Eliquis 5mg, 60 comprimate filmate, Bristol-Myers Squibb

Indicatii
Prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacienti adulti cu fibrilatie atriala non-valvulara (FANV) cu unul sau mai multi factori de risc, cum sunt accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) in antecedente; varsta ≥ 75 ani; hipertensiune arteriala; diabet zaharat; insuficienta cardiaca simptomatica (clasa NYHA ≥ II).

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) si al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP si a EP recurente la adulti (vezi pct. 4.4 pentru informatii referitoare la pacientii cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic).

Dozaj
Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacienti cu fibrilatie atriala non- valvulara (FANV)
Doza recomandata de apixaban este de 5 mg, administrata oral de doua ori pe zi.

Reducerea dozei
Doza recomandata de apixaban este de 2,5 mg, administrata oral de doua ori pe zi la pacientii cu FANV si cu cel putin doua din urmatoarele caracteristici: varsta ≥80 ani, greutatea corporala ≤ 60 kg sau creatinina serica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen indelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP si prevenirea TVP si a EP recurente (tETV)
Doza recomandata de apixaban pentru tratamentul TVP acute si tratamentul EP este de 10 mg, administrata pe cale orala de doua ori pe zi in primele 7 zile, urmata de 5 mg pe cale orala de doua ori pe zi. Conform ghidurilor medicale in vigoare, tratamentul de scurta durata (cel putin 3 luni) trebuie sa aiba in vedere factorii de risc temporari (cum sunt interventii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandata de apixaban pentru prevenirea TVP si a EP recurente este de 2,5 mg, administrata oral de doua ori pe zi. In cazul in care este indicata prevenirea TVP si a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de doua ori pe zi trebuie inceputa dupa finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de doua ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, asa cum se indica in tabelul 1 de mai jos (vezi si pct. 5.1).

Tabelul 1: Shema terapeutica recomandata (tETV)

Durata intregului tratament trebuie individualizata dupa evaluarea atenta a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sangerare (vezi pct. 4.4).

Omiterea administrarii unei doze

Daca se omite administarea unei doze, pacientul va trebui sa ia Eliquis imediat si apoi sa continue cu administrarea uzuala de doua ori pe zi.

Schimbarea tratamentului

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Eliquis (si viceversa) poate fi facuta la momentul urmatoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagonisti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis

La trecerea pacientilor de la tratamentul cu antagonisti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis, trebuie oprit tratamentul cu warfarina sau cu un alt AVK si initiat tratamentul cu Eliquis atunci cand valoarea INR (international normalized ratio) este mai mic de 2.

Schimbarea tratamentului de la Eliquis la AVK

La trecerea pacientilor de la tratamentul cu Eliquis la tratamentul cu AVK, administrarea Eliquis trebuie continuata pe o perioada de cel putin 2 zile dupa initierea tratamentului cu AVK. Dupa 2 zile de administrare concomitenta a tratamentului cu Eliquis si cu AVK, trebuie masurata valoarea INR inainte de urmatoarea doza programata de Eliquis. Administrarea concomitenta a tratamentului cu Eliquis si cu AVK trebuie continuata pana cand valoarea INR este ≥ 2.

Varstnici

tETV – Nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 si 5.2).

FANV – Nu este necesara ajustarea dozelor, cu exceptia cazului in care sunt indeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la inceputul pct. 4.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata se aplica urmatoarele recomandari:

• pentru tratamentul TVP, tratamentul EP si prevenirea TVP si a EP recurente (tETV), nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
• pentru prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacienti cu FANV si cu creatinina serica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociata cu varsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporala ≤ 60 kg, este necesara o reducere a dozelor, asa cum este descris mai sus. In lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (varsta, greutate corporala), nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplica urmatoarele recomandari (vezi pct. 4.4 si 5.2):

• pentru tratamentul TVP, tratamentul EP si prevenirea TVP si a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precautie;
• pentru prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacienti cu FANV, pacientii trebuie sa primeasca doza mai mica de apixaban, de 2,5 mg de doua ori pe zi.

