Evertras 9.5mg 24h, 30 plasturi transdermici, Zentiva

Indicatii
Tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe ale dementei Alzheimer.

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si urmarit de un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practica medicala. Similar oricarui tratament initiat la pacientii cu dementa, tratamentul cu rivastigmina trebuie inceput numai daca exista un insotitor care va administra si monitoriza cu regularitate tratamentul.

Doze

* Doza de 13,3 mg/24 h nu poate fi obtinuta cu acest medicament. In cazul in care trebuie administrata aceasta concentratie, va rugam sa utilizati alte medicamente care contin rivastigmina, pentru care sunt disponibili plasturi transdermici cu concentratia de 13,3 mg/24 h.

Doza initiala

Tratamentul se incepe cu doza de 4,6 mg/24 ore.

Doza de intretinere

Dupa o perioada minima de patru saptamani de tratament si daca este bine tolerata, conform aprecierii medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescuta pana la 9,5 mg/24 h, care reprezinta doza zilnica eficace recomandata, ce trebuie mentinuta atat timp cat pacientul continua sa prezinte beneficii terapeutice.

Cresterea dozei

Doza de intretinere zilnica eficace recomandata este de 9,5 mg/24 h, care trebuie mentinuta atat timp cat pacientul continua sa prezinte beneficii terapeutice. Daca este bine tolerata si numai dupa minimum sase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea in vedere cresterea dozei pana la 13,3 mg/24 h la pacienti care au demonstrat o deteriorare cognitiva semnificativa (de exemplu scadere a MMSE) si/sau declin functional (pe baza opiniei medicului) in timpul administrarii dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).

Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cand nu mai exista dovezi ale obtinerii unui efect terapeutic la administrarea dozei optime.

Tratamentul trebuie intrerupt temporar daca sunt observate reactii adverse gastro-intestinale pana la disparitia acestor reactii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeasi doza, daca tratamentul nu este intrerupt pentru mai mult de trei zile. In caz contrar, tratamentul trebuie reinceput cu doza de 4,6 mg/24 h.

Trecerea de la tratamentul cu rivastigmina sub forma de capsule sau solutie orala la tratamentul cu rivastigmina sub forma de plasturi transdermici

Pe baza expunerii comparabile intre administrarea orala si transdermica a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacientii tratati cu rivastigmina sub forma de capsule sau solutie orala pot fi trecuti la tramentul cu Evertas plasturi transdermici dupa cum urmeaza:

La un pacient tratat cu o doza de rivastigmina de 3 mg pe zi administrata oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

La un pacient tratat cu o doza de rivastigmina de 6 mg pe zi administrata oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

La un pacient tratat cu o doza stabila si bine tolerata de rivastigmina de 9 mg pe zi, administrata oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Daca doza de 9 mg pe zi administrata oral nu este stabila si bine tolerata se recomanda trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

La un pacient tratat cu o doza de rivastigmina de 12 mg pe zi administrata oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.

Dupa trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h, in cazul in care acestia sunt bine tolerati timp de

minim patru saptamani de tratament, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescuta la 9,5 mg/24 h, care este doza eficace recomandata.

Se recomanda aplicarea primului plasture transdermic in ziua imediat urmatoare celei in care a fost utilizata ultima doza administrata oral.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti: Rivastigmina nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in tratamentul dementei Alzheimer.

Pacienti cu greutate corporala sub 50 kg: La pacientii cu greutate corporala sub 50 kg trebuie acordata o atentie speciala la cresterea dozei peste doza eficace recomandata de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 4.4). Acestia pot prezenta mai multe reactii adverse si este mai probabil ca acestia sa intrerupa tratamentul din cauza reactiilor adverse.

