Erlotinib 150mg, 30 comprimate filmate, Sandoz

Indicatii
Neoplasm bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC):

Erlotinib Sandoz este indicat ca tratament de prima linie la pacientii cu neoplasm bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici local avansat sau metastazat (NSCLC) cu mutatii activatoare ale EGFR.

Erlotinib Sandoz este indicat, de asemenea, in terapia de intretinere secventiala, la pacientii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutatii activatoare ale EGFR si cu boala stabila, dupa tratamentul chimioterapic de prima linie.

Erlotinib Sandoz este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacientilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, dupa esecul terapeutic al cel putin unui regim de chimioterapie anterior.

La pacientii cu tumori fara mutatii activatoare ale EGFR, Erlotinib este indicat atunci cand alte optiuni de tratament nu sunt considerate adecvate.

Cand se prescrie Erlotinib Sandoz, trebuie avuti in vedere factorii asociati cu prelungirea perioadei de supravietuire.

Nu s-a demonstrat cresterea perioadei de supravietuire sau alte efecte relevante clinic la pacientii cu tumori cu imunohistochimie negativa pentru receptorul factorului de crestere epidermal (EGFR-IHC negativ) (vezi pct. 5.1).

Neoplasm pancreatic:

Erlotinib Sandoz in asociere cu gemcitabina este indicat pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm pancreatic metastatic.

Cand se prescrie Erlotinib Sandoz trebuie luati in considerare factorii asociati cu prelungirea supravietuirii (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Nu s-a putut demonstra niciun avantaj in ceea ce priveste supravietuirea pentru pacientii cu boala avansata local.

Dozaj
Tratamentul cu Erlotinib Sandoz trebuie sa fie supravegheat de catre un medic cu experienta in efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Doze

Pacienti cu neoplasm bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici:

Testarea statusului mutatiei EGFR trebuie efectuata in conformitate cu indicatiile aprobate (vezi pct. 4.1).

Doza zilnica recomandata de Erlotinib Sandoz este de 150 mg administrata cu cel putin o ora inainte sau doua ore dupa ingestia de alimente.

Pacienti cu neoplasm pancreatic:

Doza zilnica recomandata de Erlotinib Sandoz este de 100 mg, administrata cu cel putin o ora inainte de sau doua ore dupa ingestia de alimente, in asociere cu gemcitabina (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabina, pentru indicatia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluata continuarea tratamentului cu Erlotinib Sandoz, la pacientii care nu prezinta eruptii cutanate tranzitorii in primele 4-8 saptamani de tratament (vezi pct. 5.1).

Cand este necesara ajustarea dozei, aceasta trebuie scazuta cu cate 50 mg (vezi pct. 4.4). Erlotinib Sandoz este disponibil in concentratii de 100 mg si 150 mg.

Utilizarea concomitenta a substantelor care reprezinta substraturi sau modulatori ai activitatii CYP3A4 poate face necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Insuficienta hepatica: erlotinibul se elimina prin metabolizare hepatica si prin excretie biliara. Desi expunerea la erlotinib a fost similara la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9) comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala, se recomanda prudenta cand se administreaza Erlotinib Sandoz la pacientii cu insuficienta hepatica. Daca apar reactii adverse severe, trebuie luate in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu Erlotinib Sandoz. Nu s- au studiat siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu disfunctie hepatica severa (AST/ TGO si ALT/TGP mai mare fata de 5 x LSVN). Nu este recomandata utilizarea Erlotinib Sandoz la pacientii cu disfunctie hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala: nu s-au studiat siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu insuficienta renala (concentratie plasmatica a creatininei mai mare fata de 1,5 ori limita superioara a valorilor normale). Conform datelor de farmacocinetica, nu par sa fie necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 5.2). Nu se recomanda utilizarea Erlotinib Sandoz la pacientii cu insuficienta renala severa.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului in indicatiile aprobate, la pacientii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu se recomanda utilizarea Erlotinib Sandoz la copii si adolescenti.

