Erbitux 5mg/ml, 20 ml, Merck

Indicatii
Erbitux este indicat pentru tratamentul pacientilor cu cancer colorectal metastatic care prezinta gena RAS de tip salbatic si care exprima receptorul pentru factorul de crestere epidermica (RFCE)

• in asociere cu chimioterapie pe baza de irinotecan,
• ca tratament de prima linie, in asociere cu FOLFOX,
• in monoterapie la pacientii la care terapia pe baza de oxaliplatina si irinotecan a esuat si care prezinta intoleranta la irinotecan.

Pentru detalii, vezi pct. 5.1.

Erbitux este indicat pentru tratamentul pacientilor cu cancer cu celule scuamoase al capului si gatului

• in asociere cu radioterapia pentru boala local avansata,
• in asociere cu chimioterapia pe baza de platina pentru boala recurenta si/sau metastatica.
   

Dozaj
Erbitux trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice. Este necesara monitorizarea stricta in timpul perfuziei si cel putin o ora dupa terminarea perfuziei. Trebuie asigurata disponibilitatea echipamentului de resuscitare.

Doze

Inaintea primei perfuzii, pacientilor trebuie sa li se administreze premedicatie cu un antihistaminic si un corticosteroid cu cel putin o ora inainte de administrarea cetuximabului. Aceasta premedicatie este recomandata inaintea tuturor perfuziilor ulterioare.

In toate indicatiile, Erbitux se administreaza o data pe saptamana. Doza initiala este de 400 mg cetuximab pe m² de suprafata corporala. Fiecare dintre dozele saptamanale ulterioare este de cate 250 mg cetuximab pe m².

Cancer colorectal

La pacientii cu cancer colorectal metastatic, cetuximab este utilizat in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie (vezi pct. 5.1). Inainte de initierea tratamentului cu Erbitux este necesara demonstrarea existentei statusului RAS (KRAS si NRAS) de tip salbatic. Statusul mutatiilor trebuie determinat de catre un laborator cu experienta care utilizeaza metode de testare validate pentru detectarea mutatiilor KRAS si NRAS (exoni 2, 3 si 4) (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Pentru dozajul sau modificarile dozelor recomandate in cazul medicamentelor chimioterapice administrate concomitent, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru aceste medicamente. Ele nu trebuie administrate mai devreme de o ora de la terminarea perfuziei cu cetuximab.

Se recomanda continuarea tratamentului cu cetuximab pana cand se observa progresia bolii subiacente.

Cancer cu celule scuamoase al capului si gatului

La pacientii cu cancer cu celule scuamoase al capului si gatului, local avansat, cetuximab este utilizat in asociere cu radioterapia. Se recomanda inceperea tratamentului cu cetuximab cu o saptamana inaintea radioterapiei si continuarea tratamentului cu cetuximab pana la sfarsitul perioadei de radioterapie.

La pacientii cu cancer cu celule scuamoase al capului si gatului, recurent si/sau metastatic, cetuximab este utilizat in asociere cu chimioterapie pe baza de platina, urmat de cetuximab sub forma de terapie de intretinere pana la progresia bolii (vezi pct. 5.1). Chimioterapia nu trebuie administrata mai devreme de o ora de la terminarea perfuziei cu cetuximab.

Grupe speciale de pacienti

Pana in prezent s-au investigat numai pacientii cu functie renala si hepatica adecvata (vezi pct. 4.4). Cetuximab nu a fost studiat la pacientii cu tulburari hematologice preexistente (vezi pct. 4.4).

Nu este necesara ajustarea dozei la persoanele in varsta, dar experienta este limitata la pacientii cu varsta de 75 ani sau peste.

Copii si adolescenti

Cetuximab nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatiile aprobate.

Mod de administrare

Erbitux 5 mg/ml se administreaza intravenos, cu ajutorul unei pompe de perfuzie, al unui picurator gravitational sau al unui injectomat (pentru instructiuni privind manipularea, vezi pct. 6.6.).

Doza initiala trebuie administrata lent, iar viteza perfuziei nu trebuie sa depaseasca 5 mg/min (vezi pct. 4.4). Se recomanda o durata de perfuzie de 120 minute. Pentru dozele saptamanale ulterioare, se recomanda o durata de perfuzie de 60 minute. Rata de perfuzie nu trebuie sa depaseasca 10 mg/min.
 
Contraindicatii
Erbitux este contraindicat la pacientii cu antecedente cunoscute de reactii severe (gradul 3 sau 4) de hipersensibilitate la cetuximab.

Asocierea Erbitux cu scheme chimioterapice care contin oxaliplatina este contraindicata la pacientii cu cancer colorectal metastatic (CCRm) care prezinta gena RAS cu mutatii sau la care statusul genei RAS nu este cunoscut (vezi si pct. 4.4).