Deoarece nu exista experienta clinica la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min sau la pacientii care efectueaza sedinte de dializa, apixaban nu este recomandat la acesti pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Eliquis este contraindicat la pacientii cu boala hepatica asociata cu o coagulopatie si risc clinic relevant de sangerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacientilor cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Va fi utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (clasa Child-Pugh A sau B). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata nu sunt necesare ajustari ale dozelor (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Pacientii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (AST) mai mare de 2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost exclusi din studiile clinice. Ca urmare, Eliquis trebuie utilizat cu prudenta la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2). Inainte de initierea tratamentului cu Eliquis, trebuie efectuate testele functiei hepatice.

Greutate corporala

tETV – Nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 si 5.2).

FANV – Nu este necesara ajustarea dozelor, cu exceptia cazului in care sunt indeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la inceputul pct. 4.2).

Sex

Nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienti supusi ablatiei prin cateter (FANV)

Pacientii pot continua tratamentul cu apixaban in timp ce sunt supusi ablatiei prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.5).

Pacienti supusi cardioversiei

Tratamentul cu apixaban poate fi inceput sau continuat la pacientii cu FANV care pot necesita cardioversie.

Pentru pacientii netratati anterior cu anticoagulante, trebuie avuta in vedere excluderea prezentei unui tromb la nivelul atriului stang, utilizand o abordare ghidata imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiana (TEE) sau scanare prin tomografie computerizata (CT)) inainte de cardioversie, in conformitate cu ghidurile medicale stabilite.

Pentru pacientii care incep tratamentul cu apixaban, trebuie administrata doza de 5 mg, de doua ori pe zi, timp de cel putin 2,5 zile (5 doze individuale) inainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvata (vezi pct. 5.1). Schema terapeutica trebuie redusa prin administrarea dozei de 2,5 mg apixaban, de doua ori pe zi, timp de cel putin 2,5 zile (5 doze individuale) daca pacientul indeplineste criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei si Insuficienta renala).

Daca este necesara cardioversia inainte sa poata fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrata o doza de incarcare de 10 mg, urmata de administrarea dozei de 5 mg de doua ori pe zi. Schema terapeutica trebuie redusa prin administrarea unei doze de incarcare de 5 mg, urmata de administrarea dozei de 2,5 mg de doua ori pe zi daca pacientul indeplineste criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei si Insuficienta renala). Administrarea dozei de incarcare trebuie facuta cu cel putin 2 ore inainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toti pacientii supusi cardioversiei, inainte de cardioversie trebuie cautata confirmarea faptului ca pacientul a luat apixaban asa cum a fost prescris. Deciziile despre inceperea si durata tratamentului trebuie sa aiba in vedere recomandarile stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacientii supusi cardioversiei.

Pacienti cu FANV si sindrom coronarian acut (SCA) si/sau interventie coronariana percutana (ICP)

Exista o experienta limitata de tratament cu apixaban in doza recomandata pentru pacientii cu FANV atunci cand este utilizat in asociere medicamente antiplachetare la pacienti cu SCA si/sau supusi ICP dupa ce se obtine hemostaza (vezi pct. 4.4, 5.1).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Eliquis la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orala

Eliquis trebuie administrat cu apa, cu sau fara alimente.

In cazul pacientilor care nu pot inghiti comprimatele intregi, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite si dizolvate in apa, in solutie de glucoza 5% , in suc de mere sau amestecate cu piure de mere si administrate imediat pe cale orala (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite si dizolvate in 60 ml de apa sau glucoza 5% si administrate imediat printr-o sonda nazogastrica (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Eliquis zdrobite sunt stabile in apa, glucoza 5%, suc de mere si piure de mere timp de pana la 4 ore.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Sangerare activa semnificativa clinic.

Boala hepatica asociata cu o coagulopatie si risc clinic relevant de sangerare (vezi pct. 5.2).