Fumatori: S-a demonstrat ca fumatul tigarilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maxima tolerata la pacientii fumatori cu NSCLC a fost de 300 mg. Doza de 300 mg nu a aratat o eficacitate imbunatatita in tratamentul de a doua linie dupa esecul chimioterapiei, comparativ cu doza recomandata de 150 mg la pacientii care continua sa fumeze tigari. Datele de siguranta au fost comparabile intre dozele de 300 mg si 150 mg; cu toate acestea, a existat o crestere numerica a incidentei eruptiei cutanate, a bolii pulmonare interstitiale si a diareei, la pacientii care au primit doza mai mare de erlotinib.. Pacientii fumatori trebuie sfatuiti sa intrerupa fumatul (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 si 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Evaluarea statusului mutatiei EGFR

Atunci cand se are in vedere utilizarea erlotinibului ca prima linie sau tratament de intretinere pentru NSCLC local avansat sau metastatic, este important sa se determine starea de mutatie a EGFR a unui pacient.

Un test validat, robust, fiabil si sensibil, cu un prag de pozitivitate pre-specificat si utilitate demonstrata pentru determinarea starii de mutatie EGFR, utilizand fie ADN-ul tumoral derivat dintr-o proba de tesut sau ADN liber circulant (cfDNA) obtinut dintr-o proba de sange (plasma), trebuie efectuata conform practicii medicale locale.

Daca testul cfDNA bazat pe plasma este utilizat si rezultatul este negativ pentru activarea mutatiilor, efectuati un test de tesut ori de cate ori este posibil, datorita potentialului de rezultate fals negative ale unui test bazat pe plasma.

Fumatori

Fumatorii trebuie sfatuiti sa renunte la fumat, deoarece concentratiile plasmatice de erlotinib la subiectii fumatori sunt reduse comparativ cu cei nefumatori. Gradul de reducere pare a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 si 5.2).

Boala pulmonara interstitiala

Mai putin frecvent, s-au raportat cazuri asemanatoare bolii pulmonare interstitiale (BPI), inclusiv decese, la pacientii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului pulmonar cu alte tipuri de celule decat cele mici (NSCLC), neoplasm pancreatic sau alte tumori solide avansate. In studiul pivot BR.21 efectuat la pacienti cu NSCLC, incidenta BPI (0,8%) a fost aceeasi atat la grupul pacientilor tratati cu erlotinib, cat si la grupul pacientilor la care s-a administrat placebo. Intr-o metaanaliza a studiilor clinice randomizate controlate NSCLC (excluzand studiile clinice de faza I si studiile clinice de faza II cu un singur brat de tratament, din cauza lipsei grupurilor de control), incidenta evenimentelor asemanatoare BPI a fost de 0,9% la pacientii tratati cu erlotinib, comparativ cu 0,4% la pacientii din bratele de control. Intr-un studiu efectuat la pacientii cu neoplasm pancreatic, in asociere cu gemcitabina, incidenta evenimentelor asemanatoare BPI a fost de 2,5% in grupul de tratament cu erlotinib in asociere cu gemcitabina comparativ cu 0,4% in grupul la care s-a administrat placebo in asociere cu gemcitabina. Diagnosticele raportate la pacientii suspectati de a avea evenimente asemanatoare BPI au inclus pneumonita, pneumonita postradioterapie, pneumonita de hipersensibilizare, pneumonie interstitiala, boala pulmonara interstitiala, bronsiolita obstructiva, fibroza pulmonara, sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA), alveolita si infiltrare pulmonara. Simptomele au aparut la cateva zile sau luni dupa initierea terapiei cu erlotinib. Factorii de confuzie sau cei favorizanti, precum curele de chimioterapie concomitente sau anterioare, curele de radioterapie anterioare, boala pulmonara parenchimatoasa preexistenta, boala pulmonara metastatica sau infectiile pulmonare, au fost frecventi. La pacientii din studiile realizate in Japonia este observata o incidenta mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rata a mortalitatii de 1,5%).