Inaintea inceperii tratamentului combinat, trebuie avute in vedere contraindicatiile pentru medicamentele chimioterapice utilizate concomitent sau pentru radioterapie.
 
Atentionari
Reactii adverse legate de perfuzie, inclusiv reactii anafilactice

Reactiile severe legate de perfuzie, inclusiv reactii anafilactice, pot aparea frecvent, in unele cazuri avand evolutie letala. Aparitia unei reactii severe legate de perfuzie impune intreruperea imediata si definitiva a terapiei cu cetuximab si poate necesita tratament de urgenta. Unele dintre aceste reactii pot fi de natura anafilactica sau anafilactoida sau pot reprezenta un sindrom de eliberare de citokine (SEC). Simptomele pot aparea in timpul primei perfuzii si in interval de pana la cateva ore dupa aceea sau in timpul perfuziilor ulterioare. Se recomanda ca pacientii sa fie atentionati despre posibilitatea unui astfel de debut tardiv si sa fie sfatuiti sa isi contacteze medicul, daca apar simptomele sau semnele unei reactii legate de perfuzie. Simptomele pot include bronhospasmul, urticaria, cresterea sau scaderea presiunii arteriale, pierderea constientei sau socul. In cazuri rare s-au observat angina pectorala, infarct miocardic sau stop cardiac.

Pot aparea reactii anafilactice chiar si in cateva minute de la administrarea primei perfuzii, de exemplu din cauza reactivitatii incrucisate a anticorpilor IgE sintetizati anterior la contactul cu cetuximab.

Aceste reactii se asociaza frecvent cu bronhospasm si urticarie. Acestea pot aparea in pofida utilizarii premedicatiei.

Riscul de reactii anafilactice este mult mai crescut la pacientii cu antecedente de alergie la carnea rosie sau la muscaturile de capusa sau cu rezultate pozitive la testele pentru anticorpi IgE impotriva cetuximabului (α-1-3-galactoza). La acesti pacienti, cetuximabul trebuie administrat numai dupa o evaluare atenta a raportului beneficiu/risc, care sa includa tratamentele alternative si numai sub supravegherea atenta a personalului bine instruit, avand echipament de resuscitare pregatit.

Prima doza trebuie administrata lent, iar viteza nu trebuie sa depaseasca 5 mg/min, in timp ce se monitorizeaza indeaproape toate semnele vitale, timp de cel putin doua ore. Daca in timpul primei perfuzii apare o reactie asociata perfuziei in primele 15 minute, perfuzia trebuie oprita. Trebuie efectuata o evaluare atenta a raportului beneficiu/risc, inclusiv cu luarea in considerare a prezentei la pacient a anticorpilor IgE sintetizati anterior, inainte de administrarea unei perfuzii ulterioare.

Daca apare o reactie asociata perfuziei mai tarziu in timpul acesteia sau la o perfuzie ulterioara, masurile care trebuie luate depind de severitatea reactiei:

Grad 1: se continua administrarea lenta a perfuziei, sub supraveghere atenta
Grad 2: se continua administrarea lenta a perfuziei si se administreaza imediat tratament pentru simptome
Grad 3 si 4: se opreste imediat perfuzia, se trateaza intens simptomele, iar utilizarea ulterioara de cetuximab devine contraindicata

Sindromul de eliberare de citokine (SEC) apare de obicei in interval de o ora de la administrarea perfuziei si se asociaza mai putin frecvent cu bronhospasmul si urticaria. Severitatea SEC atinge un nivel maxim, in mod normal, la administrarea primei perfuzii.

Reactiile usoare sau moderate legate de perfuzie sunt foarte frecvente, incluzand simptome cum sunt febra, frisoane, ameteli sau dispnee, care pot aparea in special in timpul sau la scurt timp dupa prima perfuzie cu cetuximab. Daca pacientul prezinta o reactie usoara sau moderata legata de perfuzie, rata de perfuzie poate fi scazuta. Se recomanda mentinerea acestei rate scazute de perfuzie pentru toate perfuziile ulterioare.

Este necesara monitorizarea cu atentie a pacientilor, in special in timpul primei administrari. Se recomanda atentie deosebita in cazul pacientilor cu un status redus al performantelor fizice si cu patologie cardio-pulmonara preexistenta.

Tulburari respiratorii

S-au raportat cazuri de boala pulmonara interstitiala (BPI), incluzand cazuri letale, majoritatea pacientilor provenind din populatia japoneza.

In cazurile letale au existat frecvent factori de confuzie sau contributivi, cum este chimioterapia concomitenta, cunoscuta a fi asociata cu BPI, si patologie pulmonara preexistenta. Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie. In cazul unor simptome (cum ar fi dispnee, tuse, febra) sau semne radiologice care sugereaza BPI, trebuie sa fie efectuata cu promptitudine o investigatie in scop diagnostic.