Insuficienta hepatica: Din cauza expunerii crescute la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, asa cum s-a observat la utilizarea formelor farmaceutice cu administrare orala, trebuie urmate cu strictete recomandarile pentru stabilirea dozelor in functie de tolerabilitatea individuala. Pacientii cu insuficienta hepatica semnificativa din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reactii adverse dependente de doza. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost inclusi in studii. Este necesara precautie sporita pentru stabilirea dozei la acesti pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala: Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Plasturii transdermici trebuie aplicati o data pe zi, pe pielea curata, uscata, fara par, sanatoasa si intacta de la nivelul partii superioare sau inferioare a spatelui, bratelor sau pieptului, intr-un loc in care sa nu se frece de imbracamintea stramta. Nu se recomanda aplicarea plasturelui transdermic la nivelul coapsei sau abdomenului, deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilitatii rivastigminei in cazul aplicarii plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.

Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea care prezinta eritem, iritatii sau taieturi. Reaplicarea pe exact aceeasi portiune de piele in decurs de 14 zile trebuie evitata, pentru a scadea riscul potential de iritare cutanata.

Pacientii si persoanele care ingrijesc pacientii trebuie instruiti cu privire la informatiile importante privind administrarea:
Plasturele aplicat in ziua anterioara trebuie indepartat inainte de aplicarea unui plasture nou, in fiecare zi (vezi pct. 4.9).

Plasturele trebuie inlocuit cu unul nou dupa 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o data (vezi pct. 4.9).

Plasturele trebuie apasat bine cu palma, timp de minimum 30 de secunde, pana cand marginile se lipesc bine.

Daca plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie inlocuit la aceeasi ora, ca de obicei, in ziua urmatoare.

Plasturele poate fi supus unor situatii cotidiene, inclusiv baie si temperaturi ridicate.

Plasturele nu trebuie expus la surse externe de caldura (de exemplu, lumina solara excesiva, sauna, solar) perioade indelungate de timp.

Plasturele nu trebuie taiat in bucati.

Contraindicatii
Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa, la alti derivati carbamati sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Antecedente de reactii adverse la locul de aplicare care sugereaza dermatita alergica de contact la aplicarea plasturelui cu rivastigmina (vezi pct. 4.4).

Atentionari
In general, incidenta si severitatea reactiilor adverse creste la doze mai mari, in special la modificari ale dozei. Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de cateva zile, el trebuie reinitiat cu 4,6 mg/24 ore.

Utilizarea gresita a medicamentului si erori de dozare care duc la supradozaj

Utilizarea gresita a medicamentului si erorile de dozare cu plasturi transdermici cu rivastigmina au dus la reactii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare si, rar, au dus la deces (vezi pct. 4.9).

Majoritatea cazurilor de utilizare gresita a medicamentului si erorilor de dozare au implicat neindepartarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou si utilizarea simultana a mai multor plasturi. Pacientilor si persoanelor care ingrijesc pacientii trebuie sa li se furnizeze informatiile importante privind administrarea plasturelui transdermic cu rivastigmina (vezi pct. 4.2).

Tulburari gastro-intestinale

Tulburarile gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturile si diareea apar in functie de doza si pot sa apara la inceputul tratamentului si/sau cresterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reactii adverse apar mai frecvent la femei. Pacientii care prezinta semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a varsaturilor sau diareei prelungite, pot fi tratati cu fluide administrate intravenos si reducerea dozei sau intreruperea tratamentului daca acestea sunt recunoscute si tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociata cu efecte grave.

Scadere in greutate

Pacientii cu boala Alzheimer pot sa scada in greutate in timpul administrarii de inhibitori de colinesteraza, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizata in timpul tratamentului cu plasturi transdermici cu rivastigmina.

Bradicardie

Rivastigmina poate determina aparitia bradicardiei, care constituie un factor de risc in aparitia torsadei varfurilor, mai ales la pacientii cu factori de risc. Se recomanda precautie la pacientii cu risc crescut de aparitie a torsadei varfurilor; de exemplu, cei cu insuficienta cardiaca decompensata, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispozitie la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitenta impreuna cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT si/sau torsada varfurilor (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Alte reactii adverse

Trebuie actionat cu prudenta cand se prescrie Evertas plasturi transdermici:

• pacientilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburari de conducere cardiaca (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8);
• pacientilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacientilor predispusi la aceste afectiuni deoarece rivastigmina poate determina cresterea secretiei gastrice (vezi pct. 4.8);
• pacientilor predispusi la obstructie a cailor urinare si crize convulsive, deoarece colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli;
• pacientilor cu antecedente de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive.