La pacientii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi si/sau progresive cum sunt dispneea, tusea si febra, tratamentul cu erlotinib trebuie intrerupt pana se face evaluarea diagnostica. Pacientii tratati cu erlotinib in asociere cu gemcitabina trebuie monitorizati cu atentie din cauza posibilitatii dezvoltarii toxicitatii asemanatoare BPI. Daca este diagnosticata BPI, administrarea de erlotinib trebuie intrerupta si, daca este necesar, se initiaza tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic si insuficienta renala

La aproximativ 50 % dintre pacientii tratati cu erlotinib a aparut diaree (incluzand cazuri foarte rare cu evolutie spre deces), diareea moderata sau severa trebuind tratata, de exemplu, cu loperamida. In unele cazuri poate fi necesara reducerea dozei. In studiile clinice, dozele au fost reduse cu cate 50 mg. Nu au fost investigate dozele reduse cu cate 25 mg. In cazul in care apar diaree severa sau persistenta, greata, anorexie sau varsaturi asociate cu deshidratare, tratamentul cu erlotinib trebuie intrerupt si trebuie luate masurile adecvate pentru tratamentul deshidratarii (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie si insuficienta renala (inclusiv cu evolutie spre deces). In unele cazuri, acestea au aparut secundar deshidratarii severe, din cauza diareei, varsaturilor si/sau anorexiei, iar in alte cazuri, cauza aparitiei a fost mascata de chimioterapia asociata. In cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, in special la grupurile de pacienti cu factori de risc agravanti (in special administrarea concomitenta a chimioterapiei si a altor medicamente, simptome sau boli sau alte conditii predispozante, inclusiv varsta inaintata), terapia cu erlotinib trebuie intrerupta si trebuie luate masurile adecvate pentru rehidratarea intensa, pe cale intravenoasa, a pacientilor. In plus, functia renala si electrolitii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizati la pacientii cu risc de deshidratare.

Hepatita, insuficienta hepatica

Cazuri rare de insuficienta hepatica (inclusiv deces) au fost raportate in timpul tratamentului cu erlotinib. Factorii de risc includ boala hepatica pre-existenta sau administrare concomitenta de medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la acesti pacienti trebuie luata in considerare evaluarea periodica a functiei hepatice. Administrarea de erlotinib trebuie intrerupta daca modificarile functiei hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandata utilizarea Erlotinib Sandoz la pacientii cu disfunctie hepatica severa.

Perforatia gastro-intestinala

Pacientii tratati cu Erlotinib Sandoz prezinta un risc crescut de aparitie a perforatiei gastrointestinale, care a fost observata mai putin frecvent (incluzand unele cazuri cu evolutie spre deces). Riscul este crescut la pacientii tratati concomitent cu medicamente anti-angiogene, corticosteroizi, medicamente AINS si/sau chimioterapie pe baza de taxani, sau la cei care prezinta antecendente de ulcer gastro- duodenal sau diverticulita. Tratamentul cu Erlotinib Sandoz trebuie intrerupt definitiv la pacientii care prezinta perforatie gastrointestinala (vezi pct. 4.8).

Afectiuni cutanate buloase si exfoliative

Au fost raportate afectiuni cutanate exfoliative, buloase si pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare, sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliza epidermica toxica, care in anumite cazuri au fost letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Erlotinib Sandoz trebuie intrerupt temporar sau definitiv daca pacientii prezinta manifestari cutanate exfoliative, buloase si pustuloase severe. Pacientii cu afectiuni cutanate buloase si exfoliative trebuie testati in vederea identificarii infectiilor cutanate si trebuie tratati in conformitate cu ghidurile locale de tratament.

Tulburari oculare

Pacientii care prezinta semne si simptome sugestive de keratita, cum sunt urmatoarele afectiuni acute sau in curs de agravare: inflamatia ochilor, lacrimare, sensibilitate la lumina, vedere incetosata, durere oculara si/sau inrosirea ochilor, trebuie sa se adreseze urgent unui specialist oftalmolog. Daca diagnosticul de keratita ulcerativa este confirmat, tratamentul cu Erlotinib Sandoz trebuie intrerupt temporar sau definitiv. Daca keratita este diagnosticata, beneficiile si riscurile continuarii tratamentului trebuie sa fie atent luate in considerare. Erlotinib Sandoz trebuie administrat cu precautie la pacientii care prezinta antecendente de keratita, keratita ulcerativa sau xeroftalmie severa.