In cazul diagnosticarii unei boli pulmonare interstitiale, tratamentul cu cetuximab trebuie intrerupt, iar pacientul trebuie tratat in mod corespunzator.

Reactii cutanate

Principalele reactii adverse la cetuximab sunt reactiile cutanate, care pot deveni severe, in special in asociere cu chimioterapia. Riscul de infectii secundare (in special bacteriene) este crescut si au fost raportate cazuri de infectie stafilococica asociata cu descuamare cutanata, fasceita necrozanta si sepsis, in unele cazuri cu evolutie letala (vezi pct. 4.8).

Reactiile cutanate sunt foarte frecvente si poate fi necesara intreruperea sau oprirea tratamentului. Conform recomandarilor din practica clinica, trebuie luate in considerare utilizarea preventiva a tetraciclinelor cu administrare orala (6 8 saptamani) si aplicarea topica de hidrocortizon crema 1% impreuna cu o componenta hidratanta. Pentru tratarea reactiilor cutanate s-au utilizat corticosteroizi topici cu potenta medie pana la mare sau tetracicline cu administrare orala.

Daca pacientul prezinta o reactie cutanata intolerabila sau severa (mai mare sau egala fata de gradul 3; Criteriile de Terminologie Uzuale pentru Evenimente Adverse, CTUEA), terapia cu cetuximab trebuie intrerupta. Tratamentul poate fi reluat numai daca reactia s-a redus la gradul 2.

Daca reactia cutanata severa a aparut pentru prima data, tratamentul poate fi reluat fara nici o modificare a regimului de dozaj.

La a doua si a treia aparitie a reactiilor cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie din nou intrerupta. Tratamentul poate fi reluat cu o doza mica (200 mg/m² dupa a doua aparitie si 150 mg/m² dupa a treia aparitie) numai daca reactia s-a redus la gradul 2.

Daca reactiile cutanate severe apar pentru a patra oara sau nu se reduc la gradul 2 in timpul intreruperii temporare a tratamentului, se impune intreruperea definitiva a tratamentului cu cetuximab.

Tulburari electrolitice

Scaderea progresiva a concentratiilor serice de magneziu apare frecvent si poate determina aparitia unei hipomagnezemii severe. Hipomagnezemia este reversibila dupa intreruperea administrarii de cetuximab. In plus, hipokaliemia poate aparea ca o consecinta a diareei. Poate aparea, de asemenea, hipocalcemia; frecventa episoadelor de hipocalcemie severa poate creste in special in cazul asocierii cu chimioterapia pe baza de platina.

Se recomanda determinarea concentratiilor serice de electroliti inaintea tratamentului cu cetuximab si periodic in timpul tratamentului. Se recomanda instituirea unui tratament de substitutie electrolitica, in functie de necesitati.

Neutropenia si complicatiile asociate determinate de infectii

Pacientii care primesc cetuximab in asociere cu chimioterapia pe baza de platina prezinta un risc crescut de aparitie a neutropeniei severe, care poate duce la aparitia unor ulterioare complicatii infectioase cum ar fi neutropenie febrila, pneumonie sau sepsis. Se recomanda monitorizarea atenta a acestor pacienti, in special a celor care prezinta leziuni cutanate, mucozita sau diaree, care pot facilita aparitia infectiilor (vezi pct. 4.8).

Tulburari cardiovasculare

S-a observat o frecventa crescuta a unor evenimente cardiovasculare severe si uneori letale, precum si a deceselor in urma tratamentului in cazul tratamentului cancerului pulmonar cu celule non mici, al carcinomului cu celule scuamoase al capului si gatului si al carcinomului colorectal. In unele studii s-a observat o corelatie cu varsta mai mare sau egala fata de 65 de ani sau cu statusul performantelor fizice. Cand se prescrie cetuximab trebuie sa se tina cont de statusul cardiovascular si al performantelor fizice ale pacientilor si de administrarea concomitenta de compusi cardiotoxici, cum sunt fluoropirimidinele.

Tulburari oculare

Pacientii care prezinta semne si simptome care sugereaza cheratita, cum sunt: inflamare oculara, lacrimare, sensibilitate la lumina, vedere incetosata, dureri oculare si/sau inrosire a ochilor, sub forma acuta sau care se agraveaza, trebuie trimisi imediat la un medic oftalmolog.

Daca se confirma diagnosticul de cheratita ulcerativa, tratamentul cu cetuximab trebuie intrerupt sau oprit. Daca se diagnosticheaza cheratita, beneficiile si riscurile continuarii tratamentului trebuie atent evaluate.

Cetuximab trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de cheratita, cheratita ulcerativa sau xeroftalmie severa. De asemenea, utilizarea lentilelor de contact este un factor de risc pentru cheratita si ulceratie.