Leziune sau afectiune daca este considerata factor de risc semnificativ pentru sangerare majora. Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezenta neoplasmelor maligne cu risc crescut de sangerare, traumatisme cerebrale sau medulare recente, interventie chirurgicala la nivelul creierului recenta, maduvei spinarii sau oftalmologica, hemoragie intracraniana recenta, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformatii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intramedulare sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparina nefractionata (HNF), heparine cu greutate moleculara mica (enoxaparina, dalteparina etc.), derivate de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarina, rivaroxaban, dabigatran, etc.), cu exceptia situatiilor specifice in care se realizeaza schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), in care se administreaza HNF in dozele necesare pentru a mentine deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci cand HNF se administreaza in timpul ablatiei prin cateter pentru fibrilatie atriala (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari
Riscul de hemoragie

Ca si in cazul altor anticoagulante, pacientii care iau apixaban trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor de sangerare. Este recomandat sa fie utilizat cu precautie in afectiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea apixaban trebuie intrerupta daca apare hemoragie severa (vezi pct. 4.8 si 4.9).

Cu toate ca tratamentul cu apixaban nu necesita monitorizarea de rutina a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activitatii anti-factor Xa poate fi util in situatii exceptionale, in care cunoasterea expunerii la apixaban poate influenta deciziile clinice, de exemplu in cazul supradozajului si al interventiilor chirurgicale de urgenta (vezi pct. 5.1).

Este disponibil un medicament pentru a inversa activitatea anti-factor Xa a apixabanului. Interactiunea cu alte medicamente care afecteaza hemostaza

Din cauza riscului crescut de sangerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitenta a apixaban cu medicamente antiplachetare creste riscul de sangerare (vezi pct. 4.5).

Este necesara prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic.

Dupa o interventie chirurgicala, nu se recomanda administrarea concomitenta cu apixaban a altor inhibitori ai agregarii plachetare (vezi pct. 4.5).

La pacientii cu fibrilatie atriala si afectiuni care necesita tratament antiplachetar unic sau dublu, trebuie efectuata o evaluare atenta a beneficiilor potentiale, comparativ cu riscurile potentiale, inainte de asocierea acestui tratament cu Eliquis.

Intr-un studiu clinic la pacienti cu fibrilatie atriala, utilizarea concomitenta a acidului acetilsalicilic (AAS) a crescut riscul de sangerare majora la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an si a crescut riscul de sangerare la warfarina de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. In acest studiu clinic, a fost inregistrata o utilizare limitata (2,1%) a tratamentului antiplachetar dublu concomitent (vezi pct. 5.1).

Un studiu clinic a inrolat pacienti cu fibrilatie atriala cu SCA si/sau supusi ICP si cu o perioada planificata de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fara terapie cu AAS si anticoagulant pe cale orala (fie apixaban sau AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitenta de AAS a crescut riscul de sangerare majora conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau CRNM (sangerare cu relevanta clinica care nu este majora – clinically relevant non-major) la subiectii tratati cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1).

Intr-un studiu clinic la pacienti cu risc crescut post sindrom coronarian acut fara fibrilatie atriala, caracterizati prin multiple comorbiditati cardiace si non-cardiace, care au fost tratati cu AAS sau o asociere de AAS si clopidogrel, a fost raportata o crestere semnificativa a riscului de sangerare majora conform ISTH in cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an).

Utilizarea medicamentelor trombolitice in tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut

Exista o experienta foarte limitata legata de utilizarea medicamentelor trombolitice in tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacientii la care s-a administrat apixaban (vezi pct. 4.5).

Pacientii cu proteze valvulare cardiace

Siguranta si eficacitatea apixaban la pacientii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fara fibrilatie atriala, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea apixaban nu este recomandata in aceste situatii.

Pacienti cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu actiune directa (AOAD), incluzand apixaban, nu sunt recomandate la pacientii cu antecedente de tromboza diagnosticati cu sindrom antifosfolipidic. In special la pacientii care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici si anticorpi anti– beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvente mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagonisti ai vitaminei K.

Interventiile chirurgicale si procedurile invazive

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie intrerupta cu cel putin 48 ore inainte de o interventie chirurgicala electiva sau inainte de proceduri invazive cu risc de sangerare moderat sau crescut.

Acestea includ interventiile in care nu poate fi exclusa probabilitatea unei sangerari semnificative clinic sau in care riscul de sangerare ar fi inacceptabil.

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie intrerupta cu cel putin 24 ore inainte de o interventie chirurgicala electiva sau de proceduri invazive cu risc scazut de sangerare. Acestea includ interventiile in care este de asteptat ca orice sangerare care apare sa fie minima, sa nu fie critica din punct de vedere al localizarii sau sa fie usor de controlat.

Daca interventiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amanate, trebuie luate precautii adecvate, care sa tina cont de riscul crescut de sangerare. Acest risc de sangerare trebuie evaluat fata de gradul de urgenta al interventiei.

Administrarea apixaban trebuie reluata cat mai repede posibil dupa procedura invaziva sau interventia chirurgicala atunci cand situatia clinica permite acest lucru si cand a fost stabilita o hemostaza adecvata (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2).

Pentru pacientii supusi ablatiei prin cateter pentru fibrilatie atriala, tratamentul cu apixaban nu trebuie sa fie intrerupt (vezi pct. 4.2, 4.3, si 4.5).

Intreruperea temporara

Intreruperea administrarii medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sangerarilor active, a interventiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plaseaza pacientii la risc crescut de tromboza. Trebuie evitate intreruperile tratamentului, iar in cazul in care anticoagularea cu apixaban trebuie intrerupta temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cat mai repede posibil.

Pacienti cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienti care necesita tromboliza sau embolectomie pulmonara

Apixaban nu este recomandat ca alternativa la heparina nefractionata la pacientii cu embolie pulmonara instabili hemodinamic sau la care este posibil sa se intervina prin tromboliza sau embolectomie pulmonara, deoarece siguranta si eficacitatea apixaban nu au fost stabilite in aceste contexte clinice.

Pacienti cu neoplasm malign in evolutie

Pacienti cu cancer in evolutie pot avea un risc crescut atat pentru tromboembolie venoasa, cat si pentru evenimente hemoragice. Atunci cand apixaban este avut in vedere pentru tratamentul TVP sau EP la pacientii cu cancer, trebuie facuta o evaluare atenta a beneficiilor fata de riscuri (vezi si pct. 4.3).

Pacienti cu insuficienta renala

Datele clinice limitate indica faptul ca la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentratiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sangerare. La pacienti cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei

15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precautie pentru tratamentul TVP, tratamentul EP si prevenirea TVP si a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacienti cu FANV, pacientilor cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei 15-29 ml/min) si pacientilor cu creatinina serica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociata cu varsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporala ≤ 60 kg trebuie sa li se administreze doza mai mica de apixaban, de 2,5 mg de doua ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Deoarece nu exista experienta clinica la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min sau la pacientii care efectueaza sedinte de dializa, apixaban nu este recomandat la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Varstnici

Varsta inaintata poate creste riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

De asemenea, administrarea concomitenta de apixaban si AAS trebuie utilizata cu precautie din cauza riscului potential mai mare de sangerare.

Greutate corporala

Greutatea corporala scazuta (mai putin de 60 kg) poate creste riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2). Pacienti cu insuficienta hepatica

Apixaban este contraindicat la pacientii cu boala hepatica asociata cu o coagulopatie si risc clinic relevant de sangerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacientilor cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (clasa Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Pacientii cu concentratii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST mai mare de 2 x LSVN sau valorile bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost exclusi din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precautie la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.2). Inainte de initierea administrarii apixaban, trebuie efectuata testarea functiei hepatice.

Interactiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) si ai glicoproteinei P (gp-P)

Utilizarea apixaban nu este recomandata la pacientii care utilizeaza tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 si ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol si posaconazol) si inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creste de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult de 2 ori in prezenta factorilor aditionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienta renala severa).