Utilizarea lentilelor de contact este de asemenea un factor de risc pentru keratita si ulceratie. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforatie corneana sau ulceratie in timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).

Interactiuni cu alte medicamente

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, in timp ce inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot determina cresterea toxicitatii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Alte forme de interactiune

Erlotinibul se caracterizeaza printr-o scadere a solubilitatii la pH peste 5. Medicamentele care modifica pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de protoni, antagonistii H2 si antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului si consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Cand Erlotinib Sandoz este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este putin probabil sa se compenseze reducerea expunerii prin cresterea dozei.

Administrarea concomitenta de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitata. Nu se cunoaste efectul administrarii concomitente a erlotinibului cu antagonistii H2 si antiacidele; cu toate acestea, reducerea biodisponibilitatii este de asteptat. Ca urmare, administrarea concomitenta a acestor asocieri trebuie evitata (vezi pct. 4.5). Daca utilizarea antiacidelor este considerata necesara in timpul tratamentului cu Erlotinib Sandoz, acestea trebuie administrate cu cel putin 4 ore inainte sau 2 ore dupa administrarea dozei zilnice de Erlotinib Sandoz.

Erlotinib Sandoz contine lactoza si sodiu
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
S-au efectuat studii privind interactiunile numai la adulti. Erlotinib si alte substraturi pentru CYP

In vitro, erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 si un inhibitor moderat al CYP3A4 si CYP2C8, precum si un inhibitor puternic al glucuronoconjugarii prin intermediul UGT1A1.

Importanta fiziologica a inhibarii puternice a CYP1A1 nu este cunoscuta, din cauza expresiei reduse a CYP1A1 in tesuturile umane.

Cand erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ cu 39%, in timp ce nicio modificare semnificativa statistic a Cmax nu a fost observata. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanta clinica a acestei cresteri nu a fost stabilita. Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente de erlotinib cu ciprofloxacina sau cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamina). Daca se observa reactii adverse asociate cu administrarea de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusa.

Tratamentul anterior sau administrarea concomitenta de Erlotinib Sandoz nu modifica clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam si eritromicina, dar se pare ca scade biodisponibilitatea pentru midazolam administrat pe cale orala, cu pana la 24%. Intr-un alt studiu clinic s-a demonstrat ca erlotinibul nu modifica farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Prin urmare, sunt putin probabile interactiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4.

Inhibarea glucuronoconjugarii poate determina interactiuni cu medicamente care sunt substraturi ale UGT1A1 si care se elimina exclusiv pe aceasta cale. Pacientii cu valori scazute ale expresiei UGT1A1 sau tulburari genetice ale glucuronoconjugarii (de exemplu boala Gilbert) pot prezenta concentratii plasmatice crescute ale bilirubinei si trebuie tratati cu precautie.

La om, erlotinibul se metabolizeaza in ficat la nivelul citocromilor hepatici, in principal prin intermediul CYP3A4 si in mai mica masura, prin intermediul CYP1A2. Metabolizarea extrahepatica prin intermediul CYP3A4 la nivelul intestinului, prin intermediul CYP1A1 la nivelul plamanilor si prin intermediul CYP1B1 in tesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot sa apara interactiuni potentiale cu substante active care sunt metabolizate de catre aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora.

Inhibitorii puternici ai activitatii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului si cresc concentratiile plasmatice ale acestuia. Intr-un studiu clinic, utilizarea concomitenta a erlotinibului cu ketoconazol (doza de 200 mg administrata de 2 ori pe zi, pe cale orala, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o crestere a expunerii la erlotinib (crestere cu 86% a ASC si crestere cu 69% a Cmax). De aceea, administrarea concomitenta de erlotinib cu un inhibitor puternic al CYP3A4, precum: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicina sau claritromicina, trebuie facuta cu precautie. Daca este necesar, doza de erlotinib trebuie redusa, in special daca se observa toxicitate.