Pacienti cu cancer colorectal ale caror tumori prezinta mutatii ale genei RAS

Cetuximab nu trebuie utilizat in tratamentul pacientilor cu cancer colorectal ale caror tumori contin mutatii ale genei RAS sau pentru care nu se cunoaste statusul RAS al tumorii. Rezultatele provenite din studii clinice au demonstrat un profil beneficiu-risc nefavorabil in cazul tumorilor care contin mutatii ale genei RAS. In mod special, la acesti pacienti s-au observat efecte negative asupra timpului de supravietuire fara progresia bolii (SFPB) si a timpului total de supravietuire (SG) la administrarea ca adjuvant la tratamentul cu FOLFOX4 (vezi pct. 5.1).

S-au raportat, de asemenea, constatari similare la administrarea cetuximab ca adjuvant la tratamentul cu XELOX in asociere cu bevacizumab (CAIRO2). Totusi, in acest studiu nu s-au demonstrat nici efecte pozitive asupra SFPB sau SG la pacientii cu tumori cu gena KRAS de tip salbatic.

Grupe speciale de pacienti

Pana in prezent au fost investigati doar pacientii cu functie renala si hepatica adecvata (concentratia plasmatica a creatininei mai mica sau egala fata de 1,5 ori limita superioara a normalului, concentratiile plasmatice ale transaminazelor mai mici sau egale fata de 5 ori limita superioara a normalului si concentratia plasmatica a bilirubinei mai mica sau egala fata de 1,5 ori limita superioara a normalului).

Cetuximab nu a fost studiat la pacientii care au prezentat una sau mai multe dintre urmatoarele valori ale parametrilor de laborator:

• hemoglobina mai mica de 9 g/dl
• numar de leucocite mai mic de 3000/mm³
• numar absolut de neutrofile mai mic de 1500/mm³
• numar de trombocite mai mic de z 100000/mm³

Exista o experienta limitata privind utilizarea cetuximabului in asociere cu radioterapia in cancerul colorectal.

Copii si adolescenti

Eficacitatea cetuximabului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu a fost stabilita. Nu au fost identificate semnale noi privind siguranta la copii si adolescenti din datele raportate intr-un studiu de faza I.
 
Interactiuni
In cazul asocierii cu chimioterapia pe baza de platina poate creste frecventa cazurilor de leucopenie severa sau neutropenie severa, ducand astfel la o incidenta mai mare a complicatiilor infectioase cum ar fi neutropenie febrila, pneumonie si sepsis, prin comparatie cu chimioterapia pe baza de platina, administrata ca monoterapie (vezi pct. 4.4).

In cazul administrarii concomitente cu fluoropirimidine, s-a observat cresterea frecventei ischemiei cardiace, inclusiv a infarctului miocardic si insuficientei cardiace congestive, precum si a frecventei sindromului mana-picior (eritrodisestezie palmo-plantara) comparativ cu fluoropirimidinele.

In cazul asocierii cu capecitabina si oxaliplatina (XELOX), frecventa cazurilor de diaree severa poate fi crescuta.

Un studiu conventional privind interactiunile a aratat ca proprietatile farmacocinetice ale cetuximabului raman nemodificate in cazul administrarii concomitente a unei doze unice de irinotecan (350 mg/m² de suprafata corporala). In mod similar, proprietatile farmacocinetice ale irinotecanului au ramas nemodificate in cazul administrarii concomitente de cetuximab.

La om, nu s-au efectuat alte studii conventionale privind interactiunile cetuximabului cu alte medicamente.
 

Sarcina
Sarcina

RFCE este implicatin dezvoltarea fetala. Un numar limitat de observatii la animale indica un transfer placentar al cetuximabului si s-a constatat ca alti anticorpi de tip IgG1 traverseaza bariera feto- placentara. Datele obtinute la animale nu au evidentiat teratogenitate. Cu toate acestea, s-a observat o incidenta crescuta a avorturilor, dependenta de doza (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date suficiente de la femeile gravide sau care alapteaza.

Se recomanda insistent ca Erbitux sa fie administrat in timpul sarcinii sau la orice femeie care nu utilizeaza metode adecvate de contraceptie numai daca beneficiul potential pentru mama justifica eventualele riscuri pentru fat.

Alaptarea

Femeilor li se recomanda sa nu alapteze in timpul tratamentului cu Erbitux si timp de 2 luni de la administrarea ultimei doze, deoarece nu se cunoaste daca cetuximab se excreta in laptele matern.

Fertilitatea

Nu exista date privind efectul cetuximabului asupra fertilitatii la om. Nu au fost evaluate efectele asupra fertilitatii la ambele sexe in studii specifice la animale (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Daca in urma tratamentului pacientii prezinta simptome care le afecteaza capacitatea de concentrare si reactie, acestora li se recomanda sa nu conduca sau sa nu foloseasca utilaje pana la diminuarea efectului medicamentului.
 
