Esbiret 801mg, 84 comprimate, Roche

Indicatii
Esbriet este indicat la adulti pentru tratamentul fibrozei pulmonare idiopatice (FPI) usoare pana la moderate.

Dozaj
Tratamentul cu Esbriet trebuie initiat si supravegheat de medici specialisti cu experienta in diagnosticul si tratamentul FPI.

Doze

Adulti

La initierea tratamentului, doza trebuie crescuta treptat pana la doza zilnica recomandata de

• 2403 mg/zi in decursul unei perioade de 14 zile, dupa cum urmeaza:
• Zilele 1-7: o doza de 267 mg administrata de trei ori pe zi (801 mg/zi)
• Zilele 8-14: o doza de 534 mg administrata de trei ori pe zi (1602 mg/zi)
• Incepand cu ziua 15: o doza de 801 mg administrata de trei ori pe zi (2403 mg/zi)

Doza zilnica recomandata de Esbriet pentru tratamentul de intretinere este de 801 mg de trei ori pe zi impreuna cu alimente, in total 2403 mg/zi.

Nu se recomanda doze de intretinere mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient (vezi pct. 4.9).

La pacientii care nu utilizeaza tratamentul cu Esbriet timp de 14 zile consecutive sau mai mult, acesta trebuie reinitiat utilizand schema initiala de crestere treptata a dozei de 2 saptamani pana la atingerea dozei zilnice recomandate.

Pentru o intrerupere a tratamentului mai mica de 14 zile consecutive, administrarea poate fi reluata la doza zilnica recomandata anterioara fara o crestere treptata.

Ajustari ale dozei si alte consideratii privind siguranta in utilizare

Reactii gastro-intestinale: Pacientilor care prezinta intoleranta la tratament ca urmare a reactiilor adverse gastro-intestinale trebuie sa li se reaminteasca sa utilizeze medicamentul impreuna cu alimente. Daca simptomele persista, doza de pirfenidona poate fi redusa la 267 mg-534 mg de doua sau trei ori pe zi impreuna cu alimente, cu reluarea cresterii dozei pana la doza zilnica recomandata in functie de tolerabilitate. Daca simptomele continua, pacientii pot fi instruiti sa intrerupa tratamentul timp de una pana la doua saptamani pentru a permite disparitia simptomelor.

Reactie de fotosensibilitate sau eruptie cutanata: Pacientilor care prezinta o reactie de fotosensibilitate sau eruptie cutanata usoara pana la moderata trebuie sa li se reaminteasca sa utilizeze o crema de protectie solara in fiecare zi si sa evite expunerea la soare (vezi pct. 4.4). Doza de pirfenidona poate fi redusa la 801 mg in fiecare zi (267 mg de trei ori pe zi). Daca eruptia cutanata persista peste 7 zile, tratamentul cu Esbriet trebuie intrerupt timp de 15 zile, cu reluarea cresterii dozei pana la doza zilnica recomandata in acelasi mod ca in perioada de crestere a dozei.

Pacientii care prezinta o reactie de fotosensibilitate sau eruptie cutanata severa trebuie instruiti sa intrerupa administrarea si sa se adreseze medicului (vezi pct. 4.4). Dupa disparitia eruptiei cutanate, Esbriet poate fi reintrodus, iar doza poate fi crescuta din nou pana la doza zilnica recomandata, in functie de decizia medicului.

Functia hepatica: In cazul unei cresteri semnificative a valorilor alanin- si/sau aspartat- aminotransferazelor (ALT/AST) cu sau fara o crestere a valorilor bilirubinei, doza de pirfenidona trebuie ajustata sau tratamentul trebuie intrerupt in conformitate cu recomandarile mentionate la pct. 4.4.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu varsta de 65 de ani si peste (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (respectiv, clasele Child-Pugh A si B). Cu toate acestea, intrucat concentratiile plasmatice ale pirfenidonei pot fi mai mari la unele persoane cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, trebuie manifestata prudenta in cazul tratamentului cu Esbriet la aceasta populatie. Tratamentul cu Esbriet nu trebuie administrat pacientilor cu insuficienta hepatica severa sau cu boala hepatica in stadiu terminal (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara. Esbriet trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala moderata (ClCr 30-50 ml/minut). Tratamentul cu Esbriet nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta renala severa (ClCr mai mic de 30 ml/minut) sau cu boala renala in stadiu terminal care necesita dializa (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Copii si adolescenti

Esbriet nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti pentru indicatia FPI.