Inductorii puternici ai activitatii CYP3A4 intensifica metabolizarea erlotinibului si reduc semnificativ concentratiile plasmatice ale acestuia. Intr-un studiu clinic, utilizarea concomitenta a erlotinibului si rifampicinei (doza de 600 mg administrata o data pe zi, pe cale orala, timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului.

Administrarea concomitenta a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicina a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% fata de cea obtinuta dupa administrarea unei singure doze de 150 mg erlotinib, in absenta tratamentului cu rifampicina. Prin urmare, administrarea concomitenta de Erlotinib Sandoz cu inductori CYP3A4 trebuie evitata. Pentru pacientii care necesita tratament concomitent cu Erlotinib Sandoz si inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luata in considerare o crestere a dozei de pana la 300 mg, cu monitorizarea atenta a sigurantei administrarii (inclusiv a functiilor hepatice si renale si a electrolitilor plasmatici), si daca aceasta doza este bine tolerata mai mult de 2 saptamani, poate fi luata in considerare o crestere suplimentara a dozei de pana la 450 mg, cu monitorizarea atenta a sigurantei administrarii. Expunerea redusa poate sa apara si in cazul utilizarii altor inductori, de exemplu fenitoina, carbamazepina, barbiturice sau sunatoare (Hypericum perforatum). Administrarea concomitenta a acestor substante active cu erlotinib trebuie facuta cu precautie. Trebuie avute in vedere atunci cand este posibil, alte tratamente lipsite de activitate inductoare puternica a CYP3A4.

Erlotinib si anticoagulante de tip derivati de cumarina

La pacientii tratati cu erlotinib s-au raportat interactiuni cu anticoagulante de tip derivati de cumarina, incluzand warfarina, care au determinat cresterea International Normalized Ratio (INR) si episoade de sangerare, care in unele cazuri au avut evolutie letala. Pacientii tratati cu anticoagulante de tip derivati de cumarina trebuie monitorizati periodic pentru a observa orice modificari ale timpului de protrombina sau ale INR.

Erlotinib si statine

Administrarea concomitenta de Erlotinib Sandoz cu o statina poate creste posibilitatea de aparitie a miopatiei indusa de statine, incluzand rabdomioliza, care a fost observata rar.

Erlotinib si statusul de fumator

Rezultatele studiilor de interactiune farmacocinetica, au evidentiat reduceri de 2,8, 1,5 si 9 ori pentru ASCinf , Cmax si respectiv pentru concentratia plasmatica la 24 ore, dupa administrarea erlotinib la fumatori comparativ cu nefumatori (vezi pct. 5.2). Ca urmare, pacientii care inca fumeaza trebuie incurajati sa renunte la fumat cat mai curand posibil, inainte de initierea tratamentului cu Erlotinib Sandoz deoarece, in caz contrar, concentratiile plasmatice sunt reduse.

Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu a fost observata nicio dovada pentru niciun beneficiu al unei doze mai mari de erlotinib de 300 mg in comparatie cu doza recomandata de 150 mg la fumatorii activi. Datele de siguranta au fost comparabile intre dozele de 300 mg si 150 mg; cu toate acestea, a existat o crestere numerica a incidentei eruptiilor cutanate, a bolii pulmonare interstitiale si a diareei, la pacientii care au primit doza mai mare de erlotinib (vezi pct. 4.2, 4.4, 5.1 si 5.2)

Erlotinib si inhibitori ai glicoproteinei P

Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substantelor active. Administrarea concomitenta de inhibitori ai Pgp, de exemplu ciclosporina si verapamil, pot determina modificarea distributiei si/sau a eliminarii erlotinibului. Consecintele acestei interactiuni, de exemplu toxicitatea de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. In astfel de situatii, trebuie luate masuri de precautie.