Reactii adverse
Principalele reactii adverse ale cetuximabului sunt reactiile cutanate, care apar la peste 80% din pacienti, hipomagnezemia, care apare la peste 10% din pacienti si reactiile legate de perfuzie, care se manifesta prin simptome usoare pana la moderate la mai mult de 10% din pacienti si simptome severe la mai mult de 1% din pacienti.

Urmatoarele definitii se refera la terminologia privind frecventa, utilizata in continuare: Foarte frecvente ( 1/10)

Frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000)

Foarte rare (mai putin de 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Un asterisc (*) indica faptul ca informatii suplimentare cu privire la reactiile adverse respective sunt furnizate sub tabel.

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte frecvente: hipomagnezemie (vezi pct. 4.4).

Frecvente: deshidratare, in special datorata diareei sau mucozitei; hipocalcemie (vezi pct. 4.4); anorexie care poate duce la scadere ponderala.

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee.

Cu frecventa necunoscuta: meningita aseptica; tulburari oculare

Frecvente: conjunctivita.

Mai putin frecvente: blefarita; cheratita; tulburari vasculare

Mai putin frecvente: tromboza venoasa profunda; tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente: embolie pulmonara; boala pulmonara interstitiala, care poate fi letala

(vezi pct. 4.4).

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: diaree; greata; varsaturi.

Tulburari hepatobiliare

Foarte frecvente: cresteri ale valorilor concentratiilor enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, FA).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente: reactii cutanate*.

Foarte rare: Sindrom Steven-Johnson/necroliza epidermica toxica.

Cu frecventa necunoscuta: suprainfectia leziunilor cutanate*.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: reactii usoare sau moderate legate de perfuzie (vezi pct. 4.4); mucozita, in unele cazuri severa.

Mucozita poate duce la epistaxis.

Frecvente: reactii severe legate de perfuzie, in unele cazuri avand evolutie letala (vezi pct. 4.4); oboseala.

Informatii suplimentare

In general, nu s-au observat diferente semnificative clinic legate de sex.

Reactii adverse legate de perfuzie

Reactiile usoare sau moderate legate de perfuzie sunt foarte frecvente, incluzand simptome cum sunt febra, frisoane, ameteli sau dispnee, care pot aparea in special in timpul sau la scurt timp dupa prima perfuzie cu cetuximab.

Reactiile severe legate de perfuzie pot aparea frecvent, in cazuri rare avand evolutie letala. Ele se dezvolta de obicei in decursul primei ore a perfuziei initiale cu cetuximab, dar pot aparea dupa cateva ore sau dupa perfuziile ulterioare. Desi mecanismul de producere nu a fost identificat, unele dintre aceste reactii pot fi de natura anafilactoida/anafilactica si pot include simptome cum sunt bronhospasmul, urticaria, cresterea sau scaderea presiunii arteriale, pierderea constientei sau socul. In cazuri rare s-au observat angina pectorala, infarct miocardic sau stop cardiac.

Pentru abordarea clinica a reactiilor legate de perfuzie, vezi pct. 4.4.

Reactii cutanate

Reactiile cutanate pot aparea la peste 80% dintre pacienti si se prezinta, in principal, sub forma unei eruptii cutanate acneiforme si/sau, mai putin frecvent, sub forma de prurit, piele uscata, descuamare, hipertricoza sau afectiuni ale unghiilor (de exemplu paronichie). Aproximativ 15% dintre reactiile cutanate sunt severe, incluzand cazuri izolate de necroza cutanata. Majoritatea reactiilor cutanate apar in timpul primelor trei saptamani de tratament. Ele se vindeca in timp, in general fara sechele, dupa intreruperea tratamentului si daca sunt respectate recomandarile privind ajustarea regimului de dozaj (vezi pct. 4.4).

Leziunile cutanate induse de cetuximab pot expune pacientul la suprainfectii (de exemplu cu S. aureus), care pot duce la aparitia unor complicatii cum sunt celulita, erizipel sau a unor complicatii cu evolutie potential letala, cum sunt infectie stafilococica asociata cu descuamare cutanata, fasceita necrozanta sau sepsis.

Tratamentul asociat

Cand cetuximab este utilizat in asociere cu alte medicamente chimioterapice, a se vedea de asemenea Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentele respective.

In cazul asocierii cu chimioterapia pe baza de platina poate creste frecventa cazurilor de leucopenie severa sau neutropenie severa, ducand astfel la o incidenta mai mare a complicatiilor infectioase cum ar fi neutropenie febrila, pneumonie si sepsis, prin comparatie cu chimioterapia pe baza de platina, administrata ca monoterapie (vezi pct. 4.4).

In cazul administrarii concomitente cu fluoropirimidine, s-a observat cresterea frecventei ischemiei cardiace, inclusiv a infarctului miocardic si insuficientei cardiace congestive, precum si a frecventei sindromului mana-picior (eritrodisestezie palmo-plantara) comparativ cu fluoropirimidinele.