Mod de administrare

Esbriet este utilizat pentru administrare orala. Comprimatele se vor inghiti intreagi, cu apa si se va administra impreuna cu alimente pentru a reduce posibilitatea aparitiei unor reactii cum sunt greata si ametelile (vezi pct. 4.8 si 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Antecedente de angioedem la administrarea de pirfenidona (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitenta cu fluvoxamina (vezi pct. 4.5).

Insuficienta hepatica severa sau boala hepatica in stadiu terminal (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Insuficienta renala severa (ClCr mai mic de 30 ml/minut) sau boala renala in stadiu terminal care necesita dializa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Atentionari
Functia hepatica

La pacientii tratati cu Esbriet s-a raportat frecvent cresteri ale valorilor transaminazelor. Trebuie efectuate teste ale functiei hepatice (ALT, AST si bilirubina) inainte de initierea tratamentului cu Esbriet si ulterior la intervale lunare in primele 6 luni, iar apoi la fiecare 3 luni (vezi pct. 4.8).

Daca un pacient prezinta o crestere a valorilor aminotransferazelor mai mare de 3 si mai mic de 5 x LSVN fara cresterea valorilor bilirubinei si fara cresterea valorilor bilirubinei si fara semne clinice si simptome afectarii heptice dupa initierea tratamentului cu Esbriet, alte cauze trebuie excluse, iar pacientul trebuie monitorizat indeaproape. Trebuie luata in considerare intreruperea administrarii altor medicamente asociate cu hepatotoxicitatea. Daca acest lucru este indicat din punct de vedere clinic, doza de Esbriet trebuie redusa sau administrarea intrerupta. Dupa ce rezultatele analizelor functiei hepatice reintra in limitele normale, se poate relua cresterea dozei de Esbriet pana la doza zilnica recomandata, daca este tolerata.

Afectare hepatica indusa de medicamente

Mai putin frecvent, cresteri ale valorilor ALT si AST au fost asociate cu cresteri concomitente ale valorilor bilirubinemiei. Cazuri severe de afectare hepatica indusa de medicamente, inclusiv cazuri izolate de decese au fost raportate dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.8).

In plus, testarea functiei hepatice trebuie masurata si evaluata clinic cu promptitudine la pacientii care raporteaza simptome ce pot indica leziune hepatica, inclusiv oboseala, anorexie, disconfort abdominal in flancul superior drept, urina hipercroma sau icter.

Daca un pacient prezinta o crestere a valorilor aminotransferazelor mai mare de 3 si mai mic de 5 x LSVN, insotita de hiperbilirubinemie sau a semnelor clinice sau simptomelor afectarii hepatice, tratamentul cu Esbriet trebuie intrerupt, iar pacientului nu trebuie sa i se readministreze medicamentul.

Daca un pacient prezinta o crestere a valorilor aminotransferazelor 5 x LSVN, tratamentul cu Esbriet trebuie intrerupt permanent, iar pacientului nu trebuie sa i se readministreze medicamentul.

Insuficienta hepatica

La subiectii cu insuficienta hepatica moderata (respectiv, clasa Child-Pugh B), expunerea la pirfenidona a fost mai mare cu 60%. Esbriet trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica preexistenta usoara pana la moderata (respectiv, clasele Child-Pugh A si B) avand in vedere potentialul de expunere crescuta la pirfenidona. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru a se depista eventuale semne de toxicitate, mai ales daca acestia utilizeaza concomitent un inhibitor cunoscut al izoenzimei CYP1A2 (vezi pct. 4.5 si 5.2). Esbriet nu a fost studiat la persoane cu insuficienta hepatica severa, iar Esbriet nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).

Reactie de fotosensibilitate si eruptie cutanata

Expunerea la lumina directa a soarelui (inclusiv la lampi solare) trebuie evitata sau redusa la minimum in timpul tratamentului cu Esbriet. Pacientii trebuie instruiti sa utilizeze zilnic o crema de protectie solara, sa poarte imbracaminte care sa ii protejeze impotriva expunerii la soare si sa evite orice medicamente cunoscute ca determina fotosensibilitate. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze medicului simptomele asociate reactiei de fotosensibilitate sau eruptiile cutanate. Reactiile de fotosensibilitate severe sunt mai putin frecvente. Poate fi necesara ajustarea dozei sau intreruperea temporara a tratamentului in cazurile usoare pana la severe de reactie de fotosensibilitate sau eruptie cutanata (vezi pct. 4.2).

Reactii severe cutanate

In perioada de dupa punerea pe piata au fost raportate, in asocierea tratamentului cu Esbriet, sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Daca apar semne sau simptome sugestive ale acestor reactii, Esbriet trebuie intrerupt imediat.

Daca un pacient a dezvoltat SSJ sau TEN la administrarea de Esbriet, tratamentul cu Esbriet nu trebuie reinceput si trebuie intrerupt permanent.

Angioedem/Anafilaxie

In perioada ulterioara punerii pe piata au fost raportate cazuri de angioedem (unele grave) asociate cu utilizarea de Esbriet, cum sunt umflarea fetei, buzelor si/sau limbii, care pot fi asociate cu dificultati de respiratie sau respiratie suieratoare. De asemenea, au fost raportate reactii anafilactice. De aceea, pacientii care prezinta semne sau simptome de angioedem sau reactii alergice severe in urma administrarii de Esbriet trebuie sa intrerupa imediat tratamentul. Pacientii cu angioedem sau reactii alergice severe trebuie tratati in conformitate cu ghidurile specifice.Esbriet nu trebuie utilizat la pacientii cu antecedente de angioedem sau hipersensibilitate cauzate de Esbriet (vezi pct. 4.3).

Ameteli

Au fost raportate ameteli la pacientii tratati cu Esbriet. Prin urmare, pacientii trebuie sa stie cum reactioneaza la acest medicament inainte de a se angaja in activitati care necesita vigilenta mintala sau coordonare (vezi pct. 4.7). In studiile clinice, cei mai multi pacienti care au prezentat ameteli au manifestat un singur eveniment, majoritatea reactiilor disparand, cu o durata medie de 22 de zile. Daca ametelile nu se amelioreaza sau daca se agraveaza, poate fi justificata ajustarea dozei sau chiar intreruperea tratamentului cu Esbriet.

Fatigabilitate

A fost raportata fatigabilitate la pacientii tratati cu Esbriet. Prin urmare, pacientii trebuie sa stie cum reactioneaza la acest medicament inainte de a se angaja in activitati care necesita vigilenta mintala sau coordonare (vezi pct. 4.7).

Pierdere in greutate

S-a raportat pierdere in greutate la pacientii tratati cu Esbriet (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie sa monitorizeze greutatea pacientului si, dupa caz, sa incurajeze un consum caloric crescut, daca pierderea in greutate este considerata clinic semnificativa.

Hiponatremia

La pacientii tratati cu Esbriet a fost raportata hiponatremie (vezi pct. 4.8). Intrucat simptomele hiponatremiei pot fi subtile si mascate de prezenta unor comorbiditati, este recomandata monitorizarea regulata a parametrilor de laborator relevanti, in special in prezenta semnelor si simptomelor evidente, cum sunt greata, durerea de cap sau ameteala.

Interactiuni
Aproximativ 70-80% din pirfenidona se metabolizeaza prin izoenzima CYP1A2, cu contributii minore de la alte izoenzime CYP, inclusiv CYP2C9, 2C19, 2D6 si 2E1.

Consumul de suc de grepfrut este asociat cu inhibarea izoenzimei CYP1A2 si trebuie evitat in timpul tratamentului cu pirfenidona.

Fluvoxamina si inhibitori ai izoenzimei CYP1A2

Intr-un studiu de faza 1, administrarea concomitenta de Esbriet si fluvoxamina (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 cu efecte inhibitoare asupra altor izoenzime CYP [CYP2C9, 2C19 si 2D6]) a determinat o crestere de 4-ori a expunerii la pirfenidona la nefumatori.

Esbriet este contraindicat la pacientii care utilizeaza concomitent fluvoxamina (vezi pct. 4.3). Administrarea fluvoxaminei trebuie intrerupta inainte de initierea tratamentului cu Esbriet si evitata in timpul tratamentului cu Esbriet din cauza clearance-ului redus al pirfenidonei. Alte tratamente care includ atat inhibitori ai izoenzimei CYP1A2 cat si ai uneia sau mai multor altor izoenzime CYP implicate in metabolizarea pirfenidonei (de exemplu, CYP2C9, 2C19 si 2D6) trebuie evitate in timpul tratamentului cu pirfenidona.

Extrapolarile in vitro si in vivo indica faptul ca inhibitorii puternici si selectivi ai izoenzimei CYP1A2 (de exemplu, enoxacina) au potentialul de a creste expunerea la pirfenidona de aproximativ 2 pana la 4 ori. Daca utilizarea concomitenta a Esbriet impreuna cu un inhibitor puternic si selectiv de izoenzima CYP1A2 nu poate fi evitata, doza de pirfenidona trebuie scazuta pana la 801 mg zilnic (267 mg, de

trei ori pe zi). Pacientii trebuie sa fie monitorizati indeaproape privitor la aparitia de reactii adverse asociate tratamentului cu Esbriet. Intrerupeti administrarea de Esbriet daca este necesar (vezi punctele 4.2 si 4.4).

Administrarea concomitenta a Esbriet si a 750 mg ciprofloxacina (un inhibitor moderat al izoenzimei CYP1A2) a crescut expunerea la pirfenidona pana la 81%. Daca administrarea ciprofloxacinei la doza de 750 mg de doua ori pe zi nu poate fi evitata, doza de pirfenidona trebuie scazuta la 1602 mg pe zi (534 mg, de trei ori pe zi). Esbriet trebuie utilizat cu precautie cand ciprofloxacina este administrata in doza de 250 mg sau 500 mg o data sau de doua ori pe zi.

Esbriet trebuie sa fie utilizat cu prudenta la pacientii tratati cu alti inhibitori moderati de izoenzima

CYP1A2 (de exemplu, amiodarona, propafenona).

De asemenea, trebuie dat dovada de atentie speciala daca se utilizeaza inhibitori ai izoenzimei CYP1A2 concomitent cu inhibitori puternici ai uneia sau mai multor altor izoenzime CYP implicate in metabolizarea pirfenidonei, cum este izoenzima CYP2C9 (de exemplu, amiodarona, fluconazol), 2C19 (de exemplu, cloramfenicol) si 2D6 (de exemplu, fluoxetina, paroxetina).

Fumatul si inductori ai izoenzimei CYP1A2

Un studiu de interactiune de faza 1 a evaluat efectul fumatului (inductor al izoenzimei CYP1A2) asupra farmacocineticii pirfenidonei. Expunerea la pirfenidona a fumatorilor a fost de 50% din cea observata la nefumatori. Fumatul are potentialul de a induce productia de enzime hepatice si, astfel, de a mari clearance-ul medicamentului si de a scadea expunerea. Utilizarea concomitenta de inductori puternici ai izoenzimei CYP1A2, incluzand fumatul, trebuie evitata in timpul tratamentului cu Esbriet pe baza relatiei observate dintre fumat si potentialul acestuia de a induce CYP1A2. Pacientii trebuie incurajati sa intrerupa utilizarea de inductori puternici ai izoenzimei CYP1A2 si sa renunte la fumat inaintea si in timpul tratamentului cu pirfenidona.

In cazul inductorilor moderati ai izoenzimei CYP1A2 (de exemplu, omeprazol), utilizarea concomitenta poate determina teoretic scaderea concentratiilor plasmatice ale pirfenidonei.

Administrarea concomitenta de medicamente care actioneaza ca inductori puternici ai izoenzimei CYP1A2, precum si ai celorlalte izoenzime CYP implicate in metabolizarea pirfenidonei (de exemplu, rifampicina) poate determina scaderea semnificativa a concentratiilor plasmatice ale pirfenidonei.

Aceste medicamente trebuie evitate ori de cate ori este posibil.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date privind utilizarea Esbriet la femeile gravide.

La animale, se produce transferul placentar al pirfenidonei si/sau al metabolitilor acesteia, cu potentialul de acumulare a pirfenidonei si/sau a metabolitilor acesteia in lichidul amniotic.

La doze mari ( 1000 mg/kg si zi), sobolanii au prezentat prelungirea gestatiei si reducerea viabilitatii fetale.

Ca o masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea Esbriet in timpul sarcinii. Alaptarea

Nu se cunoaste daca pirfenidona sau metabolitii acesteia se excreta in laptele matern la om. Datele farmacocinetice disponibile de la animale au indicat excretia in lapte a pirfenidonei si/sau a metabolitilor acesteia, cu potentialul de acumulare a pirfenidonei si/sau a metabolitilor acesteia in lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru sugar.

Trebuie luata o decizie privind fie intreruperea alaptarii, fie intreruperea terapiei cu Esbriet, tinand cont de beneficiile alaptarii pentru copil si de beneficiile tratamentului cu Esbriet pentru mama.

Fertilitatea

Nu s-au observat reactii adverse asupra fertilitatii in studiile preclinice (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Esbriet poate determina ameteli si oboseala, care ar putea avea o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, daca prezinta aceste simptome, pacientii trebuie sa fie precauti atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in cadrul experientei din studiile clinice cu Esbriet la o doza de 2403 mg/zi, in comparatie cu placebo, au fost greata (32,4% fata de 12,2%), eruptie cutanata (26,2% fata de 7,7%), diaree (18.8% fata de 14,4%), fatigabilitate (18,5% fata de 10,4%), dispepsie

(16,1% fata de 5,0%), scadere a apetitului alimentar (20,7% fata de 8,0%), cefalee (10,1% fata de

7,7%) si reactie de fotosensibilitate (9,3% fata de 1,1%).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Siguranta administrarii Esbriet a fost evaluata in studii clinice la care au participat 1650 de voluntari si pacienti. Peste 170 de pacienti au fost investigati in studii clinice deschise, timp de peste cinci ani, iar unii dintre ei pentru o perioada de pana la zece ani.

Tabelul 1 prezinta reactiile adverse raportate cu o frecventa 2% la 623 de pacienti la care s-a administrat Esbriet la doza recomandata de 2403 mg/zi in trei studii clinice pivot de faza 3, a caror date au fost cumulate. Reactiile adverse in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata sunt

enumerate in Tabelul 1. Reactiile adverse sunt clasificate in functie de aparate, sisteme si organe, iar in cadrul fiecarei grupe de frecventa [foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile)] si sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Scadere a apetitului alimentar

In timpul studiilor clinice pivot, cazurile de scadere a apetitului alimentar au fost usor de gestionat si, in general, nu au fost asociate cu sechele semnificative. Mai putin frecvent, cazurile de scadere a apetitului alimentar au fost asociate cu o pierdere semnificativa in greutate si au necesitat interventie medicala.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Exista o experienta clinica limitata legata de supradozaj. Doze multiple de pirfenidona pana la o doza totala de 4806 mg/zi au fost administrate sub forma de sase capsule de 267 mg de trei ori pe zi unor voluntari adulti sanatosi in cursul unei perioade de crestere a dozei de 12 zile. Reactiile adverse au fost usoare, trecatoare si in concordanta cu reactiile adverse cel mai frecvent raportate la pirfenidona.

In cazul unui supradozaj suspectat, trebuie asigurata asistenta medicala de sustinere a functiilor vitale, incluzand monitorizarea parametrilor vitali si observarea atenta a statusului clinic al pacientului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX05. Mecanismul de actiune al pirfenidonei nu a fost pe deplin stabilit. Cu toate acestea, datele existente sugereaza ca pirfenidona exercita proprietati atat antifibrotice, cat si antiinflamatoare intr-o varietate de sisteme in vitro si modele animale de fibroza pulmonara (fibroza indusa de bleomicina si transplant).

FPI este o boala pulmonara fibrotica si inflamatoare cronica influentata de sinteza si eliberarea citokinelor proinflamatoare, incluzand factorul de necroza tumorala alfa (TNF-α) si interleukina-1 beta (IL-1β), si s-a demonstrat ca pirfenidona reduce acumularea de celule inflamatoare ca raspuns la diferiti stimuli.

Pirfenidona atenueaza proliferarea fibroblastica, productia de proteine si citokine asociate fibrozei si cresterea biosintezei si acumularii matricei extracelulare ca raspuns la factorii de crestere citokinici, precum factorul de crestere si transformare beta (TGF-β) si factorul de crestere derivat din trombocite (PDGF).

Eficacitate clinica

Eficacitatea clinica a Esbriet a fost investigata in patru studii multicentrice, randomizate, de faza 3, de tip dublu-orb, controlate prin placebo, la pacienti cu FPI. Trei din studiile clinice de faza 3 (PIPF-004, PIPF-006 si PIPF-016) au fost multinationale, iar unul (SP3) a fost realizat in Japonia.

PIPF-004 si PIPF-006 au comparat tratamentul cu Esbriet 2403 mg/zi cu placebo. Studiile au fost aproape identice ca proiect, cu cateva exceptii, intre care un grup cu doza intermediara (1197 mg/zi) in studiul PIPF-004. In ambele studii, tratamentul a fost administrat de trei ori pe zi timp de minim 72 de saptamani. Criteriul final principal de evaluare in ambele studii a fost modificarea capacitatii vitale fortate (CVF) procentuale prognozate la saptamana 72 fata de valoarea initiala.

In studiul PIPF-004, scaderea CVF procentuale prognozate fata de valoarea initiala in saptamana 72 de tratament a fost semnificativ redusa la pacientii tratati cu Esbriet (N=174) in comparatie cu pacientii la care s-a administrat placebo (N=174; p=0,001, analiza ANCOVA a rangurilor). De asemenea, tratamentul cu Esbriet a redus in mod semnificativ scaderea CVF procentuale prognozate fata de valoarea initiala in saptamanile 24 (p=0,014), 36 (p mai mic de 0,001), 48 (p mai mic de 0,001) si 60 (p mai mic de 0,001). In saptamana 72, a fost observata o scadere fata de valoarea initiala a CVF procentuale prognozate 10% (un prag care indica riscul de mortalitate in FPI) la 20% dintre pacientii tratati cu Esbriet in comparatie cu 35% dintre cei la care s-a administrat placebo (Tabelul 2).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Administrarea capsulelor de Esbriet impreuna cu alimente determina o reducere considerabila a Cmax (cu 50%) si un efect mai scazut asupra ASC, in comparatie cu administrarea in conditii de repaus alimentar. In urma administrarii orale a unei singure doze de 801 mg la voluntari adulti sanatosi varstnici (50-66 ani) postprandial, rata de absorbtie a pirfenidonei a fost incetinita, in timp ce ASC postprandial a fost de aproximativ 80-85% din ASC observata in conditii de repaus alimentar.

Bioechivalenta a fost demonstrata in conditii de repaus alimentar, prin comparatia comprimatului de 801 mg cu 3 capsule a cate 267 mg. In conditii postprandiale, comprimatul de 801 mg a indeplinit criteriile de bioechivalenta pe baza valorilor ASC, comparativ cu capsulele, in timp ce intervalele de incredere de 90% pentru Cmax (108,26% - 125,60%) au depasit usor limita superioara standard de bioechivalenta (II 90%: 80,00% - 125,00%). Efectul alimentelor asupra valorilor ASC a pirfenidonei administrate oral a fost acelasi in ceea ce priveste comprimatele si capsulele. In comparatie cu starea postprandiala, administrarea oricareia dintre cele doua forme farmaceutice impreuna cu alimente a scazut Cmax a pirfenidonei; Cmax in cazul comprimatelor de Esbriet a avut o scadere mai mica (cu 40%) decat in cazul capsulelor (cu 50%). O incidenta redusa a reactiilor adverse (greata si ameteli) a fost observata la subiectii care au utilizat medicamentul impreuna cu alimente, comparativ cu grupul la care s-a administrat in conditii de repaus alimentar. Prin urmare, se recomanda ca Esbriet sa se administreze impreuna cu alimente pentru a reduce incidenta reactiilor adverse cum sunt greata si ametelile.

Biodisponibilitatea absoluta a pirfenidonei nu a fost stabilita la om. Distributie

Pirfenidona se leaga de proteinele plasmatice la om, in principal de albumina serica. Nivelul mediu total de legare a variat intre 50% si 58% la concentratiile observate in cadrul studiilor clinice (1- 100 μg/ml). Volumul mediu aparent de distributie in urma administrarii orale la starea de echilibru este de aproximativ 70 l, indicand ca distributia pirfenidonei in tesuturi este modesta.

Metabolizare

Aproximativ 70-80% din pirfenidona se metabolizeaza prin izoenzima CYP1A2, cu contributii minore ale altor izoenzime CYP, inclusiv CYP2C9, 2C19, 2D6 si 2E1. Datele din studiile in vitro indica o activitate relevanta din punct de vedere farmacologic a metabolitului principal (5-carboxi- pirfenidona), la concentratii mai mari decat concentratiile plasmatice maxime la pacientii cu FPI. Acest lucru poate deveni relevant din punct de vedere clinic la pacientii cu insuficienta renala moderata, atunci cand expunerea plasmatica la 5-carboxi-pirfenidona este crescuta.

Eliminare

Clearance-ul oral al pirfenidonei pare sa fie modest saturabil. Intr-un studiu cu doze multiple si doza variabila la adulti varstnici sanatosi, cu doze administrate variind intre 267 mg si 1335 mg de trei ori pe zi, clearance-ul mediu a scazut cu aproximativ 25% la doze mai mari de 801 mg de trei ori pe zi. In urma administrarii in doza unica a pirfenidonei la adulti varstnici sanatosi, timpul mediu aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de aproximativ 2,4 ore. Aproximativ 80% dintr-o doza de pirfenidona administrata pe cale orala se elimina prin urina in decurs de 24 de ore de la dozare. Cea mai mare parte a pirfenidonei se excreta sub forma metabolitului 5-carboxi-pirfenidona (mai mare de 95% din substanta recuperata), mai putin de 1% din pirfenidona excretandu-se fara modificari in urina.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

Farmacocinetica pirfenidonei si a metabolitului 5-carboxi-pirfenidona a fost comparata la subiecti cu insuficienta hepatica moderata (clasa Child-Pugh B) si la subiecti cu functie hepatica normala.

Rezultatele au indicat ca a existat o crestere medie de 60% a expunerii la pirfenidona in urma unei doze unice de 801 mg pirfenidona (3 x capsule de 267 mg) la pacienti cu insuficienta hepatica moderata. Pirfenidona trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata si pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru a se depista eventuale semne de toxicitate, mai ales daca acestia utilizeaza concomitent un inhibitor cunoscut al izoenzimei CYP1A2 (vezi pct. 4.2 si 4.4). Esbriet este contraindicat in insuficienta hepatica severa si boala hepatica in stadiu terminal (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Insuficienta renala

Nu s-au observat diferente clinic relevante in farmacocinetica pirfenidonei la subiectii cu insuficienta renala usoara pana la severa in comparatie cu subiectii cu functie renala normala. Substanta de baza este metabolizata preponderent in 5-carboxi-pirfenidona. Media (Deviatia standard - DS) ASC- a 5-carboxi-pirfenidona a fost semnificativ mai crescuta in grupurile de pacienti cu insuficienta renala moderata (p = 0,009) si severa (p mai mic de 0,0001) decat in grupurile cu functia renala normala; 100 (26,3) mgh/l si 168 (67,4 ) mgh/l, comparativ cu 28,7 (4,99) mgh/l, respectiv.

Expunerea la 5- carboxi-pirfenidona creste de 3,5 ori sau mai mult la pacientii cu insuficienta renala moderata. Activitatea clinica relevanta farmacodinamic a metabolitului la pacientii cu insuficienta renala moderata nu poate fi exclusa. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara tratati cu pirfenidona. Pirfenidona trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala moderata.Utilizarea pirfenidonei este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala severa (ClCr mai mic de 30 ml/minut) sau cu boala renala in stadiu terminal care necesita dializa (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Analizele farmacocinetice populationale din 4 studii la subiecti sanatosi sau subiecti cu insuficienta renala si dintr-un studiu la pacienti cu FPI nu au indicat niciun efect clinic relevant al varstei, sexului sau marimii corporale asupra farmacocineticii pirfenidonei.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul cancerigen.

In studiile de toxicitate dupa doze repetate, au fost observate cresteri ale greutatii ficatului la soareci, sobolani si caini; acest efect a fost adesea insotit de hipertrofie centrolobulara hepatica. A fost observata reversibilitatea dupa incetarea tratamentului. O incidenta crescuta a tumorilor hepatice a fost observata in studiile de carcinogenitate realizate la sobolani si soareci. Aceste rezultate hepatice corespund unei induceri a enzimelor microzomale hepatice, un efect care nu a fost observat la pacientii tratati cu Esbriet. Aceste rezultate nu sunt considerate relevante pentru om.

O crestere semnificativa statistic a tumorilor uterine a fost observata la femelele de sobolan carora li s- a administrat o doza de 1500 mg/kg si zi, de 37 de ori doza umana de 2403 mg/zi. Rezultatele unor studii mecaniciste indica faptul ca aparitia tumorilor uterine este probabil asociata cu un dezechilibru cronic al hormonilor sexuali mediat de dopamina ce implica un mecanism endocrin specific speciei la sobolan care nu este prezent la om.

Studiile de toxicologie reproductiva nu au demonstrat reactii adverse asupra fertilitatii masculine si feminine sau asupra dezvoltarii post-natale a puilor la sobolani si nu au existat dovezi de teratogenitate la sobolani (1000 mg/kg si zi) sau iepuri (300 mg/kg si zi). La animale, se produce transferul placentar al pirfenidonei si/sau al metabolitilor acesteia, cu potentialul de acumulare a pirfenidonei si/sau a metabolitilor acesteia in lichidul amniotic. La doze mari ( 450 mg/kg si zi), sobolanii au prezentat prelungirea estrului si o incidenta crescuta de cicluri neregulate. La doze mari ( 1000 mg/kg si zi), sobolanii au prezentat prelungirea gestatiei si reducerea viabilitatii fetale. Studiile la femelele de sobolan aflate in perioada de lactatie indica faptul ca pirfenidona si/sau metabolitii acesteia se excreta in lapte, cu potentialul de acumulare a pirfenidonei si/sau a metabolitilor acesteia in lapte.

Pirfenidona nu a prezentat semne de activitate mutagena sau genotoxica intr-o serie de teste standard si nu a fost mutagena la testarea prin expunere la raze UV. La testarea prin expunere la raze UV, pirfenidona a inregistrat un rezultat pozitiv intr-o analiza fotoclastogena pe celule pulmonare de la hamsteri chinezesti.

S-au observat fototoxicitate si iritatie la porcusorii de Guineea in urma administrarii orale a pirfenidonei si cu expunere la radiatii UVA/UVB. Severitatea leziunilor fototoxice a fost redusa la minimum prin aplicarea unei creme de protectie solara.