Erlotinib si medicamente care modifica pH-ul

Erlotinibul se caracterizeaza printr-o scadere a solubilitatii la pH peste 5. Medicamentele care modifica pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului si consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitenta de erlotinib si omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scazut expunerea la erlotinib [ASC] cu 46% si respectiv, concentratia maxima (Cmax) cu 61%. Tmax sau timpul de injumatatire plasmatica nu s-au modificat.

Administrarea concomitenta de erlotinib cu 300 mg ranitidina, un blocant al receptorilor H2, a scazut expunerea la erlotinib [ASC] cu 33% si respectiv, concentratia plasmatica maxima [Cmax] cu 54%.

Cand Erlotinib Sandoz este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este putin probabil sa se compenseze reducerea expunerii prin cresterea dozei. Cu toate acestea, atunci cand erlotinib a fost administrat intr-o maniera esalonata, cu 2 ore inainte sau 10 ore dupa administrarea de ranitidina 150 mg de doua ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] si concentratia plasmatica maxima [Cmax] au scazut doar cu 15% si respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbtiei erlotinib nu a fost studiat dar absorbtia poate fi afectata, determinand concentratii plasmatice mai scazute. In concluzie, administrarea concomitenta de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitata. Daca utilizarea antiacidelor este considerata necesara in timpul tratamentului cu Erlotinib Sandoz, acestea trebuie administrate cu cel putin 4 ore inainte sau 2 ore dupa administrarea dozei zilnice de Erlotinib Sandoz. Daca utilizarea ranitidinei este considerata necesara, aceasta trebuie administrata intr-o maniera esalonata, de exemplu Erlotinib Sandoz trebuie luat cu cel putin 2 ore inainte sau 10 ore dupa doza de ranitidina.

Erlotinib si gemcitabina

Intr-un studiu de faza Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului si nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Erlotinib si carboplatina/paclitaxel

Erlotinib creste concentratiile plasmatice ale sarurilor de platina. Intr-un studiu clinic, administrarea concomitenta de erlotinib, carboplatina si paclitaxel a dus la cresterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru sarea de platina. Desi aceasta diferenta este semnificativa statistic, nu este considerata relevanta clinic. In practica clinica, pot fi alti factori asociati care sa determine o expunere crescuta la carboplatina, cum este insuficienta renala. Carboplatina sau paclitaxelul nu determina efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului.

Erlotinib si capecitabina

Capecitabina poate creste concentratiile plasmatice ale erlotinibului. Cand s-a administrat erlotinib in asociere cu capecitabina, a existat o crestere semnificativa statistic a ASC si o crestere pana la limita superioara a valorilor normale a Cmax pentru erlotinib, comparativ cu valorile observate in alt studiu, in care erlotinibul a fost administrat in monoterapie. Erlotinibul nu determina efecte semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei.

Erlotinib si inhibitori proteazomali

Din cauza mecanismului de actiune, este de asteptat ca inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, sa influenteze efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este sustinut de date

clinice limitate si de studii preclinice, care demonstreaza degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidentiat efecte teratogene sau parturitie anormala. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra sarcinii tinand cont de faptul ca studiile efectuate la sobolan si iepure au demonstrat cresterea mortalitatii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.

Femeile de varsta fertila

Femeile de varsta fertila trebuie sfatuite sa nu devina gravide in timpul utilizarii Erlotinib Sandoz. Trebuie utilizate masuri contraceptive adecvate in timpul tratamentului si inca 2 saptamani dupa terminarea acestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar daca beneficiul potential matern depaseste riscul fetal.

Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca erlotinibul se excreteaza in lapte. Nu au fost efectuate studii care sa evalueze impactul erlotinibului asupra productiei de lapte sau a prezentei acestuia in laptele matern. Deoarece nu este cunoscut potentialul daunator asupra sugarului, mamele trebuie sfatuite sa nu alapteze in timpul tratamentului cu Erlotinib si timp de cel putin 2 saptamani dupa ultima doza.

Fertilitatea

Studiile efectuate la animale nu au evidentiat afectarea fertilitatii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilitatii tinand cont de faptul ca studiile efectuate la animale au demonstrat efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; totusi, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacitatii mentale.

Reactii adverse
Evaluarea de siguranta a erlotinibului se bazeaza pe datele de la peste 1500 de pacienti tratati cu cel putin o doza de 150 mg de monoterapie cu erlotinib si peste 300 de pacienti care au primit erlotinib 100 sau 150 mg in combinatie cu gemcitabina.

Incidenta reactiilor adverse la medicamente (RA) din studiile clinice raportate cu erlotinib singur sau in combinatie cu chimioterapia sunt rezumate de Institutul National al Cancerului - Criterii comune de toxicitate (NCI - CTC) Grad in tabelul 1. RA enumerate au fost cele raportate in cel putin 10% (in grupul erlotinib) al pacientilor si au aparut mai frecvent (mai mult de 3%) la pacientii tratati cu erlotinib decat in bratul comparator. Alte RA, inclusiv cele din alte studii, sunt rezumate in tabelul 2.

Reactiile adverse la medicamente din studiile clinice (tabelul 1) sunt enumerate pe clase de organe ale sistemului MedDRA. Categoria de frecventa corespunzatoare pentru fiecare reactie adversa la medicamente se bazeaza pe urmatoarea conventie:

Foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000) Foarte rare (mai putin de 1/10000) Cu efect necunoscut (nu poate fi estimat din datele disponibile)

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea scaderii gravitatii.

Neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule decat cele mici (Erlotinib Sandoz administrat in monoterapie):

Tratamentul de prima linie la pacientii cu mutatii activatoare ale EGFR

Intr-un studiu deschis, randomizat de faza III, ML20650 efectuat la 154 de pacienti, siguranta erlotinib pentru tratamentul de prima linie a pacientilor NSCLC cu mutatii activatoare de EGFR a fost evaluata la 75 de pacienti; nu au fost observate semnale noi privind siguranta la acesti pacienti.

RA cele mai frecvente observate la pacientii tratati cu erlotinib in studiul ML20650 au fost eruptii cutanate si diaree (orice grad 80% si, respectiv, 57%), majoritatea au fost de grad 1/2 in severitate si manevrabile fara interventie. Eruptii cutanate si diaree de gradul 3 au aparut la 9%, respectiv 4% dintre pacienti. Nu a fost observata eruptie sau diaree de gradul 4. Atat eruptia cutanata, cat si diareea au dus la intreruperea erlotinibului la 1% dintre pacienti. Au fost necesare modificari ale dozei (intreruperi sau reduceri) pentru eruptii cutanate si diaree la 11%, respectiv 7% dintre pacienti.

Tratament de intretinere

In alte doua studii de faza III controlate, dublu orb, randomizate, controlate cu placebo BO18192 (SATURN) si BO25460 (IUNO); erlotinib a fost administrat ca intretinere dupa chimioterapia de prima linie. Aceste studii au fost efectuate la un numar total de 1532 de pacienti cu NSCLC avansat, recurent sau metastatic in urma chimioterapiei standard bazate pe platina de prima linie, nu au fost identificate noi semnale de siguranta.

RA cele mai frecvente observate la pacientii tratati cu erlotinib in studiile BO18192 si BO25460 au fost eruptii cutanate (BO18192: toate clasele 49,2%, gradul 3: 6,0%; BO25460: toate clasele 39,4%, grad 3: 5,0%) si diaree (BO18192: toate grade 20,3%, grad 3: 1,8%; BO25460: toate clasele 24,2%, grad 3: 2,5%). In niciun studiu nu a fost observata eruptie cutanata sau diaree de gradul 4. Eruptii cutanate si diaree au dus la intreruperea erlotinibului la 1% si, respectiv, la 1% dintre pacienti, in studiul BO18192, in timp ce BO25460 nu a intrerupt pacienti pentru eruptii cutanate sau diaree. Au fost necesare modificari ale dozei (intreruperi sau reduceri) pentru eruptii cutanate si diaree la 8,3% si, respectiv, 3% dintre pacienti, in studiul BO18192, respectiv 5,6% si 2,8% dintre pacienti, in studiul BO25460.

Al doilea si urmatorul tratament de linie

In cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reactii adverse medicamentoase raportate au fost eruptiile cutanate (75%) si diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 si s-au remis fara interventie. Eruptii cutanate si diaree cu severitate de gradul 3/4 au aparut la 9%, respectiv 6% dintre pacientii tratati cu erlotinib si au determinat excluderea din studiu a 1% din pacienti. La 6% si, respectiv, 1% din pacienti a fost necesara reducerea dozei din cauza aparitiei eruptiilor cutanate si diareei. In studiul BR.21 timpul median de aparitie a eruptiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de aparitie a diareei a fost de 12 zile.

In general, eruptiile cutanate se manifesta ca forme usoare sau moderate de eruptii cutanate eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot sa apara sau sa se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacientilor care se expun la soare li se recomanda folosirea unor haine de protectie si/sau a cremelor cu factor de protectie solara (de exemplu creme pe baza de filtre minerale).

Neoplasm pancreatic (Erlotinib administrat concomitent cu gemcitabina)

Cele mai frecvente reactii adverse la studiul pivotal PA.3 la pacientii cu cancer pancreatic care au primit erlotinib 100 mg plus gemcitabina au fost oboseala, eruptia cutanata si diareea. In bratul erlotinib plus gemcitabina, au fost raportate eruptii cutanate de grad 3/4 si diaree la 5% dintre pacienti. Timpul mediu pentru aparitia eruptiilor cutanate si diareei a fost de 10 zile, respectiv 15 zile. Eruptiile cutanate si diareea au dus la reducerea dozei la 2% dintre pacienti si au dus la intreruperea studiului la pana la 1% dintre pacientii care au primit erlotinib plus gemcitabina.

Tabelul 1: RA care au aparut la mai mult sau egal fata de 10% dintre pacientii din studiile BR.21 (tratati cu erlotinib) si PA.3 (tratati cu erlotinib si gemcitabina) si RA care apar mai frecvent (mai mult de 3%) decat placebo in studiile BR.21 (tratati cu erlotinib) si PA.3 (tratati cu erlotinib si gemcitabina)

* Infectiile severe, cu sau fara neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis si celulita.

** Poate determina deshidratare, hipokaliemie si insuficienta renala.

*** Eruptii cutanate tranzitorii inclusiv dermatita acneiforma.

- Corespunde procentului sub prag

Tabelul 2: Prezentarea RA in functie de grupa de frecventa:

1. In studiul clinic PA.3.

2. Incluzand cresterea spre interior a genelor, cresterea excesiva si ingrosarea genelor

3. Incluzand decese, la pacientii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau alte tumori solide avansate (vezi pct. 4.4). La pacientii din Japonia a fost observata o incidenta mai mare (vezi pct. 4.4).

4. In studiile clinice, unele cazuri au aparut in relatie cu administrarea concomitenta de warfarina, iar unele cu administrarea concomitenta de AINS (vezi pct. 4.5).

5. Incluzand cresterea valorilor concentratiilor plasmatice ale alaninaminotrasferazei [ALT], ale aspartataminotransferazei [AST] si ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente in studiul clinic PA.3 si frecvente in studiul clinic BR.21.

6. Cazurile au fost, in principal, de severitate usoara pana la moderata, tranzitorii sau asociate existentei metastazelor hepatice.

7. Incluzand decese. Factorii de risc au inclus afectiuni hepatice preexistente sau administrarea concomitenta de medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).

Incluzand decese (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate:

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Au fost tolerate doze unice de erlotinib, administrate pe cale orala, de pana la 1000 mg erlotinib la subiecti sanatosi si de pana la 1600 mg la pacientii cu neoplasm. Dozele repetate de 200 mg administrate de 2 ori pe zi la subiectii sanatosi au fost putin tolerate dupa doar cateva zile de administrare. Pe baza datelor obtinute in urma acestor studii, reactiile adverse severe precum diareea, eruptiile cutanate si posibila intensificare a activitatii aminotransferazelor hepatice pot sa apara in cazul depasirii dozei recomandate.