In asociere cu radioterapia locala pentru zona capului si gatului, reactiile adverse suplimentare au fost cele tipice radioterapiei (cum sunt inflamatii ale mucoaselor, dermatita de iradiere, disfagie sau leucopenie, prezenta mai ales sub forma de limfocitopenie). Intr-un studiu clinic controlat randomizat incluzand 424 pacienti, s-a raportat aparitia dermatitei severe acute de iradiere si a inflamatiei mucoaselor, precum si a evenimentelor legate de radioterapie, cu o frecventa usor mai mare la pacientii carora li s-a administrat radioterapie in asociere cu cetuximab, fata de cei care au primit doar radioterapie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
Pana in prezent exista o experienta limitata in utilizarea de doze unice mai mari de 400 mg/m² de suprafata corporala sau in administrarea de doze saptamanale mai mari de 250 mg/m² de suprafata corporala. In studiile clinice in care s-au administrat doze de pana la 700 mg/m² la fiecare doua saptamani, profilul de siguranta a fost comparabil cu cel descris la pct. 4.8.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FE01

Mecanism de actiune

Cetuximab este un anticorp monoclonal chimeric de tip IgG1 care actioneaza in mod specific asupra receptorului pentru factorul de crestere epidermica (RFCE).

Caile de semnalizare ale RFCE sunt implicate in controlul supravietuirii celulare, progresiei ciclului celular, angiogenezei, migrarii celulelor si invaziei celulare/metastazei.

Cetuximab se leaga de RFCE cu o afinitate care este de aproximativ 5-10 ori mai mare decat cea a liganzilor endogeni. Cetuximab blocheaza legarea liganzilor endogeni de RFCE, determinand astfel inhibarea functiei receptorului. In plus, cetuximab determina internalizarea RFCE, ceea ce poate determina scaderea numarului de receptori RFCE. De asemenea, cetuximab determina inducerea unui raspuns al celulelor efectoare imune de tip citotoxic impotriva celulelor tumorale care exprima RFCE (citotoxicitatea dependenta de anticorpi mediata celular, CDAC).

Cetuximab nu se leaga de alti receptori apartinand familiei HER.

Produsul proteic al proto-oncogenei RAS (sarcom la sobolan) are un rol central in transductia semnalului RFCE in aval. In tumori, activarea RAS de catre RFCE contribuie la proliferarea crescuta, mediata de RFCE, la supravietuirea si producerea factorilor pro-angiogeni.

RAS este una dintre familiile de oncogene cel mai frecvent activate in cancerul uman. Mutatiile genelor RAS in anumite puncte susceptibile mutatiilor de la nivelul exonilor 2, 3 si 4 provoaca o activare constitutiva a proteinelor RAS, independent de semnalul RFCE.

Efecte farmacodinamice

In testele efectuate atat in vitro, cat si in vivo, cetuximab inhiba proliferarea si induce apoptoza celulelor tumorale umane care exprima RFCE. In vitro, cetuximab inhiba producerea factorilor angiogeni de catre celulele tumorale si blocheaza migrarea celulelor endoteliale. In vivo, cetuximab inhiba expresia factorilor angiogeni de catre celulele tumorale si determina o diminuare a neovascularizatiei si metastazarii tumorale.

Imunogenitate

Inducerea aparitiei anticorpilor anti-chimerici umani (AACU) este un efect de clasa al anticorpilor monoclonali chimerici. Datele actuale privind aparitia AACU sunt limitate. In general, s-au observat titruri masurabile de AACU la 3,4% dintre pacientii studiati, cu incidente variind intre 0% si 9,6% in studiile privind indicatiile terapeutice specifice. Pana in prezent, nu sunt disponibile date concludente referitoare la efectul neutralizant al AACU asupra cetuximabului. Aparitia AACU nu este corelata cu dezvoltarea reactiilor de hipersensibilitate sau cu alte reactii adverse datorate cetuximabului.

Cancer colorectal

Pentru determinarea imunohistochimica a exprimarii de RFCE in materialul tumoral s-a utilizat un test diagnostic (EGFR pharmDx). S-a considerat ca o tumora exprima RFCE daca poate fi identificata o singura celula colorata. Aproximativ 75% dintre pacientii cu cancer colorectal metastatic investigati in vederea includerii in studiile clinice au avut o tumora care exprima RFCE si au fost astfel considerati adecvati pentru tratamentul cu cetuximab. Eficacitatea si siguranta cetuximabului nu au fost investigate la pacientii cu tumori la care RFCE nu a putut fi detectat.

Datele provenite din studii demonstreaza ca pacientii cu cancer colorectal metastatic si cu activarea mutatiilor genei RAS au posibilitati foarte scazute de a beneficia de pe urma tratamentului cu cetuximab sau de asocierea cetuximabului cu chimioterapia si ca administrarea cetuximab ca adjuvant la tratamentul cu FOLFOX4 a evidentiat un efect negativ semnificativ asupra timpului de supravietuire fara progresia bolii (SFPB).

