierii dasabuvir si a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pentru care exista risc de interactiune medicamentoasa, trebuie luata in calcul ajustarea dozei medicamentului administrat, respectiv a medicamentelor administrate concomitent sau monitorizarea clinica adecvata (Tabel 2).

Daca ajustarile dozelor de medicamente administrate concomitent se fac din cauza tratamentului concomitent cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dozele trebuie reajustate dupa ce administrarea Exviera si a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a fost incheiata.

Tabelul 2 prezinta efectul Raportului mediilor obtinute prin metoda celor mai mici patrate (90% interval de incredere) asupra concentratiilor plasmatice ale dasabuvir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si a medicamentelor administrate concomitent.

Directia sagetii indica directia de modificare a expunerilor (Cmax si ASC) la paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir si medicamentul administrat concomitent (↑= crestere mai mare de 20%, ↓ = scadere mai mare de 20%, ↔ = nicio modificare sau modificare mai mica de 20%).

Aceasta nu este o lista exclusiva. Dasabuvir este administrat in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Pentru interactiuni ale ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului.

Tabel 2. Interactiuni intre asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si alte medicamente

De asemenea, combinatia lopinavir/ritonavir in doza de 800 mg /200 mg utilizata o data pe zi (administrata seara) a fost utilizata concomitent cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Efectul asupra Cmax si ASC ale medicamentelor antivirale cu actiune directa (Direct Acting Antiviral, DAAs) si lopinavirului a fost similar cu cel observat atunci cand combinatia lopinavir/ritonavir utilizata de doua ori pe zi in doza de 400 mg/100 mg a fost administrata concomitent cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

In studiul clinic, rilpivirina a fost administrata si in prezenta alimentelor, seara si la 4 ore dupa masa impreuna cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Efectul asupra expunerii la rilpivirina a fost similar cu cel observat atunci cand rilpivirina a fost administrata cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dimineata, cu alimente.

Doza de 100 mg ciclosporina a fost administrata singura si doza de ciclosporina 30 mg a fost administrata concomitent cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Raporturile dozei normalizate de ciclosporina sunt prezentate pentru interactiunea cu asocierea Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

C12= concentratia plasmatica la 12 ore dupa o doza unica de everolimus.

Doza de 2 mg sirolimus a fost administrata singura, doza de 0,5 mg a fost administrata concomitent cu dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Raporturile dozei normalizate de sirolimus sunt prezentate pentru interactiunea cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

C24:= concentratia plasmatica la 24 ore dupa o doza unica de ciclosporina, tacrolimus sau sirolimus.

Doza de 2 mg tacrolimus a fost administrata singura si doza de tacrolimus 2 mg a fost administrata concomitent cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Raporturile dozei normalizate

Copii si adolescenti

Studiile privind interactiunea medicamentoasa au fost realizate doar la adulti.

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila /contraceptia la barbati si femei

Trebuie sa se acorde atentie deosebita pentru a se evita aparitia sarcinii la pacientele sau la partenerele pacientilor atunci cand dasabuvir este administrat concomitent cu ribavirina. Au fost demonstrate efecte teratogene si/sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirina; prin urmare, ribavirina este contraindicata la gravide sau la partenerii femeilor gravide. Pentru informatii suplimentare, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirina.

Paciente: femeile aflate la varsta fertila nu trebuie sa utilizeze ribavirina decat daca folosesc o metoda eficace de contraceptie in timpul tratamentului cu ribavirina si timp de 4 luni dupa tratament.

Pacienti si partenerele acestora: atat pacientii de sex masculin cat si partenerele lor aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze o metoda eficace de contraceptie in timpul tratamentului cu ribavirina si timp de 7 luni dupa tratament.

Etinilestradiolul este contraindicat in asociere cu dasabuvir (vezi pct. 4.3). A se vedea informatiile suplimentare privind contraceptivele hormonale specifice la punctele 4.3 si 4.4.

Sarcina

Exista date limitate privind utilizarea dasabuvir la gravide. Studiile la animale nu indica efecte nocive directe sau indirecte, in ceea ce priveste toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca si masura de precautie, este preferabila evitarea utilizarii dasabuvir in timpul sarcinii.

Daca ribavirina este administrata concomitent cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se aplica contraindicatiile privind folosirea ribavirinei in timpul sarcinii (vezi si Rezumatul Caracteristicilor produsului la ribavirina).

Alaptarea

Nu se stie daca dasabuvir si metabolitii acestuia se excreta in lapte la om. Datele farmacocinetice disponibile la animale au indicat trecerea dasabuvirului si a metabolitilor in lapte (vezi pct. 5.3). Din

cauza posibilitatii aparitiei la sugari a reactiilor adverse legate de medicament, trebuie luata o decizie privind intreruperea alaptarii sau intreruperea tratamentului cu dasabuvir, luand in calcul importanta terapiei pentru mama. De asemenea, pentru pacientele care utilizeaza concomitent ribavirina se vor lua in considerare informatiile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirina.

Fertilitatea

Nu exista date cu privire la efectul dasabuvirului asupra fertilitatii la om. Studiile la animale nu indica efecte nocive asupra fertilitatii (vezi punctul 5.3).

Condus auto
Dasabuvir nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii trebuie informati ca in timpul tratamentului cu asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si concomitent cu ribavirina s-a raportat oboseala (vezi punctul 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

La subiectii care au utilizat asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu ribavirina, reactiile adverse raportate cel mai frecvent (la peste 20% dintre subiecti) au fost oboseala si greata. Procentul subiectilor care au intrerupt permanent tratamentul din cauza reactiilor adverse a fost de 0,2% (5/2044) si 4,8% (99/2044) dintre subiecti s-a redus doza de ribavirina din cauza reactiilor adverse.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Rezumatul privind siguranta se bazeaza pe datele obtinute din studiile clinice de faza 2 si 3 la subiecti care au utilizat dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina.

In schemele de tratament care includ asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, majoritatea reactiilor adverse prezentate in tabelul 3 au fost de gradul 1 ca severitate.

Reactiile adverse sunt enumerate in continuare in functie de clasa de sisteme si organe si de frecventa. Categoriile de frecventa sunt definite folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 pana la mai mic 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 pana la mai mic 1/100); rare (≥1/10000 pana la mai mic 1/1000) sau foarte rare (mai mic 1/10000).

Tabel 3. Reactii adverse identificate pentru asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fara administrare concomitenta de ribavirina sau asocierea Exviera si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si administrare concomitenta de ribavirina.

*Setul de date include toti subiectii infectati cu virus genotip 1 din studiile de Faza 2 si 3, inclusiv subiectii cu ciroza. Nota: Pentru modificari ale parametrilor de laborator vezi tabelul 4.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Comparativ cu subiectii fara ciroza, la subiectii cu ciroza compensata a existat o valoare crescuta a hiperbilirubinemiei indirecte atunci cand ribavirina era inclusa in schema de tratament.

Modificari ale parametrilor de laborator

Modificari ale parametrilor de laborator selectati sunt descrise in tabelul 4. O listare pe doua coloane este oferita pentru a simplifica prezentarea; nu trebuie realizate comparatii directe intre studii care difera ca protocol.

Tabel 4. Modificari ale parametrilor de laborator selectati cauzate de tratament

Cresteri ale valorilor serice ale TGP

Intr-o analiza cumulata a studiilor clinice cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu si fara administrare concomitenta de ribavirina, 1% dintre subiecti au avut dupa initierea tratamentului, valori serice ale TGP mai mari de 5 ori decat limita superioara a valorilor normale (LSN). Pentru ca incidenta acestor cresteri a fost de 26% la femeile care au utilizat concomitent medicamente care contin etinilestradiol, administrarea concomitenta a acestor medicamente cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir este contraindicata. Nu a fost observata nicio crestere a incidentei cresterii valorilor serice ale TGP in cazul administrarii concomitente cu alte tipuri de estrogeni utilizati sistemic in mod uzual pentru tratamentul de substitutie hormonala (de exemplu, estradiol si estrogeni conjugati). Cresterile valorilor serice ale TGP au fost de obicei asimptomatice, au survenit in general in timpul primelor 4 saptamani de tratament (timpul mediu 20 zile, interval 8-57 zile) si majoritatea

s-au corectat odata cu continuarea terapiei. Doi pacienti au intrerupt tratamentul cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir din cauza valorilor serice crescute ale TGP, incluzand o pacienta tratata concomitent cu etinilestradiol. Trei pacienti au intrerupt tratamentul cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pentru una pana la sapte zile, incluzand o pacienta tratata concomitent cu etinilestradiol. Majoritatea cresterilor valorilor serice ale TGP au fost tranzitorii si evaluate ca fiind asociate cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. In general, cresterile valorilor serice ale TGP nu au fost asociate cu cresteri ale bilirubinemiei. Ciroza nu a fost un factor de risc pentru valorile serice crescute ale TGP (vezi punctul 4.4).

Cresteri ale bilirubinemiei

Au fost observate cresteri tranzitorii ale concentratiei plasmatice a bilirubinei (predominant pentru bilirubina indirecta) la subiectii care au utilizat asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu administrare concomitenta de ribavirina, asociate cu inhibarea transportorilor de bilirubina OATP1B1/1B3 de catre paritaprevir si cu hemoliza indusa de ribavirina. Cresterile bilirubinemiei au survenit dupa initierea tratamentului, atingand nivelul maxim in Saptamana 1 a studiului si s-au corectat, pe parcursul continuarii terapiei. Cresterile bilirubinemiei nu au fost asociate cu cresteri ale

valorilor serice ale aminotransferazei. Frecventa cu care au aparut cresteri ale concentratiilor plasmatice ale bilirubinei indirecte a fost mai mica la subiectii care nu au utilizat ribavirina.

Pacienti cu transplant hepatic

Profilul general de siguranta la pacientii cu transplant hepatic, infectati cu VHC, carora li s-a administrat dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu ribavirina (in plus fata de medicamentele imunosupresoare deja administrate) a fost similar cu cel observat la subiectii tratati cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu ribavirina in studiile clinice de faza 3, desi unele reactii adverse au aparut cu o frecventa mai mare. 10 subiecti (29,4%) au avut cel putin o valoare a hemoglobinei mai mica de 10 g/dl, dupa momentul initial. La 10 din 34 subiecti (29,4%) a fost modificata doza de ribavirina din cauza scaderii valorilor hemoglobinei si 2,9% (1/34) au intrerupt utilizarea ribavirinei. Modificarea dozei de ribavirina nu a avut impact asupra procentelor RVS. La

5 subiecti a fost necesara administrarea de eritropoietina, iar la toti pacientii s-a initiat tratamentul cu ribavirina cu o doza initiala de 1000 mg pana la 1200 mg administrata zilnic. La niciun subiect nu s-a efectuat transfuzie de sange.

Pacienti cu infectie concomitenta cu HIV/VHC

Profilul general de siguranta la pacientii cu infectie concomitenta cu VHC/HIV-1 a fost similar cu cel observat la subiectii infectati numai cu VHC. Cresteri tranzitorii ale bilirubinemiei totale mai mare 3 x LSVN (predominant pentru bilirubina indirecta) au aparut la 17 subiecti (27,0%); 15 dintre acesti subiecti au utilizat concomitent atazanavir. Niciunul dintre subiectii cu hiperbilirubinemie nu a avut cresteri concomitente ale valorilor serice ale aminotransferazei.

Subiecti infectati cu GT1, cu sau fara ciroza cu insuficienta renala severa sau boala renala in stadiu terminal (BRST)

La 68 de subiecti cu infectie cu genotipul 1, cu sau fara ciroza, care aveau insuficienta renala severa sau BRST, s-a evaluat tratamentul cu dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fara ribavirina (vezi pct. 5.1). Profilul general de siguranta la subiectii cu insuficienta renala severa a fost similar cu cel observat in studiile anterioare de faza 3 efectuate la subiectii fara insuficienta renala severa, cu exceptia faptului ca un procent mai mare de subiecti au necesitat interventie terapeutica din cauza scaderilor valorilor hemoglobinei serice induse de administrarea de ribavirina. Valoarea medie a hemoglobinei initiale a fost de 12,1 g/dl, iar scaderea medie a valorii hemoglobinei, la sfarsitul tratamentului, la subiectii tratati cu RBV a fost de 1,2 g/dl. Treizeci si noua dintre cei 50 de subiecti carora li s-a administrat ribavirina au necesitat intreruperea terapiei cu ribavirina, iar 11 dintre acestia au fost tratati si cu eritropoietina. Patru subiecti au prezentat o valoare serica a hemoglobinei mai mic 8 g/dl.

La doi subiecti s-a administrat o transfuzie de sange. La cei 18 subiecti infectati cu GT1b, la care nu s-a administrat ribavirina, nu s-au observat cazuri de anemie ca reactii adverse. De asemenea, la 18 pacienti infectati cu GT1a- si GT4 s-a evaluat tratamentul cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fara dasabuvir, fara ribavirina; la acesti subiecti nu s-au observat cazuri de anemie ca reactii adverse.

Copii si adolescenti

Siguranta dasabuvir la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu a fost inca stabilita. Nu sunt disponibile date.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Aceasta permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Cea mai mare doza unica de dasabuvir documentata administrata la voluntari sanatosi a fost de 2 g. Nu au fost observate reactii adverse legate de medicamentul de studiu sau modificari semnificative clinic ale parametrilor de laborator. In caz de supradozaj, se recomanda ca pacientul sa fie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reactiilor sau efectelor adverse si instituirea imediata a tratamentul simptomatic corespunzator.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale pentru administrare sistemica, antivirale cu actiune directa, cod ATC: J05AP09

Mecanism de actiune

Dasabuvir este un inhibitor non-nucleozidic al polimerazei ARN dependenta de ARN a VHC codificata de catre gena NS5B, care este esentiala pentru replicarea genomului viral.

Administrarea dasabuvir in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combina trei medicamente antivirale cu actiune directa, cu mecanisme distincte de actiune si profiluri de rezistenta care nu se suprapun, pentru a viza VHC in mai multe etape din ciclul de viata viral. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al combinatiei ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pentru proprietatile lui farmacologice.

Activitatea in culturi de celule si studii biochimice

Valoarea CE50 a dasabuvir impotriva tulpinilor VHC cu genotip 1a-H77 si 1b-Con1 in analizele pe culturi de celule ale repliconului VHC a fost de 7,7 si respectiv 1,8 nM. Activitatea dasabuvir asupra repliconului a fost atenuata de 12 pana la 13 ori mai mult in prezenta a 40% plasma umana. La pacientii netratati anterior, CE50 medie a dasabuvir impotriva repliconilor care contin NS5B dintr-o lista de virusuri genotipuri 1a si 1b izolate in cadrul analizei pe culturi de celule ale repliconului VHC a fost de 0,77 nM (intervalul 0,4 la 2,1 nM; n =11) si respectiv 0,46 nM (intervalul 0,2 la 2 nM; n=10). In analizele biochimice, dasabuvir a inhibat o lista de polimeraze ale genotipurilor 1a si 1b cu o valoare medie a CI50 de 4,2 nM (interval 2,2 la 10,7 nM; n=7).

Metabolitul M1 al dasabuvir a avut valori CE50 de 39 si 8 nM impotriva tulpinilor VHC cu genotip 1a-H77 si respectiv 1b-Con1 in analizele pe culturi de celule ale repliconului VHC si activitatea metabolitului M1 a fost atenuata de 3 pana la 4 ori in prezenta a 40% plasma umana. Dasabuvir a

prezentat activitate redusa in studiile biochimice impotriva polimerazelor NS5B de la genotipurile 2a, 2b, 3a si 4a (valorile CI50 variind de la 900 nM pana la mai mare 20 μM).

Rezistenta

In culturi de celule

Rezistenta la dasabuvir data de varianta NS5B, selectata in culturile de celule sau identificata in studiile clinice de Faza 2b si 3 a fost caracterizata din punct de vedere fenotipic in repliconurile genotipurilor 1a sau 1b adecvate.

In genotipul 1a, substitutiile C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R si Y561H in NS5B VHC au redus susceptibilitatea la dasabuvir. In repliconul genotipului 1a, activitatea dasabuvir a fost redusa de 21 pana la 32 ori prin substitutiile M414T, S556G sauY561H; de 152 pana la 261 ori prin

substitutiile A553T, G554S sau S556R; si de 1472 si 976 ori prin substitutiile C316Y si respectiv Y448H. G558R si D559G/N au fost observate ca si substitutii cauzate de tratament, dar activitatea dasabuvir impotriva acestor variante nu a putut fi evaluata din cauza capacitatii slabe de replicare. In genotipul 1b, substitutiile C316N, C316Y, M414T, Y448H si S556G in proteina NS5B a VHC au redus susceptibilitatea la dasabuvir. Activitatea dasabuvir a fost redusa de 5 si 11 ori prin substitutiile C316N si respectiv S556G; de 46 ori prin substitutia M414T sau Y448H; si de 1569 ori prin substitutiile C316Y in repliconul genotipului 1b. Dasabuvir si-a pastrat intreaga activitate impotriva repliconilor care contin substitutii S282T la nivelul situsului de legatura nucleozidica, M423T din situsul subdomeniului topologic corespunzator “partii de jos a degetului mare” (lower thumb site) si P495A/S, P496S sau V499A in situsul subdomeniului topologic corespunzator „partii de sus a degetului mare” (upper thumb site).

Efectul substitutiilor VHC/polimorfismelor la momentul initial asupra raspunsului la tratament

In studii clinice de Faza 2b si 3, a fost realizata o analiza cumulata a subiectilor cu infectie cu VHC genotip 1 tratati cu dasabuvir, ombitasvir si paritaprevir cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina pentru a evalua asocierea intre substitutiile/polimorfismele la momentul initial ale NS3/4A, NS5A sau NS5B si rezultatul tratamentului in aceste regimuri recomandate.

In aceasta analiza, la mai mult de 500 probe genotip 1a la momentul initial, s-au observat cel mai frecvent variante asociate cu rezistenta la M28V (7,4%) in NS5A si S556G (2,9%) in NS5B. Q80K, desi un polimorfism cu o prevalenta mare in NS3 (41,2% dintre probe), ofera o rezistenta minimala la paritaprevir. La momentul initial, variantele asociate cu rezistenta la pozitiile aminoacizilor R155 si D168 in NS3 au fost observate rar (mai putin de 1%). La mai mult de 200 probe genotip 1b la momentul initial din aceasta analiza,cele mai frecvent variante asociate cu rezistenta au fost Y93H (7,5%) in NS5A, si C316N (17,0%) si S556G (15%) in NS5B. Date fiind ratele de esec virologic scazute observate la tratamentele recomandate pentru subiectii infectati cu VHC genotip 1a si 1b, prezenta variantelor initiale pare ca ar avea un impact mic asupra probabilitatii de a atinge RVS.

In studiile clinice

In studii clinice de Faza 2b si 3, dintre cei 2510 subiecti infectati cu VHC genotip 1, care au utilizat tratamente care contineau dasabuvir, ombitasvir si paritaprevir cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina (pentru 8, 12 sau 24 de saptamani), un total de 74 de subiecti (3%) au prezentat esec virologic (in principal recidiva dupa terminarea tratamentului). Variantele, cauzate de tratament si prevalenta lor la aceste populatii cu esec virologic sunt prezentate in Tabelul 5. La 67 subiecti infectati cu genotipul 1a, variantele NS3 au fost observate la 50 de subiecti, variantele NS5A au fost observate la 46 de subiecti, variantele NS5B au fost observate la 37 de subiecti si variantele cauzate de tratament au fost observate la 30 de subiecti la toate cele 3 medicamente vizate. La cei 7 subiecti infectati cu genotip 1b, variantele cauzate de tratament au fost observate in NS3 la 4 subiecti, in NS5A la 2 subiecti si la un subiect atat in NS3 cat si in NS5A. Niciun subiect infectat cu genotip 1b nu a prezentat variante cauzate de tratament la toate cele 3 medicamente vizate.

Tabelul 5. Substitutiile aminoacizilor determinate de tratament in analiza cumulata a studiilor clinice de Faza 2b si Faza 3 efectuate cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fara administrare concomitenta de RBV (N=2510).

Observata la cel putin 2 subiecti din acelasi subtip.

N=66 pentru tinta NS5B.

Substitutiile au fost observate in combinatie cu substitutiile emergente la NS3, pozitiile R155 sau D168.

Observate in combinatie la subiectii infectati cu genotip 1.

Observate in combinatie la 6% (4/67) dintre subiecti.

Nota: Urmatoarele variante au fost selectate in culturi de celule, dar nu au fost cauzate de tratament: Variantele NS3 A156T in genotipul 1a si R155Q si D168H in genotipul 1b; Variantele NS5A Y93C/H in genotipul 1a si L31F/V sau Y93H in combinatie cu L28M, L31F/V sau P58S in genotipul 1b; si variantele NS5B Y448H in genotipul 1a si M414T si Y448H in genotipul 1b.

Persistenta substitutiilor asociate cu rezistenta

In studii de Faza 2b, a fost evaluata, la subiecti infectati cu genotip 1a, persistenta substitutiilor aminoacizilor asociate cu rezistenta la dasabuvir, ombitasvir si paritaprevir in NS5B, NS5A si respectiv NS3. Variantele cauzate de tratamentul cu dasabuvir, M414T, G554S, S556G, G558R sau D559G/N in NS5B au fost observate la 34 subiecti. Variantele cauzate de tratamentul cu ombitasvir M28T, M28V sau Q30R in NS5A au fost observate la 32 subiecti. Variantele cauzate de tratamentul cu paritaprevir, V36A/M, R155K sau D168V, au fost observate in NS3 la 47 subiecti.

Variantele NS3 V36A/M si R155K si variantele NS5B M414T si S556G au ramas detectabile in saptamana 48 dupa tratament, in timp ce varianta NS3 D168V si toate celelalte variante NS5B nu au fost observate in saptamana 48 dupa tratament. Toate variantele cauzate de tratament la NS5A au ramas detectabile in saptamana 48 dupa tratament. Din cauza ratelor crescute RVS la genotipul 1b, tendintele persistentei variantelor cauzate de tratament la acest genotip nu au putut fi stabilite.

Absenta detectarii unui virus care contine o substitutie asociata cu rezistenta nu indica faptul ca virusul rezistent nu mai este prezent la valori semnificative clinic. Nu se cunoaste impactul clinic pe termen lung al aparitiei sau persistentei virusului care contine substitutiile asociate cu rezistenta la asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in cursul tratamentelor viitoare.

Rezistenta incrucisata

Se asteapta rezistenta incrucisata la inhibitorii NS5A, inhibitorii de proteaza NS3/4A si inhibitorii NS5B non-nucleozidici in functie de clasa. Nu a fost studiat impactul utilizarii anterioare a tratamentului cu dasabuvir, ombitasvir sau paritaprevir asupra eficacitatii altor inhibitori NS5A, inhibitorilor de proteaza NS3/4A sau inhibitorilor NS5B.

Eficacitate si siguranta clinica

A fost evaluata eficacitatea si siguranta dasabuvir in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara tratament concomitent cu ribavirina in opt studii clinice de Faza 3, incluzand doua studii exclusiv pentru subiectii cu ciroza compensata (Child-Pugh A), la peste 2360 de subiecti care aveau infectie cu hepatita C cronica cu genotip 1, asa cum este prezentat in Tabelul 6.

Tabel 6. Studii de Faza 3, multicentrice, globale, realizate cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina (RBV).

In toate cele opt studii, doza de dasabuvir a fost de 250 mg de doua ori pe zi si doza ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a fost de 25 mg/150 mg/100 mg o data pe zi. Pentru subiectii care au utilizat concomitent ribavirina, doza de ribavirina a fost de 1000 mg pe zi la subiectii cu o greutate mai mica de 75 kg sau de 1200 mg pe zi la subiectii cu greutate mai mare de 75 kg sau cel putin 75 kg.

In studiile de Faza 3, raspunsul virologic sustinut (RVS) a fost criteriul de evaluare principal analizat, pentru a determina rata de vindecare a infectiei cu VHC si a fost definit ca fiind ARN VHC necuantificabil sau nedetectabil la 12 saptamani dupa terminarea tratamentului (RVS12). Durata tratamentului a fost stabilita in fiecare studiu si nu a fost ghidata de valorile ARN VHC ale subiectilor (niciun algoritm ghidat de raspuns). Valorile plasmatice ale ARN VHC au fost masurate in timpul studiilor clinice folosind testul VHC COBAS TaqMan (versiunea 2.0) pentru folosirea Sistemului High Pure (cu exceptia studiului GARNET, in care s-a utilizat testul VHC COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan versiunea 2.0). Testul pentru sistemul High Pure a avut o limita mai mica de cuantificare (LLOQ) de 25 UI pe ml iar testul AmpliPrep a avut LLOQ de 15 UI pe ml.

Studii clinice la adultii fara tratament anterior

SAPPHIRE-I – genotip 1, fara tratament anterior, fara ciroza

Descriere: randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat cu placebo

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirina in functie de greutate timp de 12 saptamani

Varsta mediana a subiectilor tratati (N=631) a fost de 52 ani (interval: de la 18 la 70); 54,5% au fost barbati; 5,4% apartineau rasei negre; 15,2% au avut un istoric de depresie sau tulburare bipolara; 79,1% au prezentat valori initiale ale ARN VHC de cel putin 800000 UI/ml; 15,4% au avut fibroza portala (F2) si 8,7% au avut fibroza in punte (F3) ; 67,7% au avut infectie VHC cu genotip 1a; 32,3% au avut infectie VHC cu genotip 1b.

Tabel 7. RVS12 pentru subiectii infectati cu genotipul 1, fara tratament anterior, in studiul SAPPHIRE-I

Rezultatul tratamentului dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV
timp de 12 saptamani

ARN VHC confirmat ≥ 25 UI/ml, dupa ARN VHC mai mic 25 UI/ml in timpul tratamentului, crestere confirmata de 1 log10 IUI/ml a ARN VHC de la limita inferioara sau ARN VHC persistent ≥ 25 UI/ml cu cel putin 6 saptamani de tratament.

Altele, include intreruperea tratamentului precoce nu din cauza esecului virologic si lipsa valorii ARN VHC in intervalul RVS12.

Niciun subiect cu infectie VHC genotip 1b nu a avut esec virologic in timpul tratamentului si un subiect cu infectie VHC genotip 1 a avut recadere.

PEARL-III – genotip 1b, fara tratament anterior, fara ciroza

Descriere: randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat de tratament

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fara ribavirina sau cu ribavirina in functie de greutate timp de 12 saptamani

Varsta mediana a subiectilor tratati (N=419) a fost de 50 ani (interval: de la 19 la 70); 45,8% au fost barbati; 4,8% apartineau rasei negre; 9,3% au avut depresie sau tulburare bipolara in antecedente; 73,3% au prezentat valori initiale ale ARN VHC de cel putin 800000 UI/mL; 20,3% au avut fibroza portala (F2) si 10,0% au avut fibroza in punte (F3).

Tabel 8. RVS12 pentru subiectii infectati cu genotipul 1b fara tratament anterior in studiul PEARL III

Rezultatul tratamentului dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir timp de 12 saptamani Cu RBV Fara RBV
PEARL-IV– genotip 1a, fara tratament anterior, fara ciroza

Descriere: randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat de tratament

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fara ribavirina sau cu ribavirina in functie de greutate timp de 12 saptamani

Varsta mediana a subiectilor tratati (N=305) a fost de 54 ani (interval: de la 19 la 70); 65,2% au fost barbati; 11,8% apartineau rasei negre; 20,7% au avut depresie sau tulburare bipolara in antecedente; 86,6% au prezentat valori initiale ale ARN VHC de cel putin 800000 UI/mL; 18,4% au avut fibroza portala (F2) si 17,7% au avut fibroza in punte (F3).

Tabel 9. RVS12 pentru subiectii infectati cu genotipul 1a, fara tratament anterior in studiul PEARL IV

dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir timp de

Rezultatul tratamentului

Cu RBV

12 saptamani

Fara RBV

GARNET – Genotip 1b, fara tratament anterior, fara ciroza.

Descriere: deschis, un brat, multicentric global

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, timp de 8 saptamani

Varsta mediana a subiectilor tratati (N=166) a fost de 53 ani (interval: de la 22 ani la 82 ani); 56,6% au fost femei; 3,0% apartineau rasei asiatice; 0,6% apartineau rasei negre; 7,2% au prezentat valori initiale ale ARN VHC de cel putin 6000000 UI pe ml; 9% au avut fibroza avansata (F3) si 98,2% au avut infectie cu VHC genotip 1b (cate un subiect a avut infectie cu genotip 1a, 1d si 6).

Tabel 10. RVS12 pentru subiectii infectati cu genotipul 1b, fara tratament anterior, fara ciroza

Calculat utilizand o aproximare normala la distributia binomiala

1 pacient a intrerupt tratamentul din cauza non-compliantei

Recadere la 2/15 pacienti (confirmata de valori ale ARN VHC ≥ 15 UI/ml dupa tratament, inainte sau in timpul ferestrei RVS12, la subiectii cu valori ale ARN VHC mai mic 15 UI/ml la ultima evaluare, care au urmat tratament de cel putin 51 zile).

Studii clinice la adultii tratati anterior cu peginterferon+ribavirina SAPPHIRE-II– genotip 1, cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, fara ciroza

Descriere: randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat cu placebo

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirina in functie de greutate timp de 12 saptamani

Varsta mediana a subiectilor tratati (N=394) a fost de 54 ani (interval: de la 19 la 71); 49,0% au fost subiectii fara raspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV; 21,8% au fost subiecti cu raspuns partial la terapia cu pegIFN/RBV si 29,2% au fost subiecti care au avut anterior recaderi dupa tratamentul cu pegIFN/RBV, 57,6% au fost barbati; 8,1% apartineau rasei negre; 20,6% au avut depresie sau tulburare bipolara in antecedente; 87,1% au prezentat valori initiale ale ARN VHC de cel putin 800000 UI/ml; 17,8% au avut fibroza portala (F2) si 14,5% au avut fibroza in punte (F3); 58,4% au avut infectie cu VHC cu genotip 1a; 41,4% au avut infectie cu VHC cu genotip 1b.

Tabel 11. RVS12 pentru subiectii infectati cu genotipul 1 cu tratament anterior cu peginterferon+ribavirina in studiul SAPPHIRE-II

Rezultatul tratamentului

dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV timp de 12 saptamani

n/N % 95% II

RVS12 general 286/297 96,3 94,1; 98,4

VHC genotip 1a 166/173 96,0 93,0, 98,9

Subiecti fara raspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV

Subiecti cu raspuns anterior partial la terapia cu pegIFN/RBV

Subiect cu recadere anterioara dupa terapia cu pegIFN/RBV

83/87 95,4 91,0; 99,8

36/36 100 100,0; 100,0

47/50 94,0 87,4; 100,0

VHC genotip 1b 119/123 96,7 93,6; 99,9

Subiecti fara raspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV

Subiecti cu raspuns anterior partial la terapia cu pegIFN/RBV

Subiect cu recadere anterioara dupa terapia cu pegIFN/RBV

Rezultatul pentru subiecti fara RVS12

56/59 94,9 89,3; 100,0

28/28 100 100,0; 100,0

35/36 97,2 91,9; 100,0

Altele 4/297 1,3

Niciun subiect cu infectie VHC genotip 1b nu a avut esec virologic pe parcursul tratamentului si 2 subiecti cu infectie VHC genotip 1b au prezentat recadere.

PEARL-II – genotip 1b, cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, fara ciroza

Descriere: randomizat, multicentric global, deschis, controlat de tratament

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fara ribavirina sau cu ribavirina in functie de greutate timp de 12 saptamani

Varsta mediana a subiectilor tratati (N=179) a fost de 57 ani (interval: de la 26 la 70); 35,2% au fost subiecti fara raspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV; 28,5% au fost subiecti cu raspuns anterior partial la terapia cu pegIFN/RBV si 36,3% au fost subiecti ce au avut anterior recaderi dupa terapia cu pegIFN/RBV, 54,2% au fost barbati; 3,9% apartineau rasei negre; 12,8% au avut un istoric de depresie sau tulburare bipolara; 87,7% au prezentat valori initiale HCV ARN de cel putin 800000 IU/ml; 17,9% au avut fibroza portala (F2) si 14,0% au avut fibroza in punte (F3).

Tabel 12. RVS12 pentru subiectii infectati cu genotipul 1b, cu tratament anterior cu peginterferon+ribavirina in studiul PEARL II

Rezultatul tratamentului dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir timp de 12

Studiul clinic la subiectii cu ciroza compensata

TURQUOISE-II– subiecti fara tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, cu ciroza compensata

Descriere: randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirina in functie de greutate timp de 12 sau 24 saptamani

Varsta mediana a subiectilor tratati (N=380) a fost de 58 ani (interval: de la 21 la 71); 42, 1% au fost subiecti fara tratament anterior, 36,1% au fost subiecti fara raspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV; 8,2% au fost subiecti cu raspuns anterior partial la terapia cu pegIFN/RBV, 13,7% au fost subiecti ce au avut anterior recaderi dupa terapia cu pegIFN/RBV, 70,3% au fost barbati; 3,2% apartineau rasei negre; 14,7% au avut numarul de trombocite mai mic de 90 x 109/l; 49.7% au avut valoarea albuminemiei sub 40 g/l; 86,1% au prezentat valori initiale ale ARN VHC de cel putin 800000 IU/ml; 24,7% au avut depresie sau tulburare bipolara in antecedente; 68,7% au avut infectie cu VHC genotip 1a; 31,3% au avut infectie cu VHC genotip 1b.

Tabel 13. RVS12 pentru subiectii infectati cu genotip 1, cu ciroza compensata, care nu au fost tratati anterior sau au fost tratati anterior cu pegIFN/RBV.

intervalele de incredere de 97,5% sunt folosite pentru criteriile principale de evaluare a eficacitatii analizate (procentul RVS12 general); intervalele de incredere de 95% sunt folosite pentru criteriile aditionale de evaluare a eficacitatii (procentele RVS12 la subiecti infectati cu VHC genotip 1a si 1b).

Valorile procentuale de recadere la subiectii infectati cu genotip 1a cu ciroza, in functie de valorile analizelor de laborator la momentul initial sunt prezentate in Tabelul 14.

Tabelul 14. TURQUOISE-II: valorile procentuale de recadere, in functie de valorile analizelor de laborator dupa 12 sau 24 saptamani de tratament comparativ cu momentul initial, la subiectii infectati cu genotip 1a si ciroza compensata

La subiectii cu toate cele trei valori ale analizelor de laborator favorabile la momentul initial (AFP

mai mic 20 ng/ml, trombocite ≥ 90 x 109/l si albumina ≥ 35 g/l), valorile procentuale de recadere au fost similare la subiectii tratati timp de 12 sau 24 saptamani.

TURQUOISE-III: subiecti fara tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV, cu ciroza compensata

Descriere: multicentric global, deschis

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fara ribavirina timp de 12 saptamani

60 pacienti au fost randomizati si tratati, 60/60 (100%) au atins RVS 12. Caracteristicile principale sunt prezentate mai jos.

Tabel 15. Principalele caracteristici demografice in studiul TURQUOISE-III

Analize cumulate din studii clinice

Durabilitatea raspunsului

In total, 660 de subiecti din studiile clinice de Faza 2 si 3 au avut rezultate ARN VHC atat pentru criteriul RVS12 cat si pentru criteriul RVS24. Printre acesti subiecti, valoarea predictiva pozitiva a RVS12 fata de RVS24 a fost de 99,8%.

Analize cumulate privind eficacitatea

In studiile clinice de Faza 3, 1075 subiecti (inclusiv 181 cu ciroza compensata) au utilizat tratamentul recomandat (vezi pct. 4.2) Tabelul 16 indica procentele RVS pentru acesti subiecti.

La subiectii care au utilizat tratamentul recomandat, in general, 97% au atins RVS (dintre acestia 181 subiecti cu ciroza compensata au atins RVS 97%), in timp ce 0,5% au prezentat rebound viral si 1,2% au avut recadere dupa tratament.

Tabel 16. Procentele RVS12 pentru tratamentele recomandate in functie de populatia de pacienti

+ Alte tipuri de esec la pegIFN/RBV includ lipsa a raspunsului fara a fi bine documentata, recadere/crestere sau alt esec la pegIFN.

Impactul ajustarii dozei de ribavirina asupra probabilitatii RVS

In studiile clinice de Faza 3, 91,5% dintre subiecti nu au necesitat ajustari ale dozei de ribavirina in timpul tratamentului. La 8,5% dintre subiectii la care s-a ajustat doza de ribavirina in timpul tratamentului, procentul RVS (98,5%) a fost comparabil cu cel al subiectilor la care s-a mentinut doza initiala de ribavirina pe durata tratamentului.

TURQUOISE-I: subiecti fara tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV cu VHC GT1 sau GT4/infectie concomitenta cu HIV-1, fara ciroza sau cu ciroza compensata

Descriere: randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara dasabuvir administrat concomitent, cu sau fara ribavirina in functie de greutate timp de 12 sau 24 saptamani

Vezi pct. 4.2 pentru recomandarile privind doza la pacientii cu infectie concomitenta VHC/HIV-1. Subiectii au urmat tratament antiretroviral stabil pentru infectia cu HIV-1 care a inclus atazanavir sau raltegravir potentat de ritonavir, dolutegravir (numai Partea 2), sau darunavir (numai

Partea 1b si Partea 2 GT4), administrat concomitent cu tenofovir impreuna cu emtricitabina sau lamivudina. Partea 1 a studiului contine o cohorta pilot de Faza 2, compusa din 2 parti, Partea 1a (63 de subiecti) si Partea 1b (22 de subiecti). Partea 2 contine o cohorta de Faza 3 incluzand 233 de subiecti.

In Partea 1a, toti subiectii au primit dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirina timp de 12 sau 24 de saptamani. Varsta mediana a subiectilor tratati (N = 63) a fost de 51 ani (interval: de la 31 la 69); 24% apartineau rasei negre; 19% au avut ciroza compensata; 67% nu au urmat tratament anterior pentru infectia cu VHC; 33% au prezentat esec la tratamentul anterior cu pegIFN/RBV; 89% au fost infectati cu VHC genotip 1a.

In Partea 1b, toti subiectii au utilizat dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirina timp de 12 saptamani. Subiectii tratati (N = 22) au avut o varsta mediana de 54 de ani (interval: 34-68); 41% apartineau rasei negre; 14% au avut ciroza compensata; 86% nu au fost tratati anterior pentru HVC; 14% au avut anterior esec la tratamentul cu pegIFN/RBV; 68% aveau infectie cu VHC genotipul 1a.

In Partea 2, subiectii cu VHC GT1 au utilizat dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara ribavirina timp de 12 sau 24 saptamani. Subiectii cu HCV GT4 au utilizat ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirina timp de 12 sau 24 saptamani. Subiectii tratati

(N = 233) au avut o varsta mediana de 49 de ani (interval: 26 pana la 69); 10% apartineau rasei negre; 12% aveau ciroza compensata; 66% au fost fara tratament anterior; 32% au avut anterior esec la tratamentul cu pegIFN/RBV; 2% au avut anterior esec la tratamentul cu sofosbuvir.

Tabelul 17 prezinta analiza initiala a RVS12 privind eficacitatea, efectuata la subiecti cu infectie concomitenta VHC GT1/HIV-1 care au utilizat tratmentul recomandat in Partea 2 a studiului TURQUOISE-I.

Tabelul 17. Analiza initiala RVS12 pentru Partea 2, subiecti cu infectie concomitenta VHC GT1/HIV-1 in studiul TURQUOISE-I

Obiectiv final dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara ribavirina timp de 12 sau 24 saptamani N = 200a
RVS12, n/N (%) [95% II] 194/200 (97,0) [93,6; 98,6]

Rezultat pentru subiectii care nu au atins RVS12

Esec virologic in timpul tratamentului 1

Recadere dupa tratament 1

Alteleb 4

Include toti subiectii HVC GT1 din Partea 2, cu exceptia subiectilor din bratul G care nu au utilizat tratamentul recomandat.

Include subiecti care au intrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse, pierduti la evaluarile ulterioare sau subiecti care s-au retras si subiecti cu reaparitia infectiei.

Analizele privind eficacitatea efectuate in alte parti ale studiului au demonstrat procente ale RVS12 la fel de mari. In Partea 1a, RVS12 s-a atins la 29/31 (93,5%) subiecti din bratul cu durata de 12 saptamani (95% II: 79,3% - 98,2%) si la 29/32 (90,6%) subiecti din bratul cu durata de 24 saptamani (95% II: 75,8% - 96,8%). In bratul cu durata de 12 saptamani a existat o recadere si un esec virologic in timpul tratamentului in bratul cu durata de 24 saptamani. In Partea 1b, RVS12 s-a atins la 22/22

(100%) subiecti (95% II: 85,1%, 100%). In Partea 2, RVS 12 a fost obtinut la 27/28 (96,4%) subiecti cu infectie concomitenta VHC GT4/HIV-1 (95% II: 82,3%, 99,4%) fara esecuri virologice.

Procentele RVS12 la pacientii cu infectie concomitenta cu HCV/HIV-1 au fost prin urmare in concordanta cu procentele RVS12 din studiile clinice de Faza 3 efectuate la subiecti infectati doar cu VHC.

CORAL-I: pacienti fara tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV, infectati cu GT 1 sau GT4 , la cel putin 3 luni dupa transplant hepatic sau la 12 luni dupa tranplant renal

Descriere: randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara RBV (in doze stabilite de catre investigator) timp de 12 sau 24 saptamani pentru infectia cu GT1 si GT4.

Subiectii cu transplant hepatic, fara ciroza si cu infectie GT1 au primit dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fara RBV, timp de 12-24 saptamani. Subiectii cu transplant hepatic cu ciroza au primit dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV (GT1a timp de

24 saptamani [n=4], GT1b timp de 12 saptamani [n=2]). Subiectii cu transplant renal si fara ciroza au primit tratament timp de 12 saptamani (cu RBV pentru GT1a [n=9], fara RBV pentru GT1b [n=3]). Subiectii cu tranplant hepatic si infectie cu GT4 au primit ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV (fara ciroza timp de 12 saptamani [n=2] si cu ciroza timp de 24 saptamani [n=1]. Doza de ribavirina a fost stabilita individual si a fost la aprecierea investigatorului, majoritatea subiectilor utilizand ca doza initiala doze de la 600 pana la 800 mg si majoritatea subiectilor utilizand doze de la 600 pana la

800 mg pe zi la sfarsitul tratamentului.

Au fost tratati in total 129 subiecti, 84 cu GT1a, 41 cu GT1b, 1 cu alte subtipuri GT1, 3 cu GT4. Per total, 61% aveau fibroza stadiul F0-F1, F2 26%, F3 9% si F4 4%. 61% au primit tratament anterior pentru HVC inainte de transplant. Ca medicamente imunosupresive, majoritatea subiectilor au luat tacrolimus (81%), restul luind ciclosporina.

Dintre toti subiectii GT1 care erau dupa transplant hepatic, 111/114 (97,4%) au atins RVS12; cu

2 recaderi post-tratament si cu 1 caz de reaparitie a viremiei in timpul tratamentului. Dintre subiectii GT1 care erau dupa transplant renal, 9/12 (75%) au atins RVS12; cu toate acestea, nu au existat esecuri virologice. Toti cei 3 subiecti (100%) cu infectie GT4 care erau dupa transplant hepatic au obtinut RVS12.

Studii clinice la pacienti cu tratament cronic substitutiv al dependentei de opioide

Intr-un studiu de Faza 2, multicentric, deschis, cu un singur brat, 38 de pacienti care nu au utilizat tratament anterior sau care au utilizat anterior tratament cu pegIFN/RBV, fara ciroza, infectati cu VHC genotipul 1, care utilizau doze stabile de metadona (N=19) sau buprenorfina cu sau fara naloxona (N=19) au utilizat timp de 12 saptamani asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu administrare concomitenta de ribavirina. Varsta mediana a subiectilor tratati a fost de 51 ani (interval: de la 26 la 64); 65,8% au fost barbati si 5,3% apartineau rasei negre. Majoritatea (86,8%) a prezentat valori initiale ale ARN VHC de cel putin 800000 UI/ml si majoritatea (84,2%) a avut infectie cu genotipul 1a; 15,8% au avut fibroza portala (F2) si 5,3% au avut fibroza in punte (F3); si 94,7% nu au utilizat tratament anterior pentru VHC.

In general, 37 din 38 subiecti (97,4%) au obtinut RVS12. Niciun subiect nu a avut recadere sau esec virologic in timpul tratamentului.

Studiul RUBY-I; pacienti cu sau fara ciroza, fara tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV care aveau insuficienta renala severa sau erau in stadiul terminal al bolii renale (BRST)

Descriere: multicentric, deschis

Tratament: dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fara RBV timp de 12 sau 24 saptamani

In categoria insuficienta renala grava sau BRST a fost inclusa BRC stadiul 4 definita ca avand RFGe

mai mic 30-15 ml/min/1,73 m2 sau BRC stadiul 5 definita ca avand RFGe mai mic 15 ml/min/1,73 m2 sau daca a fost necesara hemodializa. Subiectii tratati (N=68) aveau varsta mediana de 58 ani (interval: 32-77 ani); 83,8% au fost barbati; 58,8% apartineau rasei negre; 75,0% aveau genotipul IL28B non-CC; 75,0%% erau in stadiul 5 al BRC si la 69,1% s-a efectuat hemodializa.

Saizeci si patru din 68 (94,1%) subiecti au atins RVS12. Un subiect a avut recadere in Saptamana 4 dupa-tratament, 2 subiecti au intrerupt prematur studiul si la 1 subiect au lipsit datele RVS12.

A se vedea si pct. 4.8 pentru date privind informatiile de siguranta pentru studiul RUBY-I.

Intr-un alt studiu deschis, de faza 3b, in care s-a evaluat timp de 12 saptamani tratamentul cu ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir, cu sau fara dasabuvir si fara RBV la pacienti fara ciroza, infectati cu genotipul GT1a, netratati anterior si pacienti infectati cu genotipul GT4 cu BRC stadiul 4 sau 5 (Ruby II), procentul RVS12 a fost de 94,4% (17/18), niciun subiect nu a avut esec sau recadere virologica la tratament.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentelor a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu asocierea dasabuvir si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir la unul sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in tratamentul hepatitei C cronice (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Proprietatile farmacocinetice ale tratamentului cu dasabuvir in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir au fost evaluate la subiecti adulti sanatosi si la subiecti cu hepatita cronica C. Tabelul 18 prezinta media Cmax si ASC determinate de administrarea dasabuvir 250 mg de doua ori pe zi in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg o data pe zi, dupa utilizarea de doze repetate, impreuna cu alimente, la voluntari sanatosi.

Tabelul 18. Media geometrica Cmax, ASC pentru administrarea asocierii dasabuvir 250 mg de doua ori pe zi si ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 250 mg/150mg/100mg o data pe zi, in de doze repetate, impreuna cu alimente, la voluntari sanatosi.

Absorbtie

Dasabuvir a fost absorbit dupa administrarea orala cu o medie Tmax de aproximativ 4 pana la 5 ore. Expunerile la dasabuvir au crescut proportional cu doza si acumularea este minima. Farmacocinetica la starea de echilibru pentru dasabuvir, atunci cand este administrat in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir este atinsa dupa aproximativ 12 zile de tratament.

Efecte ale alimentelor

Dasabuvir trebuie administrat cu alimente. Toate studiile clinice cu dasabuvir au fost realizate in conditii de utilizare dupa administrarea de alimente.

Alimentele au crescut expunerea (ASC) la dasabuvir cu pana la 30%, comparativ cu conditiile de repaus alimentar. Cresterea expunerii a fost similara indiferent de tipul de alimente (de exemplu: continut mare de grasimi fata de continut moderat de grasimi) sau de continutul caloric (aproximativ 600 kcal fata de aproximativ 1000 kcal). Pentru a facilita la maxim absorbtia, dasabuvir trebuie administrat cu alimente, indiferent de continutul de grasimi sau de calorii.

Distributie

Dasabuvir se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice nu a fost modificata semnificativ la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica. La om, raportul intre concentratia din sange si concentratia plasmatica variaza de la 0,5 pana la 0,7 indicand ca dasabuvir a fost distribuit preferential in compartimentul plasmatic al sangelui total. Dasabuvir s-a legat de proteinele plasmatice umane in proportie mai mare de 99,5%, si metabolitul principal M1 al dasabuvirului, in proportie de 94,5%, la un interval de concentratii plasmatice de 0,05 pana la

5 µg/ml. La starea de echilibru, raportul expunerilor la M1, fata de dasabuvir, este de aproximativ 0,6.

Luand in considerare legarea de proteine si activitatea in vitro a M1 asupra VHC genotip 1, contributia sa la eficacitate se asteapta sa fie similara cu cea a dasabuvir. In plus, M1 este substrat al clasei transportorilor de absorbtie hepatici, OATP si al OCT1 si astfel, concentratia hepatocitelor si, prin aceasta, contributia la eficacitate, poate fi mai mare decat a dasabuvir.

Metabolizare

Dasabuvir este metabolizat predominant de catre CYP2C8 si intr-o masura mai mica de CYP3A. La om, dupa administrarea unei doze dasabuvir marcat cu 14C de 400 mg, dasabuvir nemodificat a fost componenta majora (aproximativ 60%) din radioactivitatea legata de medicament in plasma. Au fost identificati in plasma sapte metaboliti. Cel mai frecvent metabolit plasmatic a fost M1, care a reprezentat 21% din radioactivitatea (ASC) legata de medicament in circulatie dupa administrarea unei doze unice; acesta se formeaza prin metabolizare oxidativa, in principal de catre CYP2C8.

Eliminare

Dupa administrarea dozei de dasabuvir in asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, timpul mediu de injumatatire plasmatica al dasabuvir a fost de aproximativ 6 ore. Dupa administrarea unei doze dasabuvir marcat cu 14C de 400 mg, aproximativ 94% din radioactivitate a fost regasita in materiile fecale, cu radioactivitate limitata in urina (aproximativ 2%). In materiile fecale, dasabuvir nemodificat a reprezentat 26,2% si M1 31,5% din doza totala. M1 este eliminat in principal prin excretie biliara directa, cu contributia glucuronoconjugarii mediate de UGT si in mica masura a metabolismului oxidativ.

Dasabuvir, in vivo, nu inhiba transportorul de anioni organici (OAT1) si se asteapta sa nu inhibe nici transportorii de cationi organici (OCT2), transportorii de anioni organici (OAT3) sau proteinele de extruzie a toxinelor si a mai multor medicamente (MATE1 si MATE2K) la concentratii relevante clinic; prin urmare, dasabuvir nu influenteaza transportul medicamentelor de catre aceste proteine.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

In baza analizei farmacocinetice populationale a datelor din studiile clinice de Faza 3, o crestere sau o scadere de 10 ani fata de varsta de 54 ani (varsta mediana in studiile de Faza 3) ar conduce la o

schimbare mai mic 10% in expunerile la dasabuvir. Nu exista date privind farmacocinetica pentru pacientii cu varsta mai mare 75 ani.

Sexul sau greutatea pacientilor

In baza analizei farmacocinetice populationale a datelor din studiile clinice de Faza 3, subiectii de sex feminin au prezentat expuneri la dasabuvir mai mari cu aproximativ 14 pana la 30%, comparativ cu subiectii de sex masculin. O modificare de 10 kg in greutate fata de 76 kg (greutatea mediana in studiile de Faza 3) poate duce la o schimbare mai mic 10% a expunerilor la dasabuvir.

Rasa sau etnie

In baza analizei farmacocinetice populationale a datelor din studiile clinice de Faza 3, subiectii de rasa asiatica au avut expuneri la dasabuvir mai mari cu 29% pana la 39% comparativ cu subiectii care nu erau de rasa asiatica.

Insuficienta renala

Farmacocinetica combinatiei de ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg si ritonavir 100 mg, administrata in asociere cu dasabuvir 400 mg a fost evaluata la subiecti cu insuficienta renala usoara (ClCr: 60 pana la 89 ml/min), moderata (ClCr: 30 pana la 59 ml/min) si severa (ClCr: 15 pana la

29 ml/min), comparativ cu subiectii cu functie renala normala.

La subiectii cu insuficienta renala usoara, moderata si severa, valorile medii ale ASC pentru dasabuvir au fost mai mari cu 21%, 37% si respectiv 50%. Valorile ASC pentru metabolitul M1 al dasabuvirului au fost mai mici cu 6%, 10% si respectiv 13%.

Modificarile in expunerile la dasabuvir la subiectii cu insuficienta renala usoara, moderata si severa nu sunt considerate semnificative clinic. De asemenea, exista date limitate provenite de la pacientii cu boala renala in stadiul terminal, care nu indica modificari semnificative clinic ale expunerii la acest grup de pacienti. Nu este necesara ajustarea dozei de dasabuvir pentru pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa sau cu boala renala in stadiul terminal care efectueaza sedinte de dializa (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Farmacocinetica combinatiei ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg si ritonavir 100 mg administrata in asociere cu dasabuvir 400 mg a fost evaluata la subiectii cu insuficienta hepatica usoara (Child- Pugh A), moderata (Child-Pugh B) si severa (Child-Pugh C), comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala.

La subiectii cu insuficienta hepatica usoara, moderata si severa, valorile ASC pentru dasabuvir au fost cu 17% mai mari, 16% mai mici si respectiv cu 325% mai mari. Valorile ASC pentru metabolitul M1 al dasabuvirului au fost neschimbate, cu 57% mai mici si respectiv cu 77% mai mari. Legarea de proteinele plasmatice a dasabuvirului si a metabolitului sau, M1, nu au fost semnificativ diferite la subiectii cu insuficienta hepatica comparativ cu subiectii din grupul control, cu functie normala (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.8).

Copii si adolescenti

Farmacocinetica asocierii dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir la copii si adolescenti nu a fost investigata (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta

Dasabuvir nu a fost genotoxic intr-o serie de analize in vitro sau in vivo, ce includ mutagenicitate bacteriana, aberatii cromozomiale folosind limfocite din sange periferic uman si teste in vivo pe micronucleu la sobolani.

Dasabuvir nu a fost carcinogen intr-un studiu derulat la soareci transgenici, cu o durata de sase luni, pana la cea mai mare doza testata (2g/kg si zi), avand ca rezultat expuneri la ASC pentru dasabuvir de aproximativ de 19 ori mai mari decat expunerile obtinute la om la doza clinica recomandata de

500 mg (250 mg de doua ori pe zi).

In mod similar, intr-un studiu efectuat la sobolan cu o durata de 2 ani, dasabuvir nu a fost carcinogen pana la cea mai mare doza testata (800 mg/kg si zi) care a determinat o expunere la dasabuvir de aproximativ 19 ori mai mare decat la om in cazul utilizarii dozei de 500 mg.

La rozatoare, dasabuvir nu a avut efecte asupra viabilitatii embrio-fetale sau asupra fertilitatii si nu a fost teratogen pentru doua specii. Nu au fost raportate efecte adverse legate de comportament, reproducere sau dezvoltarea fetusilor. Cea mai mare doza de dasabuvir testata a determinat expuneri egale cu de 16 pana la 24 ori (sobolani) sau de 6 ori (iepure) mai mari decat expunerea obtinuta la om la doza clinica maxima recomandata.

Dasabuvir a fost o componenta predominanta observata in laptele femelelor de sobolan, fara efect asupra puilor sugari. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare in laptele de sobolan a fost putin mai scurt comparativ cu cel din plasma, ASC a fost aproximativ de 2 ori fata de cea din plasma. Avand in vedere ca dasabuvirul este un substrat BCRP, distributia in lapte se poate schimba daca transportorul este inhibat sau indus prin administrarea concomitenta a altor medicamente. Metabolitii dasabuvirului au trecut in cantitate mica prin placenta la femelele gestante de sobolan.