Interactiuni cu inductori ai CYP3A4 si ai gp-P

Utilizarea concomitenta a apixaban cu inductori puternici ai CYP3A4 si ai gp-P (de exemplu rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau sunatoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu fibrilatie atriala, au fost observate eficacitate scazuta si un risc mai mare de sangerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 si gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban in monoterapie.

La pacientii care utilizeaza concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 si ai gp- P se aplica urmatoarele recomandari (vezi pct. 4.5):

• pentru prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacienti cu FANV si pentru prevenirea TVP si a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precautie;
• pentru tratamentul TVP si tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisa.

Parametrii de laborator

Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombina (TP), INR si timpul de tromboplastina partial activata (aPTT)] sunt afectate, asa cum este de asteptat, ca urmare a mecanismului de actiune al apixaban. Modificarile observate ale acestor teste de coagulare, la doza terapeutica asteptata, sunt mici si au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).

Informatii despre excipienti

Eliquis contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Inhibitorii CYP3A4 si gp-P

Administrarea concomitenta de apixaban si ketoconazol (400 mg o data pe zi), un inhibitor puternic atat al CYP3A4 cat si al gp-P, a determinat o crestere de 2 ori a valorii medii a ASC si de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban.

Nu este recomandata utilizarea apixaban la pacientii care utilizeaza tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 si ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol si posaconazol) si inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4).

Este de asteptat ca substantele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 si ai gp- P (de exemplu amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidina, verapamil) sa determine in masura mai mica cresterea concentratiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesara ajustarea dozei de apixaban atunci cand acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 si/sau ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o data pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 si un inhibitor slab al gp-P, a determinat o crestere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC si de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doza unica), un inhibitor al gp-P, dar nu si al CYP3A4, a determinat o crestere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC si Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicina (500 mg de doua ori pe zi), un inhibitor al gp-P si un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o crestere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC si Cmax pentru apixaban.

Inductori ai CYP3A4 si ai gp-P

Administrarea concomitenta de apixaban si rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4 si al gp-P, a determinat o scadere cu aproximativ 54% si, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC si Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alti inductori puternici ai CYP3A4 si ai gp-P (de exemplu fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau sunatoare) poate de asemenea determina scaderea concentratiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesara ajustarea dozelor de apixaban atunci cand este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totusi, la pacientii care utilizeaza concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 si gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precautie pentru prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacienti cu FANV si pentru prevenirea TVP si a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP si al EP la pacientii care utilizeaza concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 si ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisa (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante, inhibitori ai agregarii plachetare, ISRS/IRSN si AINS

Din cauza riscului crescut de sangerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu exceptia situatiilor specifice in care se realizeaza schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci cand HNF se administreaza in dozele necesare pentru a mentine deschis un cateter central venos sau arterial sau cand HNF se administreaza in timpul ablatiei prin cateter pentru fibrilatie atriala (vezi pct. 4.3).

Dupa administrarea de enoxaparina (40 mg in doza unica) in asociere cu apixaban (5 mg in doza unica) a fost observat un efect aditiv al activitatii anti-factor Xa.

Nu au fost evidentiate interactiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci cand apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o data pe zi.

In studiile de faza I, administrarea apixaban in asociere cu clopidogrel (75 mg o data pe zi) sau cu combinatia de clopidogrel 75 mg si AAS 162 mg o data pe zi sau cu prasugrel (doza de 60 mg, urmata de doza de 10 mg o data pe zi) nu a evidentiat o crestere relevanta a timpului de sangerare sau inhibarea suplimentara a agregarii plachetare, comparativ cu administrarea medicamentelor antiplachetare fara apixaban. Cresterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR si aPTT) a fost concordanta cu efectele apixaban administrat in monoterapie.

Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o crestere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC si Cmax pentru apixaban. Corespunzator, in cazul apixaban au fost observate cresteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificari ale efectului naproxen asupra agregarii plachetare induse pe calea acidului arahidonic si nu a fost observata o prelungire relevanta clinic a timpului de sangerare dupa administrarea concomitenta a apixaban si naproxen.

In ciuda acestor observatii, pot exista persoane cu un raspuns farmacodinamic mai pronuntat atunci cand medicamentele antiplachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenta concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS si/sau inhibitori P2Y12, deoarece aceste medicamente provoaca in mod normal cresterea riscului de sangerare (vezi pct. 4.4).

Exista o experienta limitata privind administrarea concomitenta cu alti inhibitori ai agregarii plachetare (precum antagonisti ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazona) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sangerare, nu este recomandata administrarea concomitenta a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4).

Alte tratamente concomitente

Nu au fost evidentiate interactiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci cand apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidina. Administrarea concomitenta a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. In urma administrarii in asociere a celor doua medicamente, valorile medii ale ASC si Cmax au fost cu 15% si respectiv cu 18% mai mici decat in cazul administrarii doar a apixaban.

Administrarea concomitenta a apixaban 10 mg cu famotidina 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban.

Efectul apixaban asupra altor medicamente

Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat ca nu exista efect inhibitor asupra activitatii CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 mai mare de 45 µM) si ca exista un efect inhibitor slab asupra activitatii CYP2C19 (CI50 mai mare de 20 µM), la concentratii care sunt semnificativ mai mari decat concentratiile plasmatice maxime observate la pacienti. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentratii de pana la 20 µM. Ca urmare, nu este de asteptat ca apixaban sa modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent si care sunt metabolizate de catre aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P.

In studii efectuate la voluntari sanatosi, asa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului.

Digoxina

Administrarea concomitenta a apixaban (20 mg o data pe zi) si a digoxinei (0,25 mg o data pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxina. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de catre gp-P.

Naproxen

Administrarea concomitenta a unor doze unice de apixaban (10 mg) si de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen.

Atenolol

Administrarea concomitenta a unor doze unice de apixaban (10 mg) si de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului.

Carbune activat

Administrarea de carbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9).

Sarcina
Sarcina

Nu exista date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au aratat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea apixaban in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca apixaban sau metabolitii sai sunt excretati in laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excretia apixaban in lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc asupra sugarilor.

Trebuie luata decizia daca sa fie intrerupta alaptarea sau sa fie intrerupt/sa nu se inceapa tratamentul cu apixaban, avand in vedere beneficiile alaptarii pentru copil si beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat ca nu exista niciun efect asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Eliquis nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta utilizarii apixaban a fost investigata in 4 studii clinice de faza III care au inrolat peste 15000 pacienti: peste 11000 pacienti in studiile privind FANV si peste 4000 pacienti in studiile privind tratamentul ETV (tETV), pentru o expunere totala medie de 1,7 ani si, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1).

Reactiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul si hematoamele (vezi tabelul 2 pentru profilul reactiilor adverse si categoriile de frecventa in functie de indicatie).

In studiile privind FANV, incidenta generala a reactiilor adverse la apixaban legate de sangerare a fost de 24,3% in studiul care a comparat apixaban cu warfarina si de 9,6% in studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. In studiul care a comparat apixaban cu warfarina, incidenta sangerarilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzand sangerari GI superioare, GI inferioare si rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenta sangerarilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an.

In studiile privind tETV, incidenta generala a reactiilor adverse la apixaban legate de sangerare a fost de 15,6% in studiul care a comparat apixaban cu enoxaparina/warfarina si de 13,3% in studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

In tabelul 2, sunt prezentate reactiile adverse clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa, cu ajutorul urmatoarei conventii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile), pentru FANV si, respectiv, tETV.

Tabelul 2: Reactiile adverse sub forma de tabel

*Nu au existat cazuri de prurit generalizat in studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV)

† Termenul „hemoragie cerebrala” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale).

Utilizarea apixaban poate fi asociata cu un risc crescut de sangerari oculte sau evidente la nivelul oricarui tesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele si severitatea acestora pot fi diferite, in functie de localizarea si gradul sau extinderea sangerarilor (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Supradozajul cu apixaban poate determina cresterea riscului de sangerare. In cazul in care apar complicatii hemoragice, tratamentul trebuie intrerupt si sursa sangerarii trebuie investigata. Trebuie luata in considerare initierea tratamentului corespunzator, de exemplu hemostaza chirurgicala, transfuzie de plasma proaspata congelata sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa.

In studiile clinice controlate, administrarea orala de apixaban la subiecti sanatosi in doze de pana la 50 mg pe zi timp de 3 pana la 7 zile (25 mg de doua ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o data pe zi timp de 3 zile) nu a avut reactii adverse clinic relevante.

La subiectii sanatosi, administrarea de carbune activat la 2 si la 6 ore dupa ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% si, respectiv, 27% si nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de injumatatire plasmatica al apixaban a scazut de la 13,4 ore la administrarea izolata a apixaban la 5,3 ore si, respectiv, 4,9 ore la administrarea de carbune activat la 2 si la 6 ore dupa apixaban. Astfel, administrarea de carbune activat poate fi utila in abordarea terapeutica a supradozajului cu apixaban sau in cazul ingestiei accidentale a acestuia.

Pentru situatiile cand este necesara inversarea anticoagularii din cauza sangerarii care pune viata in pericol sau este necontrolata, este disponibil un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrat de complex protrombinic (CCP) sau factor VIIa recombinant poate fi, de asemenea, luata in considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixaban, demonstrata de modificarile la testul de generare a trombinei, a fost evidenta la finalul perfuziei si a atins valorile initiale in decurs de 4 ore dupa inceperea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecti sanatosi. Totusi, nu exista experienta clinica privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sangerarilor la persoanele carora li s-a administrat apixaban. In prezent nu exista experienta privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienti tratati cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luata in considerare si ajustata in functie de ameliorarea sangerarii.

In functie de disponibilitatea locala, in caz de sangerari majore, trebuie luat in considerare consultul unui expert in coagulare.

Hemodializa a scazut ASC pentru apixaban cu 14% la subiectii cu boala renala in stadiu terminal (BRST), atunci cand s-a administrat oral o singura doza de apixaban 5 mg. Prin urmare, este putin probabil ca hemodializa sa fie o masura eficienta de gestionare a supradozajului cu apixaban.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antitrombotice, inhibitori directi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF02

Mecanism de actiune

Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orala, reversibil, direct si inalt selectiv, al factorului Xa. Pentru actiunea sa antitrombotica nu este necesara interactiunea cu antitrombina III. Apixaban inhiba factorul Xa atat in forma libera, cat si in cea de la nivelul trombilor, precum si activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregarii plachetare, dar inhiba in mod indirect agregarea plachetara indusa de trombina. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne atat formarea trombinei cat si dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotica de prevenire a trombozei arteriale si venoase la doze la care se pastreaza hemostaza.

Efecte farmacodinamice

Efectele farmacodinamice ale apixaban reflecta mecanismul sau de actiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibarii FXa, apixaban modifica testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombina (TP), INR si timpul de tromboplastina partial activata (aPTT). Modificarile observate ale acestor teste de coagulare la dozele terapeutice asteptate sunt mici si au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potentialul trombinic endogen, un indicator al generarii trombinei in plasma umana.

Apixaban are si activitate anti-factor Xa, evidentiata prin reducerea activitatii enzimatice a Factorului Xa in multiple kit-uri comerciale anti-factor Xa, cu toate acestea rezultatele difera intre kit-uri. Datele din studii clinice sunt disponibile numai pentru testul cromogen Rotachrom® pentru heparina.

Activitatea anti-factor Xa evidentiaza o relatie stransa, directa, de liniaritate cu concentratiile plasmatice ale apixaban, atingand valorile maxime odata cu atingerea concentratiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relatia dintre concentratia plasmatica a apixaban si activitatea anti-factor Xa este aproximativ liniara intr-un interval larg de valori de doze de apixaban.

Tabelul 3 de mai jos prezinta expunerea estimata la starea de echilibru si activitatea anti-factor Xa. La pacientii cu fibrilatie atriala non-valvulara tratati cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice, rezultatele demonstreaza o fluctuatie mai mica de 1,7 ori a concentratiilor plasmatice maxime pana la minime. La pacientii tratati cu apixaban pentru tratamentul

TVP si al EP sau prevenirea TVP si a EP recurente, rezultatele demonstreaza o fluctuatie mai mica de 2,2 ori a concentratiilor plasmatice maxime pana la minime.

Tabelul 3: Expunerea estimata la apixaban la starea de echilibru si activitatea anti-factor Xa

* Doza ajustata in functie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populatia din studiul ARISTOTLE.

Chiar daca tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutina a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activitatii anti-factor Xa poate fi util in cazuri exceptionale in care cunoasterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu in cazuri de supradozaj si interventii chirurgicale de urgenta.

Eficacitate si siguranta clinica

Prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacientii cu fibrilatie atriala non- valvulara (FANV)

Un total de 23799 pacienti au fost randomizati in studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarina, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzand 11927 randomizati pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea si siguranta apixaban in prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacientii cu fibrilatie atriala non- valvulara (FANV) si cu unul sau mai multi factori suplimentari de risc, cum sunt:

• accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) in antecedente
• varsta ≥ 75 ani
• hipertensiune arteriala
• diabet zaharat
• insuficienta cardiaca simptomatica (clasa NYHA ≥ II)

Studiul ARISTOTLE

In studiul ARISTOTLE, au fost randomizati in total 18201 pacienti pentru tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de doua ori pe zi (sau 2,5 mg de doua ori pe zi la pacienti selectionati [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarina (INR tinta in intervalul 2,0-3,0), iar pacientii au fost expusi la substanta activa de studiu pentru o perioada medie de 20 luni. Varsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 si 18,9% dintre pacienti au prezentat accident vascular cerebral sau AIT in antecedente.

In cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) si a emboliei sistemice (vezi tabelul 4), comparativ cu warfarina.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea la pacientii cu fibrilatie atriala in studiul ARISTOTLE

In cazul pacientilor randomizati pentru tratamentul cu warfarina, proportia mediana a perioadei de timp in care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%.

Apixaban a determinat o scadere a incidentei accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; in cadrul celei mai mari quartile aferente TTR in functie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarina a fost de 0,73 (II 95%, 0,38-1,40).

Criteriile cheie de evaluare secundare privind sangerarea majora si decesul de orice cauza au fost testate printr-o strategie de testare ierarhica pre-specificata pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativa statistic a fost, de asemenea, obtinuta in cazul criteriilor secundare cheie privind cele doua sangerari majore si decesul de orice cauza (vezi tabelul 5). Odata cu imbunatatirea monitorizarii INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauza s-au diminuat.

Tabelul 5: Criteriile secundare de evaluare la pacientii cu fibrilatie atriala in studiul ARISTOTLE

*Sangerare majora definita conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

† Clinically Relevant Non-Major

Rata generala de intrerupere a tratamentului din cauza reactiilor adverse in studiul ARISTOTLE a fost de 1,8% pentru apixaban si de 2,6% pentru warfarina.

Rezultatele eficacitatii in subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, varsta, greutatea corporala, sexul, statusul functiei renale, existenta accidentului vascual cerebral sau a AIT in antecedente si diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacitatii primare pentru populatia generala din acest studiu.

Incidenta sangerarilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sangerarile digestive superioare, sangerarile digestive inferioare si sangerarile rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban si de 0,86%/an cu warfarina.

Rezultatele privind sangerarile majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, varsta, greutatea corporala, sexul, statusul functiei renale, existenta accidentului vascular cerebral sau a AIT in antecedente si diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populatia generala din acest studiu.

Studiul AVERROES

In studiul AVERROES, u