Cetuximab in monoterapie sau in asociere cu chimioterapie a fost investigat in 5 studii clinice controlate, randomizate si in unele studii suplimentare. Cele 5 studii randomizate au inclus un numar total de 3734 pacienti cu cancer colorectal metastatic, la care expresia RFCE a fost detectabila si care au avut un indice de performanta fizica ECOG mai mic sau egal fata de 2. Cea mai mare parte a pacientilor au avut un indice de performanta fizica ECOG mai mic sau egal fata de 1. In toate studiile, cetuximab a fost administrat conform descrierii de la pct. 4.2.

In 4 dintre studiile randomizate controlate (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 si CA225025), statusul exonului 2 al genei KRAS a fost recunoscut ca factor predictiv pentru tratamentul cu cetuximab. Statusul mutatiilor genei KRAS a fost disponibil pentru 2072 pacienti. In cadrul studiilor EMR 62 202-013 si EMR 62 202-047 s-au efectuat analize suplimentare post-hoc care au determinat, de asemenea, prezenta de mutatii ale genelor RAS (NRAS si KRAS), altele decat cele de la nivelul exonului 2 al genei KRAS. Numai in studiul EMR 62 202-007 nu a fost posibila o analiza post-hoc.

In plus, cetuximab a fost investigat in asociere cu chimioterapie intr-un studiu de faza III controlat, randomizat, initiat de catre investigator (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy) (chimioterapie continua plus cetuximab sau chimioterapie intermitenta). In acest studiu, expresia RFCE nu a reprezentat un criteriu de includere. Material tumoral de la aproximativ 81% dintre pacienti a fost analizat retrospectiv in vederea stabilirii expresiei genei KRAS.

FIRE-3, un studiu clinic de faza III sponsorizat de investigator, a comparat tratamentul cu FOLFIRI in asociere fie cu cetuximab, fie cu bevacizumab in tratamentul de prima linie la pacienti cu CCRm care prezinta exonul 2 al genei KRAS de tip salbatic. Au fost evaluate post-hoc analize suplimentare privind mutatiile genelor RAS, altele decat la nivelul exonului 2 al genei KRAS.

Cetuximab in asociere cu chimioterapie

EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat, efectuat la pacienti cu cancer colorectal metastatic care nu au primit anterior tratament pentru boala metastatica, a comparat asocierea cetuximab si irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) in perfuzie (599 pacienti), cu aceeasi chimioterapie administrata in monoterapie (599 pacienti). Procentul pacientilor cu tumori cu gena KRAS de tip salbatic in cadrul populatiei de pacienti la care s-a evaluat statusul genei KRAS a fost de 63%. Pentru evaluarea statusului RAS, a fost determinata prezenta altor mutatii decat cele de la nivelul exonului 2 al genei KRAS pe baza tuturor materialelor tumorale evaluabile provenind de la populatia cu exon 2 al genei KRAS de tip salbatic (65%). Populatia cu gena RAS cu mutatii consta din pacienti cu mutatii cunoscute la nivelul exonului 2 al genei KRAS si cu mutatii RAS identificate suplimentar.

Datele privind eficacitatea, obtinute in acest studiu, sunt prezentate in tabelul de mai jos:

Populatia cu gena RAS de tip salbatic Populatia cu gena RAS cu mutatii Variabila/statistica Cetuximab plus FOLFIRI Cetuximab plus FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI (N=178) (N=189) (N=246) (N=214) SG
Valoarea mediana, luni 28,4 20,2 16,4 17,7 (II 95%) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6)

II = interval de incredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5-FU/AF in perfuzie, RRO = rata de raspuns obiectiv (pacienti cu raspuns complet sau partial), SG = supravietuire globala, SFPB = timp de supravietuire fara progresia bolii

• EMR 62 202-047: Acest studiu randomizat, efectuat la pacienti cu cancer colorectal metastatic care nu au primit anterior tratament pentru boala metastatica, a comparat asocierea cetuximab si oxaliplatina plus 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4) in perfuzie continua (169 pacienti), cu aceeasi chimioterapie administrata in monoterapie (168 pacienti). Procentul de pacienti cu tumori cu gena KRAS de tip salbatic in cadrul populatiei de pacienti la care s-a evaluat statusul genei KRAS a fost de 57%. Pentru evaluarea statusului RAS, a fost determinata prezenta altor mutatii decat cele de la nivelul exonului 2 al genei KRAS pe baza tuturor materialelor tumorale evaluabile provenind de la populatia cu exon 2 al genei KRAS de tip salbatic. Populatia cu gena RAS cu mutatii consta din pacienti cu mutatii cunoscute la nivelul exonului 2 al genei KRAS si cu mutatii RAS identificate suplimentar.