Reactii cutanate la locul de aplicare

Pot aparea reactii adverse cutanate la locul aplicarii plasturelui care contine rivastigmina, care sunt de obicei, usoare sau moderate ca intensitate. Pacientii si persoanele care ingrijesc pacientii trebuie instruiti ca atare.

Aceste reactii nu sunt, in sine, un indiciu al sensibilizarii. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui care contine rivastigmina poate duce la aparitia dermatitei alergice de contact.

Trebuie suspectata dermatita alergica de contact daca reactiile aparute la locul de aplicare depasesc dimensiunea plasturelui, daca exista dovezi ale unei reactii locale mai intense (de exemplu, eritem care se extinde, edem, papule, vezicule) si daca simptomele nu se amelioreaza semnificativ in decurs de

48 de ore de la indepartarea plasturelui. In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).

La pacientii care dezvolta reactii adverse la locul de aplicare, sugestive pentru dermatita alergica de contact la plasturele care contine rivastigmina si care inca necesita tratament cu rivastigmina, trebuie sa se utilizeze rivastigmina doar in formele farmaceutice cu administrare orala, dupa efectuarea testelor de alergie si obtinerea de rezultate negative si sub supraveghere medicala atenta. Este posibil ca unor pacienti sensibilizati la rivastigmina prin expunerea la rivastigmina continuta in plasturi sa nu li se poata administra rivastigmina in nicio forma farmaceutica.

Au existat raportari rare de dupa punerea pe piata ale pacientilor care au prezentat dermatita alergica (diseminata) la administrarea de rivastigmina, indiferent de calea de administrare (orala, transdermica). In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).

Alte atentionari si precautii

Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.

Trebuie sa se evite contactul cu ochii dupa utilizarea Evertas plasturi transdermici (vezi pct. 5.3). Mainile trebuie spalate cu apa si sapun dupa indepartarea plasturelui. In cazul contactului cu ochii sau daca ochii se inrosesc dupa manipularea plasturelui, ochii se clatesc imediat cu apa din abundenta si se va solicita asistenta medicala daca simptomele nu dispar.

Grupe speciale de pacienti

Pacientii cu greutate corporala sub 50 kg pot prezenta mai multe reactii adverse si e mai probabil ca acestia sa intrerupa tratamentul din cauza reactiilor adverse (vezi pct. 4.2). Dozele se administreaza cu atentie, iar acesti pacienti trebuie monitorizati pentru a depista aparitia reactiilor adverse (de exemplu, greata sau varsaturi excesive) si va fi luata in considerare reducerea dozei de intretinere la 4,6 mg/24 h plasture transdermic daca apar astfel de reactii adverse.

Insuficienta hepatica: pacientii cu insuficienta hepatica semnificativa din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reactii adverse Recomandarile pentru stabilirea dozelor in functie de tolerabilitatea individuala trebuie sa fie urmate indeaproape. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost incadrati in studiu. Este necesara precautie sporita pentru stabilirea dozei la acesti pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile rivastigminei sub forma de plasturi transdermici.

Ca inhibitor de colinesteraza, rivastigmina poate potenta in timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolina. Se recomanda prudenta in alegerea anestezicelor. Daca este cazul, se poate avea in vedere posibilitatea ajustarii dozei sau intreruperea temporara a tratamentului.

Avand in vedere efectele farmacodinamice si posibilele efecte aditive, rivastigmina nu trebuie administrata concomitent cu alte substante colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu actiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu oxibutina, tolterodina).

Au fost raportate reactii adverse aditive care au dus la aparitia bradicardiei (care poate duce la sincopa) la administrarea concomitenta a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) si a rivastigminei. Se anticipeaza ca beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totusi, au fost primite si raportari de la pacientii care utilizeaza alte beta-blocante. Prin urmare, este necesara precautie atunci cand rivastigmina este combinata cu beta-blocante si alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonisti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpina).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc in aparitia torsadei varfurilor, combinatia de rivastigmina si medicamente care induc torsada varfurilor, cum sunt antipsihoticele, si anume unele fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamide (sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina si moxifloxacina, trebuie observata cu precautie si, de asemenea, poate fi necesara monitorizarea clinica (EKG).

Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre rivastigmina administrata oral si digoxina, warfarina, diazepam sau fluoxetina in studiile la voluntari sanatosi. Cresterea timpului de protrombina, indusa de warfarina, nu este afectata de administrarea orala de rivastigmina. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace dupa administrarea concomitenta de digoxina si rivastigmina administrata oral.

Administrarea concomitenta de rivastigmina cu medicamente prescrise in mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu actiune centrala, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine si antihistaminice, nu a fost asociata cu o modificare a cineticii rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.

Avand in vedere calea de metabolizare, interactiunile cu alte medicamente sunt putin probabile, desi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediata de butirilcolinesteraza a altor substante.

Sarcina
Sarcina

La animalele gestante, rivastigmina si/sau metabolitii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaste daca acest lucru are loc si la om.

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. In studiile peri/postnatale efectuate la sobolan, s-a observat o crestere a perioadei de gestatie. Rivastigmina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

La animale, rivastigmina se excreta in lapte. Nu se cunoaste daca rivastigmina se excreta si in laptele matern la om. Prin urmare, femeile tratate cu rivastigmina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Nu au fost observate efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau a functiei de reproducere la sobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilitatii la om.

Condus auto
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresiva a capacitatii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, rivastigmina poate determina sincopa sau delir. Prin urmare, rivastigmina are o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacientii cu dementa tratati cu rivastigmina, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluata periodic de catre medicul curant.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile cutanate la locul de aplicare (de regula, eritem usor pana la moderat la nivelul locului de aplicare) sunt cele mai frecvente reactii adverse observate la utilizarea plasturelui transdermic cu rivastigmina. Urmatoarele cele mai frecvente reactii adverse sunt de natura gastro-intestinala, inclusiv greata si varsaturi.

Reactiile adverse din Tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA clasificate pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Tabelul 1 prezinta reactiile adverse raportate la 1670 pacienti cu dementa Alzheimer tratati cu rivastigmina sub forma de plasturi transdermici in cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo si comparator activ, pe o durata de 24-48 de saptamani si din datele de dupa punerea pe piata.

Tabelul 1

* Intr-un studiu controlat cu durata de 24 de saptamani la pacienti Japonezi, eritemul la locul aplicarii, edemul la locul aplicarii si pruritul la locul aplicarii au fost raportate ca fiind „foarte frecvente”.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Cand s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore in cadrul studiului controlat cu placebo mentionat mai sus, au fost observate reactii adverse cum sunt insomnie si insuficienta cardiaca mai frecvent decat in cazul administrarii dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerand o relatie dependenta de doza. Cu toate acestea, aceste reactii nu s-au produs cu o frecventa mai mare in cazul administrarii plasturilor transdermici cu rivastigmina 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.

Urmatoarele reactii adverse au fost observate numai in cazul utilizarii de rivastigmina sub forma de capsule si solutie orala si nu si in studiile clinice efectuate cu rivastigmina sub forma de plasturi transdermici: stare generala de rau, confuzie, hiperhidroza (frecvente); ulcere duodenale, angina pectorala (rare); hemoragie gastro-intestinala, (foarte rare); unele cazuri de varsaturi severe au fost asociate cu ruptura esofagiana (cu frecventa necunoscuta).

Iritatii cutanate

In studiile clinice dublu-orb controlate, reactiile la locul de aplicare au fost in mare parte usoare pana la moderate ca severitate. Incidenta reactiilor cutanate la locul de aplicare care sa conduca la intreruperea tratamentului a fost ≤ 2,3% la pacientii tratati cu plasturi transdermici rivastigmina.

Incidenta reactiilor cutanate la locul de aplicare care sa conduca la intreruperea tratamentului a fost mai mare in randul populatiei asiatice cu 4,9% si 8,4% in populatia chineza si respectiv japoneza.

In doua studii clinice, dublu-orb, controlate cu placebo cu durata de 24 de saptamani, la fiecare vizita au fost urmarite reactiile cutanate, utilizandu-se o scara de evaluare a iritatiilor cutanate. Atunci cand a fost observata la pacientii tratati cu rivastigmina sub forma de plasturi transdermici, iritatia pielii a fost in majoritate discreta sau usoara ca severitate. A fost considerata ca severa la ≤ 2,2% dintre pacientii din aceste studii si la ≤ 3,7% dintre pacientii tratati cu rivastigmina sub forma de plasturi transdermici intr-un studiu japonez.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmina administrata oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom si aproape toti pacientii implicati au continuat tratamentul cu rivastigmina pentru 24 de ore dupa supradozaj.

A fost raportata toxicitate colinergica, cu simptome muscarinice care sunt observate in caz de intoxicatii moderate, de exemplu, mioza, eritem, tulburari digestive, inclusiv durere abdominala, greata, varsaturi si diaree, bradicardie, bronhospasm si secretii bronsice crescute, hiperhidroza, urinare si/sau defecare involuntara, lacrimatie, hipotensiune arteriala si hipersecretie salivara.

In cazurile mai severe, pot aparea efecte nicotinice, cum sunt slabiciune musculara, fasciculatii, crize convulsive si stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, dupa punerea pe piata, au existat cazuri de ameteli, tremor, cefalee, somnolenta, stare de confuzie, hipertensiune arteriala, halucinatii si stare generala de rau.

Dupa punerea pe piata si rareori in cadrul studiilor clinice, s-a raportat supradozajul cu plasturi transdermici cu rivastigmina ca urmare a utilizarii gresite/erorilor de dozaj (aplicarea simultana a mai multor plasturi).

Abordare terapeutica

Deoarece rivastigmina are un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 3,4 ore si o durata de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomanda ca, in cazurile de supradozaj asimptomatic, toti plasturii transdermici cu rivastigmina sa fie indepartati imediat si sa nu se mai aplice niciun alt plasture transdermic in urmatoarele 24 ore. In caz de supradozaj cu simptome de greata si varsaturi severe, trebuie avuta in vedere utilizarea de antiemetice. Daca este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reactii adverse.

In supradozajul masiv, poate fi utilizata atropina. Se recomanda administrarea intravenoasa a unei doze initiale de 0,03 mg sulfat de atropina/kg, continuandu-se cu doze in functie de raspunsul clinic. Nu este recomandata utilizarea scopolaminei ca antidot.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, medicamente pentru tratamentul dementei, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- si butirilcolinesteraza de tip carbamat, presupunandu-se a facilita neurotransmisia colinergica prin incetinirea metabolizarii acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integrii functional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare in deficitele cognitive mediate colinergic ale dementei asociate bolii Alzheimer.

Rivastigmina interactioneaza cu enzimele sale tinta prin formarea unui complex covalent care inactiveaza temporar enzimele. La voluntarii tineri, sanatosi, o doza orala de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) in LCR cu aproximativ 40% in primele 1,5 ore dupa administrare.

Activitatea enzimei revine la nivelul initial dupa aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacientii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE in LCR de catre rivastigmina administrata oral a fost dependenta de doza pana la 6 mg administrate de doua ori pe zi, cea mai mare doza testata. Inhibarea activitatii butirilcolinesterazei in LCR, la 14 pacienti cu Alzheimer tratati cu rivastigmina administrata oral a fost similara cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice in dementa Alzheimer

Eficacitatea plasturilor transdermici cu rivastigmina la pacientii cu dementa Alzheimer a fost demonstrata intr-un studiu principal, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 saptamani si in faza sa de extensie deschisa precum si in cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, cu durata de 48 saptamani.

Studiu controlat cu placebo, de 24 saptamani

Pacientii implicati in acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins intre 10 si 20. Eficacitatea a fost stabilita prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate in timpul unei perioadei de tratament de 24 saptamani. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitiva), evaluarea functiei cognitive pe baza performantelor) si ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Analiza modificarilor percepute de clinician), o evaluare globala cuprinzatoare a pacientului de catre medic incluzand informatii de la insotitor), precum si ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Activitati cotidiene), o evaluare intocmita de insotitor a activitatilor din viata de zi cu zi, incluzand igiena personala, hranirea, activitatea de a se imbraca, activitati casnice cum ar fi cumparaturile, pastrarea capacitatii de a se orienta singur in imprejurimi, precum si implicarea in activitati legate de finante). Rezultatele studiului de 24 saptamani pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate in Tabelul 2.

Tabelul 2

*p mai mic de 0,05 comparativ cu placebo

Dupa cum sugereaza modelarea compartimentala, administrarea de plasturi transdermici cu rivastigmina 9,5 mg/24 ore a determinat o expunere similara cu cea realizata de administrarea orala a unei doze de 12 mg pe zi.

Studiu controlat activ, cu comparator, de 48 saptamani

Pacientii inclusi in studiul controlat activ, cu comparator, au obtinut un scor initial MMSE de 10-24. Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, cu durata de 48 saptamani, la pacientii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin functional si cognitiv dupa o etapa initiala de tratament deschis, de 24-48 saptamani, in cadrul careia s-a utilizat o doza de intretinere de 9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul functional a fost evaluat de investigator, iar declinul cognitiv a fost definit ca o scadere a scorului MMSE cu mai mare de 2 puncte fata de vizita anterioara sau o scadere de >3 puncte fata de valoarea initiala. Eficacitatea a fost stabilita cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitiva), evaluarea functiei cognitive pe baza performantelor) si ADCS-IADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii Alzheimer -Activitati ale vietii zilnice)), ceea ce implica activitati de administrare a finantelor, pregatirea meselor, cumparaturi, capacitatea de orientare in imprejurimi, posibilitatea de a fi lasat nesupravegheat. Rezultatele din perioada de 48 saptamani pentru cele doua instrumente de evaluare sunt sintetizate in Tabelul 4.

II - interval de incredere.

DLSM - diferenta celor mai mici patrate. LOCF - Ultima observatie efectuata.

Punctaje ADAS-cog: o diferenta negativa a DLSM indica o imbunatatire mai mare la administrarea de rivastigmina – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmina – plasture de 10 cm2.

Punctaje ADCS-IADL: o diferenta pozitiva a DLSM indica o imbunatatire mai mare la administrarea de rivastigmina – plasture de 15 cm2 comparativ cu rivastigmina – plasture de 10 cm2.

N este numarul de pacienti cu o evaluare la momentul initial (ultima evaluare in etapa initiala deschisa) si cu minimum o evaluare dupa momentul initial (pentru LOCF).

DLSM, II 95% si valoare p se bazeaza pe modelul ANCOVA (analiza covariatiei) ajustat in functie de tara si punctajul initial ADAS-cog.

* p mai mic de 0,05

Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 si Tabelul 11-7

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivastigmina la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul dementei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Absorbtia rivastigminei din plasturii transdermici este lenta. Dupa administrarea primei doze, concentratiile plasmatice detectabile sunt observate dupa aproximativ 0,5-1 ora. Cmax este atinsa dupa 10-16 ore. Dupa atingerea valorii maxime, concentratiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului ramas din perioada de aplicare de 24 ore. Dupa administrarea de doze repetate (asa cum se intampla pana la obtinerea starii de echilibru), dupa ce plasturele transdermic anterior este inlocuit cu unul nou, concentratiile plasmatice scad initial lent, in medie, timp de aproximativ 40 minute, pana cand absorbtia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapida decat eliminarea, iar concentratiile plasmatice incep sa creasca din nou, atingand un nou punct maxim dupa aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice minime sunt de aproximativ 50% din concentratiile plasmatice maxime, spre deosebire de administrarea orala, in care concentratiile plasmatice scad practic la zero in perioada dintre utilizarea dozelor. Desi mai putin pronuntata decat in cazul formelor farmaceutice cu administrare orala, expunerea la rivastigmina (Cmax si ASC) a crescut mai mult decat proportional, cu un factor de 2,6 si 4,9 la trecerea de la doza de 4,6 mg/24 ore la doza de 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24 ore. Indicele de fluctuatie (IF), o masura a diferentei relative dintre concentratia plasmatica maxima si cea minima ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru plasturi transdermici cu rivastigmina 4,6 mg/24 ore, de 0,77 pentru plasturi transdermici cu rivastigmina 9,5 mg/24 ore, si de 0,72 pentru plasturi transdermici cu rivastigmina 13,3 mg/24 ore, demonstrand astfel o fluctuatie mult mai mica intre concentratia plasmatica minima si cea maxima decat in cazul formelor farmaceutice cu administrare orala (IF = 3,96 (6 mg pe zi) si 4,15 (12 mg pe zi)).

Cantitatea de rivastigmina eliberata pe parcursul a 24 ore din plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi echivalata direct cu cantitatea (mg) de rivastigmina continuta in capsula, in ceea ce priveste concentratiile plasmatice produse intr-un interval de 24 ore.

In cazul administrarii unei doze unice, variabilitatea inter-individuala a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelati cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) si de 49% (ASC0-24h) dupa administrarea transdermica, comparativ cu 74% si, respectiv, 103%, dupa utilizarea de forme farmaceutice cu administrare orala. In cadrul unui studiu privind dementa Alzheimer, variabilitatea inter-individuala la starea de echilibru a fost de maxim 45% (Cmax) si de 43% (ASC0-24h) ca urmare a utilizarii plasturelui transdermic si de 71% si, respectiv de 73%, dupa utilizarea de forme farmaceutice cu administrare orala.

S-a observat o relatie intre expunerea la substanta activa la starea de echilibru (rivastigmina si metabolitul NAP226-90) si greutatea corporala la pacientii cu dementa Alzheimer. Fata de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentratiile plasmatice de rivastigmina la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, in timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentratiile plasmatice vor fi aproape la jumatate. Efectul greutatii corporale asupra expunerii la substanta activa recomanda acordarea unei atentii speciale pacientilor cu o greutate foarte mica, in timpul cresterii dozei (vezi pct. 4.4).

Expunerea (ASC∞) la rivastigmina (si metabolitul NAP266-90) a fost maxima atunci cand plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioara a spatelui, pe piept sau pe brat si aproximativ cu 20-30% mai scazuta cand s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsa.

Nu a existat nicio acumulare relevanta in plasma a rivastigminei sau a metabolitului NAP226-90 la pacientii cu boala Alzheimer, cu exceptia faptului ca valorile concentratiei plasmatice au fost mai mari in cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decat in prima zi.

Distributie

Rivastigmina se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Rivastigmina traverseaza rapid bariera hemato-encefalica si are un volum aparent de distributie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare

Rivastigmina este metabolizata rapid si extensiv, cu un timp aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 3,4 ore dupa indepartarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitata de rata de absorbtie (cinetica flip-flop), ceea ce explica timpul de injumatatire t½ mai lung dupa aplicarea plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orala sau intravenoasa (1,4 pana la 1,7 ore). Metabolizarea se face in principal prin hidroliza, mediata de colinesteraza, la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezinta o inhibare minima a acetilcolinesterazei (mai mic de 10%).

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipeaza nicio interactiune farmacocinetica la administrarea medicamentelor metabolizate de catre urmatoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obtinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt implicate minimal in metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 litri/ora dupa o doza de 0,2 mg administrata intravenos si scade la 70 litri/ora dupa o doza de 2,7 mg administrata intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici a rivastigminei non-liniare, supra-proportionale, determinata de saturarea eliminarii acesteia.

Raportul ASC∞ metabolit-substanta activa nemetabolizata a fost de aproximativ 0,7 dupa administrarea plasturelui transdermic, comparativ cu 3,5 ca urmare a administrarii orale, indicand ca s-a produs o metabolizare mult mai redusa dupa tratamentul cu administrare transdermica, comparativ cu terapia cu administrare orala. Dupa aplicarea plasturelui transdermic se formeaza o cantitate mai mica de metabolit NAP226-90, probabil din cauza absentei metabolizarii presistemice (la nivelul primului pasaj hepatic), comparativ cu administrarea orala.

Eliminare

Rivastigmina nemetabolizata se gaseste in cantitati minime in urina; dupa utilizarea plasturilor transdermici, excretia renala a metabolitilor este principala cale de eliminare. Dupa administrarea orala de 14C-rivastigmina, eliminarea renala a fost rapida si aproape completa (mai mare de 90%) in 24 ore. Mai putin de 1% din doza administrata se elimina prin materiile fecale.

O analiza populationala farmacocinetica a evidentiat faptul ca utilizarea nicotinei creste clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacientii cu boala Alzheimer (n=75 fumatori si 549 nefumatori), in urma administrarii rivastigminei sub forma de capsule orale, in doze de pana la 12 mg/zi.

Varstnici

Varsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmina la pacientii cu boala Alzheimer tratati cu plasturi transdermici cu rivastigmina.

Insuficienta hepatica

La subiectii cu insuficienta hepatica nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmina. Dupa administrarea orala, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare si ASC a rivastigminei a fost de doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara spre moderata decat la subiectii sanatosi.

In urma administrarii unei doze unice orale de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (n = 10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit bioptic) decat in subiecti sanatosi (n = 10).

Insuficienta renala

La subiectii cu insuficienta renala nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmina. Pe baza analizei populationale, clearance-ul creatininei nu a demonstrat nici un efect evident asupra concentratiilor la starea de echilibru ale rivastigminei sau ale metabolitului sau. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta (vezi pct 4.2).

Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate dupa doze repetate administrate oral si topic la soarece, sobolan, iepure, caine si cobai au indicat numai efecte asociate unei actiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observata toxicitate specifica asupra unui organ. In cazul administrarii orale si topice in studiile la animale dozele au fost limitate din cauza sensibilitatii modelelor de animale folosite.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene in testele standard in vitro si in vivo, cu exceptia unui test de aberatii cromozomiale in limfocite periferice umane la doze care au depasit de 104 ori expunerea clinica prevazuta. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidentiat un potential genotoxic.

Nu s-au evidentiat semne de carcinogenitate in studiile cu doze administrate oral si topic la soarece si intr-un studiu cu doze administrate oral la sobolan, la doza maxima tolerata. Expunerea la rivastigmina si metabolitii acesteia a fost aproximativ echivalenta cu expunerea la om, in cazul utilizarii celor mai mari doze de rivastigmina sub forma de capsule si plasturi transdermici.

La animale, rivastigmina traverseaza placenta si se excreta in lapte. Studiile cu doze administrate oral efectuate la femele gestante de sobolan si iepure nu au indicat un potential teratogen al rivastigminei. In studiile cu administrare orala la sobolani masculi si femele, nu au fost observate reactii adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau functiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Nu s-au efectuat studii dermatologice specifice la animalele gestante.

Plasturii transdermici cu rivastigmina nu s-au dovedit fototoxici si sunt considerati a fi non-sensibilizanti. In alte cateva studii de toxicitate dermatologica, s-a observat un efect iritant usor pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potential al plasturilor transdermici cu rivastigmina de a determina eriteme cu forme usoare la pacienti.

Un potential usor de iritatie a ochilor/mucoaselor al rivastigminei a fost identificat intr-un studiu la iepure. Prin urmare, pacientul/insotitorul trebuie sa evite contactul cu ochii dupa manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).