Datele privind eficacitatea, obtinute in acest studiu, sunt prezentate in tabelul de mai jos:

Populatia cu gena RAS de tip salbatic Populatia cu gena RAS cu mutatii Variabila/statistica Cetuximab plus FOLFOX4 Cetuximab plus FOLFOX4 FOLFOX4 FOLFOX4 (N=38) (N=49) (N=92) (N=75) SG

Valoarea mediana, luni 19,8 17,8 13,5 17,8 (II 95%) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6)

II = interval de incredere, FOLFOX4 = oxaliplatina plus 5-FU/AF in perfuzie continua, RRO = rata de raspuns obiectiv (pacienti cu raspuns complet sau partial), SG = supravietuire globala, SFPB = timp de supravietuire fara progresia bolii, NE = neestimabil

In mod special, s-a observat un efect negativ in cazul administrarii cetuximab ca adjuvant la tratamentul populatiei cu gena RAS cu mutatii.

• COIN: Acesta a fost un studiu randomizat, in regim deschis, cu 3 grupe de tratament, la 2445 pacienti cu cancer colorectal metastatic sau locoregional inoperabil, carora nu li s-a administrat anterior tratament pentru boala metastatica, si care a comparat oxaliplatina plus fluoropirimidine ( 5-fluorouracil/acid folinic in perfuzie) [OxMdG] sau capecitabina [XELOX]) in asociere cu cetuximab, fata de acelasi regim chimioterapeutic in monoterapie. La al treilea grup experimental s-a utilizat un regim terapeutic intermitent cu OxMdG sau XELOX, fara cetuximab. Datele pentru regimul XELOX si pentru al treilea grup experimental nu sunt prezentate.

Material tumoral de la aproximativ 81% dintre pacienti a fost analizat retrospectiv pentru expresia genei KRAS si 55% dintre acestea au fost tumori cu gena KRAS de tip salbatic. Dintre acestea, la 362 pacienti s-a administrat cetuximab si oxaliplatina plus fluoropirimidine

(117 pacienti cu OxMdG si 245 pacienti cu XELOX) si la 367 pacienti s-a administrat numai oxaliplatina plus fluoropirimidine (127 pacienti cu OxMdG si 240 pacienti cu XELOX). Din populatia cu gena KRAS cu mutatii, la 297 pacienti s-au administrat cetuximab si oxaliplatina plus fluoropirimidine (101 pacienti cu OxMdG si 196 pacienti cu XELOX) si la 268 pacienti s- a administrat numai oxaliplatina plus fluoropirimidine (78 pacienti cu OxMdG si 190 pacienti cu XELOX).

Datele privind eficacitatea regimului OxMdG, obtinute in acest studiu, sunt prezentate in tabelul de mai jos:

II = interval de incredere, OxMdG = oxaliplatina plus 5-FU/FA in perfuzie, SG = supravietuire globala, SFPB = timp de supravietuire fara progresia bolii

In criteriile finale in functie de timp nu s-au putut demonstra tendinte care sa indice un beneficiu clinic pentru pacientii carora li s-a administrat cetuximab in asociere cu regimul XELOX.

Au existat scaderi semnificative ale dozelor si intarzieri in administrarea capecitabinei sau oxaliplatinei, in principal datorita frecventei mai mari a cazurilor de diaree in grupul la care s-a administrat cetuximab. In plus, la un numar semnificativ mai mic de pacienti tratati cu cetuximab s-a administrat tratamentul de a doua linie.

FIRE-3 (Asociere de prima linie a cetuximab cu FOLFIRI): Studiul FIRE-3 a fost un studiu multicentric, randomizat, de faza III, care a investigat comparativ 5-FU, acid folinic si irinotecan (FOLFIRI) in asociere fie cu cetuximab, fie cu bevacizumab la pacienti cu cancer colorectal metastatic (CCRm) care prezinta exon 2 al genei KRAS de tip salbatic. Statusul RAS a fost evaluabil in materialul tumoral provenind de la 407 pacienti cu exon 2 al genei KRAS de tip salbatic, care reprezentau 69% din totalul populatiei de pacienti cu exon 2 al genei KRAS de tip salbatic (592 pacienti). Dintre acestia, 342 pacienti prezentau tumori cu gene RAS de tip salbatic, fiind identificate mutatii la nivelul genelor RAS la 65 pacienti. Populatia cu mutatii la nivelul genelor RAS i-a inclus pe acesti 65 pacienti, impreuna cu 113 pacienti cu tumori cu mutatii la nivelul exonului 2 al genei KRAS tratati inainte ca inrolarea in studiu sa fie restrictionata la pacienti cu CCRm cu exon 2 al genei KRAS de tip salbatic.

Datele privind eficacitatea, obtinute in acest studiu, sunt prezentate in tabelul de mai jos: