Dutasterida 0,5 mg, 30 capsule moi, Zentiva

Indicatii

Tratamentul simptomelor moderate pana la severe ale hiperplaziei benigne de prostata (HBP). Reducerea riscului de retentie acuta de urina (RAU) si a necesitatii interventiilor chirurgicale la pacientii cu simptome moderate pana la severe de HBP.

Pentru informatii referitoare la efectele tratamentului si la grupele de pacienti incluse in studiile clinice, vezi pct. 5.1.

Dozaj
Dutasterida Zentiva poate fi administrat in monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4 mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Doze

Adulti (inclusiv varstnici)

Doza recomandata de Dutasterida Zentiva este o capsula moale (0,5 mg) administrata oral in priza unica. Capsulele moi trebuie inghitite intregi si nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu continutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fara alimente. Cu toate ca o ameliorare poate fi observata inca dintr-un stadiu precoce, obtinerea raspunsului la tratament poate dura pana la 6 luni. La varstnici nu este necesara ajustarea dozelor.

Insuficienta renala

Nu a fost studiat efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacientii cu insuficienta renala, nu se preconizeaza necesitatea ajustarii dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu a fost studiat efectul insuficientei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, prin urmare, este necesara precautie in administrarea la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica severa, administrarea dutasteridei este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Contraindicatii
Dutasterida Zentiva este contraindicat la:

Pacienti cu hipersensibilitate la substanta activa, la alti inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia si arahide sau la oricare dintre ceilalti excipienti enumerati la pct. 6.1.

Femei, copii si adolescenti (vezi pct. 4.6).

Pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Acest medicament contine lecitina (poate contine ulei de soia). Daca sunteti alergic la arahide sau soia, nu utilizati acest medicament.

Atentionari
Tratamentul asociat trebuie prescris dupa o atenta evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potentialului crescut de aparitie a reactiilor adverse (inclusiv insuficienta cardiaca) si dupa ce au fost luate in considerare optiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).

Reactii adverse cardiovasculare

In doua studii clinice cu durata de 4 ani, incidenta insuficientei cardiace (un termen compozit al evenimentelor raportate, in primul rand insuficienta cardiaca si insuficienta cardiaca congestiva) a fost marginal mai mare in cazul pacientilor carora li s-a administrat o combinatie de dutasterida cu un alfa- blocant, in principal tamsulosin, decat in cazul pacientilor carora nu li s-a administrat aceasta asociere. Cu toate acestea, incidenta insuficientei cardiace in aceste studii clinice a fost mai scazuta la toate grupurile de pacienti tratate cu substanta activa in comparatie cu grupul placebo si alte date disponibile pentru dutasterida sau alfa-blocante nu sustin o concluzie cu privire la un risc cardiovascular crescut (vezi pct. 5.1).

Antigenul prostatic specific (PSA)

Tuseul rectal, precum si alte investigatii pentru neoplasmul de prostata trebuie efectuate pacientilor inainte de inceperea tratamentului cu dutasterida si periodic dupa aceea.

Concentratia plasmatica a antigenului prostatic specific (PSA) reprezinta o componenta importanta in cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostata. Dutasterida determina scaderea concentratiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% dupa 6 luni de tratament.

La pacientii carora li se administreaza dutasterida trebuie stabilita o noua valoare initiala a PSA dupa 6 luni de tratament cu dutasterida. Ulterior, se recomanda monitorizarea regulata a valorilor PSA. In timpul tratamentului cu dutasterida, orice crestere confirmata de la cea mai scazuta concentratie plasmatica a PSA, poate semnala prezenta neoplasmului de prostata sau lipsa compliantei la tratamentul cu dutasterida si trebuie evaluata cu atentie, chiar daca acele valori se regasesc in intervalul normal de valori pentru barbatii la care nu se administreaza tratament cu un inhibitor al 5- alfa reductazei (vezi pct. 5.1). In scopul interpretarii unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu dutasterida, trebuie urmarite si valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.

Tratamentul cu dutasterida nu interfera cu utilizarea PSA ca instrument ajutator in diagnosticarea neoplasmului de prostata dupa ce a fost stabilita o noua valoare initiala.

Concentratiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea initiala in decurs de sase luni de la intreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total ramane constant, chiar sub influenta tratamentului cu dutasterida. La barbatii la care se administreaza dutasterida, daca medicii aleg utilizarea fractiei libere a PSA in depistarea neoplasmului de prostata, nu pare sa fie necesara ajustarea valorilor acestuia.

Neoplasmn de prostata si tumori cu grad inalt

Studiul REDUCE, un studiu cu durata de 4 ani, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, a investigat efectul dutasteridei 0,5 mg administrata zilnic la pacienti cu risc crescut de cancer de prostata (incluzand barbati cu varsta intre 50 si 75 de ani cu concentratii ale PSA de 2,5 pana la 10 ng/ml si biopsie de prostata negativa cu 6 luni inainte de inrolarea in studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele acestui studiu au aratat o mai mare incidenta a neoplasmelor de prostata cu scor Gleason 8

– 10 la barbatii tratati cu dutasterida (n= 29, 0,9%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n= 19, 0,6%). Nu este clara legatura dintre administrarea de dutasterida si neoplasmul de prostata cu scor Gleason 8 - 10. Prin urmare, barbatii la care se administreaza dutasterida trebuie evaluati in mod regulat pentru neoplasm de prostata (vezi pct 5.1).

Capsule care prezinta scurgeri

Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare, femeile, copiii si adolescentii trebuie sa evite contactul cu capsulele care prezinta scurgeri (vezi pct. 4.6). Daca se realizeaza un contact cu capsulele care prezinta scurgeri, zona de contact trebuie spalata imediat cu apa si sapun.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica nu a fost studiata administrarea dutasteridei. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, administrarea dutasteridei se va face cu precautie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 si pct. 5.2).

Neoplasm mamar

Au existat raportari rare de neoplasm mamar la pacientii de sex masculin la care s-a administrat dutasterida in timpul studiilor clinice si in perioada dupa punerea pe piata. Cu toate acestea studiile epidemiologice nu au demonstrat o crestere a riscului de aparitie a neoplasmului mamar la barbati cu utilizarea inhibitorilor de 5-alfa-reductaza (vezi pct. 5.1). Medicii trebuie sa instruiasca pacientii sa raporteze imediat orice modificari la nivelul tesutului mamar, cum sunt turgescenta sanilor sau scurgeri la nivelul mameloanelor.

Acest medicament contine 299,46 mg monocaprilat de propilenglicol in fiecare capsula.

Interactiuni
Pentru informatii referitoare la scaderea valorilor concentratiilor plasmatice ale PSA in timpul tratamentului cu dutasterida si recomandarile cu privire la investigatiile pentru depistarea neoplasmului de prostata, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 si/sau inhibitori ai glicoproteinei P: Dutasterida este eliminata in principal prin metabolizare. Studiile in vitro indica faptul ca aceasta metabolizare este catalizata de catre izoenzimele CYP3A4 si CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de interactiune cu inhibitorii potenti ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, intr-un studiu farmacocinetic populational, concentratiile plasmatice ale dutasteridei au fost in medie de 1,6 ori pana la respectiv de 1,8 ori mai mari la un numar mic de pacienti tratati concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderati ai izoenzimei CYP3A4 si inhibitori ai glicoproteinei P), decat la alti pacienti.

Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenti ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orala) poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se asteapta inhibarea ulterioara a 5-alfa

reductazei la expuneri crescute la dutasterida. Cu toate acestea, daca sunt observate reactii adverse, poate fi luata in considerare reducerea frecventei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat ca in cazul inhibarii enzimatice, timpul de injumatatire plasmatica lung poate fi prelungit suplimentar si pana la atingerea unei noi concentratii plasmatice la starea de echilibru pot sa treaca mai mult de 6 luni de tratament concomitent.

Administrarea a 12 g colestiramina la o ora dupa o utilizarea unei doze unice de 5 mg dutasterida nu a modificat farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei si digoxinei. Aceasta indica faptul ca dutasterida nu inhiba/induce enzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interactiune efectuate in vitro indica faptul ca dutasterida nu inhiba enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.

In cadrul unui studiu restrans (N=24) cu durata de doua saptamani efectuat la voluntari sanatosi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovada de interactiune farmacodinamica in acest studiu.

Sarcina
Este contraindicata administrarea dutasteridei la femei.

Sarcina

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhiba conversia testosteronului in dihidrotestosteron si, in cazul administrarii la o gravida al carei fat este de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantitati mici de dutasterida au fost regasite in sperma subiectilor la care s-au administrat 0,5 mg dutasterida pe zi. Nu se cunoaste daca un fat de sex masculin va fi afectat in cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasterida (risc care este mai mare in timpul primelor 16 saptamani de sarcina).

Similar celorlalti inhibitori ai 5-alfa reductazei, in cazul in care partenera pacientului este sau poate fi gravida, se recomanda ca pacientul sa evite expunerea partenerei la sperma prin utilizarea unui prezervativ.

Pentru informatii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca dutasterida se elimina in laptele matern.

Fertilitatea

Exista rapoarte care indica afectarea caracteristicilor spermei de catre dutasterida (reducere a numarului de spermatozoizi, a volumului seminal si a motilitatii spermatozoizilor) la barbati sanatosi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilitatii masculine nu poate fi exclusa.

Condus auto
Avand in vedere proprietatile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de asteptat ca tratamentul cu dutasterida sa influenteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Monoterapia cu dutasterida

In studiile clinice de faza III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienti la care s-a administrat dutasterida pe o perioada de 2 ani, au dezvoltat reactii adverse in decursul primului an de tratament. Majoritatea reactiilor au fost usoare pana la moderate si au aparut la nivelul aparatului reproducator. Nu a fost evidentiata nicio modificare in profilul evenimentelor adverse in urmatorii 2 ani, in cadrul studiilor deschise extinse.

Urmatorul tabel arata reactiile adverse rezultate din studiile clinice controlate si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului. Reactiile adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt reactii pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenta mai mare sau egala cu 1%) raportate cu incidenta mai mare la pacientii tratati cu dutasterida comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo, in decursul primului an de tratament. Reactiile adverse rezultate din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului au provenit din raportarile spontane dupa punerea pe piata a medicamentului; prin urmare, incidenta reala a acestora nu este cunoscuta:

Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

* Aceste reactii adverse de natura sexuala sunt asociate cu tratamentul cu dutasterida (incluzand administrarea in monoterapie si in asociere cu tamsulosin). Aceste reactii adverse pot persista si dupa incetarea tratamentului. Rolul dutasteridei in aceasta persistenta nu este cunoscut.

^ Include scaderea volumului seminal

+ Include marirea sanilor si sensibilitate la nivelul sanilor.

Dutasterida in combinatie cu alfa-blocantul tamsulosin

Datele colectate pe o perioada de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasterida in doza de 0,5 mg (n=1623) si tamsulosin in doza de 0,4 mg (n=1611), administrate o data pe zi, in monoterapie si in asociere (n=1610), au aratat ca incidenta oricarei reactii adverse pe care investigatorul l-a considerat asociat medicamentului, in cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea si al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% si respectiv 2% pentru asocierea dutasterida/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% si respectiv 2% pentru dutasterida in monoterapie si de 13%,

5%, 2% si respectiv 2% pentru tamsulosin in monoterapie. Cea mai mare incidenta a reactiilor adverse, in cadrul tratamentului asociat, in primul an de tratament, a fost determinata de incidenta mai mare a tulburarilor la nivelul aparatului reproducator, in special tulburari de ejaculare, observate la acest grup.

Urmatoarele reactii adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o incidenta mai mare sau egala cu 1% in timpul primului an de tratament in cadrul studiului CombAT; incidenta acestor reactii adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentata in tabelul de mai jos:

a Administrare concomitenta = dutasterida 0,5 mg in doza unica zilnica plus tamsulosin 0,4 mg in doza unica zilnica.

b Criteriul compozit de insuficienta cardiaca consta din insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga, insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen, insuficienta ventriculara stanga acuta, insuficienta ventriculara dreapta acuta, insuficienta ventriculara, insuficienta cardiopulmonara, cardiomiopatie congestiva.

c Aceste reactii adverse de natura sexuala sunt asociate cu tratamentul cu dutasterida (incluzand monoterapie si combinatie cu tamsulosin). Aceste reactii adverse pot persista si dupa incetarea tratamentului. Rolul dutasteridei in aceasta persistenta este necunoscut.

d Include sensibilitate la nivelul sanilor si marire a sanilor (ginecomastie).

^ Include scaderea volumului seminal

Alte date

Studiul clinic REDUCE a aratat o mai mare incidenta a neoplasmelor de prostata cu scor Gleason 8 – 10 la barbatii tratati cu dutasterida, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 si 5.1). Nu s-a stabilit daca rezultatele acestui studiu au fost influentate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociati studiului.

In timpul studiilor clinice si in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a fost raportata urmatoarea reactie adversa: neoplasm mamar la pacientii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata, la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
In cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrata timp de 7 zile o doza zilnica unica de pana la 40 mg dutasterida (de 80 de ori mai mare decat doza terapeutica) fara probleme semnificative de siguranta. In cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasterida zilnic, timp de 6 luni, fara sa fie observate reactii adverse suplimentare fata de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasterida. Nu exista un antidot specific pentru dutasterida, prin urmare, in cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic si de sustinere adecvat.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.

Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip 1 si tip 2 ale 5-alfa-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului in DHT.

Dutasterida in monoterapie

Efecte asupra DHT/testosteronului

Efectul dozelor zilnice de dutasterida de reducere a valorilor DHT este dependent de doza si este observat intr-un interval de 1-2 saptamani (reducere de 85%, respectiv 90%).

La pacientii cu HBP tratati cu 0,5 mg dutasterida pe zi, scaderea medie a concentratiei plasmatice a DHT a fost de 94% la 1 an si de 93% la doi ani si cresterea medie a concentratiei plasmatice a testosteronului a fost de 19% atat la 1 an, cat si la 2 ani de tratament.

Efecte asupra volumului prostatei

La o luna de la initierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei si acestea au continuat pana in luna 24 (p mai mic de 0,001). Dutasterida a determinat o reducere medie a volumului total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml initial, la 42,1 ml) in luna 12, comparativ cu o

reducere medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au aparut reduceri semnificative (p mai mic de 0,001) ale volumului zonei tranzitionale a prostatei la o luna, continuand pana in luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei tranzitionale a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml initial, la 21,4 ml) la grupul tratat cu dutasterida, comparativ cu o crestere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, in luna 12. Reducerea volumului prostatei observata in decursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a mentinut si pe parcursul a inca doi ani de studii extinse deschise. Reducerea dimensiunilor prostatei determina ameliorarea simptomelor si scaderea riscului de RAU si a necesitatii interventiilor chirurgicale pentru BPH.

Eficacitate si siguranta clinica

In trei studii de eficacitate principala, dublu-orb, controlate cu placebo, multinationale, multicentrice, cu durata de 2 ani, a fost evaluata administrarea de dutasterida 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 subiecti de sex masculin cu simptome moderate pana la severe de HBP, care au avut volumul prostatei mai mare de 30 ml si valori ale PSA in intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis pana la 4 ani, la care au participat toti pacientii ramasi in studiu, carora li s-a administrat aceleasi doze de dutasterida de 0,5 mg. 37% dintre pacientii la care s-a administrat placebo – randomizati si 40% dintre pacientii tratati cu dutasterida – randomizati initial au ramas in studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecti din studiul extins deschis au urmat tratamentul inca 2 ani pana la sfarsitul studiului.

Cei mai importanti parametri de eficacitate clinica au fost Indexul Simptomelor al Asociatiei Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) si incidenta retentiei acute de urina si a necesitatii interventiei chirurgicale pentru HBP.

AUA-SI este un chestionar cu sapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La momentul initial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. Dupa sase luni, un an si doi ani de tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, in timp ce grupul tratat cu dutasterida a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferentele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observata in cadrul AUA-SI in primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat si in urmatorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Qmax (Debitul urinar maxim)

Initial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). Dupa unul si doi ani de tratament, in cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a imbunatatit cu 0,8, respectiv 0,9 ml/sec si in cazul grupului tratat cu dutasterida cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenta dintre cele doua grupuri a fost semnificativa statistic, din luna 1 pana in luna 24. Cresterea debitului urinar maxim observata pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat si in urmatorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retentia urinara acuta si necesitatea interventiei chirurgicale

Dupa doi ani de tratament, incidenta RAU a fost de 4,2% in grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% in grupul tratat cu dutasterida (reducerea riscului cu 57%). Aceasta diferenta este semnificativa statistic si inseamna ca 42 pacienti (II 95%: 30-73) trebuie tratati pentru doi ani, pentru a evita un caz de RAU.

Dupa doi ani, incidenta necesitatii interventiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% in grupul la care s-a administrat placebo si de 2,2 % in grupul tratat cu dutasterida (reducerea riscului cu 48%). Aceasta diferenta este semnificativa statistic si inseamna ca 51 pacienti (II 95%: 33-109) trebuie tratati timp de doi ani pentru a evita o interventie chirurgicala.

Distributia pilozitatii

In timpul studiilor de faza III, efectul dutasteridei asupra distributiei pilozitatii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacientii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenica masculina), inhibitorii 5-alfa reductazei pot reduce pierderea parului si pot induce cresterea parului.

Functia tiroidiana

Functia tiroidiana a fost evaluata in cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sanatosi. La sfarsitul primului an de tratament cu dutasterida, concentratiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost usor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Cu toate acestea, in timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au ramas in limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile in limitele normale si similare atat pentru administrarea placebo, cat si a dutasteridei; modificarile TSH nu au fost considerate semnificative clinic. In toate studiile clinice, nu au existat date care sa sugereze ca dutasterida afecteaza functia tiroidiana.

Neoplasmul mamar

In cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasterida de 3374 pacienti-ani, la momentul inrolarii in studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm mamar la pacienti barbati tratati cu dutasterida si 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. In cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT si REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasterida de 17489 pacienti-ani si o expunere la asocierea dutasterida-tamsulosin de 5027 pacienti-ani, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm mamar in niciunul dintre grupele de tratament.

Doua studii epidemiologice de tip caz-control, unul desfasurat intr-o baza de date a sistemului de sanatate din Statele Unite ale Americii (n = 339 cazuri de neoplasm mamar si n = 6780 cazuri de control) si celalalt intr-o baza de date a sistemului de sanatate din Marea Britanie (n = 398 cazuri de neoplasm mamar si n = 3930 de cazuri control) au aratat ca nu exista o crestere a riscului de aparitie a neoplasmului mamar la barbati cu utilizarea inhibitorilor de 5-alfa-reductaza (vezi pct. 4.4). Rezultatele primului studiu nu au identificat o asociere pozitiva pentru neoplasmul mamar la barbati ( riscul relativ pentru ≥ 1 an de utillizare inainte de diagnosticarea neoplasmului mamar in comparatie cu mai putin de 1 an de utilizare: 0.70: 95% IȊ: 0,34 - 1,45). In cel de-al doilea studiu, rata de probabilitate estimata pentru neoplasmul de san asociat cu utilizarea inhibitorilor de 5-alfa-reductaza in comparatie cu neutilizarea acestora fost de 1,08: 95% IȊ: 0,62-1,87).

Nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate intre aparitia neoplasmului mamar la barbati si utilizarea de lunga durata a dutasteridei.

Efecte asupra fertilitatii masculine

Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate intr-un studiu la voluntari sanatosi cu varsta cuprinsa intre 18 si 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasterida si n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de saptamani de tratament si 24 de saptamani de urmarire dupa tratament. La 52 de saptamani, reducerea procentuala medie fata de valoarea initiala a numarului total de spermatozoizi, a volumului spermatic si a motilitatii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% in grupul tratat cu dutasterida fata de valoarea initiala din grupul la care s-a administrat placebo. Concentratia spermei si morfologia spermatozoizilor nu au fost modificate. Dupa

24 de saptamani de urmarire dupa tratament, valoarea medie procentuala a numarului total de spermatozoizi ramasese cu 23% mai mica decat valoarea initiala. Desi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au ramas in intervalul normal si nu au indeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativa (30%), doi subiecti din grupul de tratament cu dutasterida au avut scaderi mai mari de 90% fata de valoarea initiala la 52 de saptamani, cu o revenire partiala in saptamana 24 dupa tratament. Posibilitatea reducerii fertilitatii masculine nu poate fi exclusa.

Dutasterida administrata concomitent cu alfa blocantul tamsulosin

Intr-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinational, multicentric (studiul CombAT), au fost evaluate administrarea de dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea dutasterida 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecti de sex masculin cu simptome moderate pana la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml si valori ale PSA in intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecti fusesera tratati anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductaza sau li se administrase tratament cu un alfa-blocant.

Criteriul principal final de eficacitate in decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului International al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), un

instrument de masurare cu 8 intrebari, bazat pe AUA-SI, care include si o intrebare suplimentara asupra calitatii vietii. Criteriilele secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Qmax) si volumul prostatei. Terapia asociata a atins semnificatie statistica la nivelul Scorului International al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu monoterapia cu dutasterida din luna a treia si comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Qmax terapia asociata a atins semnificatie statistica comparativ atat cu monoterapia cu dutasterida cat si cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.

Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul pana la primul eveniment de RAU sau de interventie chirurgicala pentru HBP. Dupa 4 ani de tratament, tratamentul asociat a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului p≤0,001 [95% II 54,7% - 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat in monoterapie. Incidenta RAU sau a necesitatii interventiei chirurgicale pentru HBP, in anul 4, a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat si de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p≤0,001). Comparativ cu monoterapia cu dutasterida, tratamentul asociat a redus riscul de RAU sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6 % (p=0,18 [95% II – 10,9% - 41,7%]). Incidenta RAU sau a necesitatii interventiei chirurgicale pentru HBP in anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat si de 5,2 % pentru monoterapia cu dutasterida.

Criteriile secundare de eficacitate, dupa 4 ani de tratament, au inclus timpul pana la progresia clinica (definita ca: scaderea Scorului International al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenta, infectii ale tractului urinar (ITU) si insuficienta renala), modificari ale Scorului International al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score- IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) si volumul prostatei. Rezultatele dupa 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Valorile initiale sunt valori medii si modificarile fata de valoarea initiala reprezinta schimbari medii ajustate.

* Progresia clinica a fost definita ca o combinatie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenta, ITU si insuficienta renala

# Determinata la centrele selectate (13% din pacientii randomizati)

a Tratamentul asociat a atins semnificatie statistica (p mai mic de 0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la luna 48

b Tratamentul asociat a atins semnificatie statistica (p mai mic de 0,001) comparativ cu monoterapia cu dutasterida la luna 48.

Reactii adverse cardiovasculare

Intr-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrarii dutasteridei in asociere cu tamsulosin la 4844 barbati (studiul CombAT), incidenta termenului compozit de insuficienta cardiaca in cazul grupului caruia i s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decat in cazul celorlalte grupuri carora li s-a administrat monoterapie: dutasterida (4/1623, 0,2%) si tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Intr-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 barbati cu varste cuprinse intre 50 si 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostata si cu valori initiale ale PSA cuprinse intre 2,5 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varste cuprinse intre 50 si 60 de ani, sau intre 3 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenta mai mare a termenului compozit de insuficienta cardiaca la subiectii tratati cu 0,5 mg dutasterida in doza unica zilnica (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiectii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiza post-hoc a acestui studiu a aratat o incidenta mai mare a termenului compozit de insuficienta cardiaca la subiectii la care se administreaza concomitent dutasterida si un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiectii tratati doar cu dutasterida, fara administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau fata de cei la care s-a administrat placebo si un alfa blocant (1/1399, mai mic de 0,1%) sau cei la care s-a utilizat placebo, fara administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).

Ȋntr-o meta-analiza a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu comparator (n = 18802) care au evaluat riscul de aparitie a reactiilor adverse cardio-vasculare din utilizarea dutasteridei (prin comparatie cu medicamentul de control), nu a fost identificata nicio crestere semnificativa statistic a riscului de insuficienta cardiaca (RR 1,05; 95% IȊ: 0,71 - 1,57), infarct miocardic acut (RR 1,00; 95% IȊ: 0,77 - 1,30) sau atac vascular cerebral (RR 1,20; 95% IȊ: 0,88 - 1,64).

Neoplasm de prostata si tumori cu grad inalt

Intr-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasterida si de placebo, efectuat la 8231 barbati cu varste cuprinse intre 50 si 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostata si cu valori initiale ale PSA cuprinse intre 2,5 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varste cuprinse intre 50 si 60 de ani, sau intre 3 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecti au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin punctie pentru neoplasm de prostata (in principal specificate in protocol) pentru analizare in scopul determinarii scorului Gleason. In studiu au fost diagnosticati cu neoplasm de prostata 1517 subiecti. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostata detectabile prin biopsie in ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

In grupul tratat cu dutasterida a fost observata o incidenta mai mare a neoplasmelor de prostata cu scor Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). In primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numarul de subiecti cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar in grupul tratat cu dutasterida (n=17, 0,5%) si in grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). In anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 in grupul tratat cu dutasterida (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=1, mai mic de 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la barbatii cu risc de neoplasm de prostata tratati cu dutasterida pe o perioada mai mare de 4 ani. Procentul de subiecti diagnosticati cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent in decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 si anii 3-4) in grupul tratat cu dutsterida (0,5% in fiecare perioada de timp), in timp ce in grupul la care s- a administrat placebo, procentul de subiecti diagnosticati cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai

mic in anii 3-4 de studiu (mai mic de 0,1%) decat in anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observata nicio diferenta in ceea ce priveste incidenta neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).

Ȋn perioada de urmarire aditionala de 2 ani a studiului REDUCE nu au fost identificate cazuri noi de neoplasm de prostata cu scor Gleason 8-10.

Intr-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), in care biopsia nu a fost specificata in protocolul de studiu si toate diagnosticele de neoplasm de prostata s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, incidentele de aparitie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) in cazul tratamentului cu dutasterida, de 0,7% (n=11) in cazul tratamentului cu tamsulosin si de 0,3% (n=5) in cazul dutasterida administrat in asociere cu tamsulosin.

Patru studii epidemiologice diferite, populationale (dintre care doua au fost bazate pe o populatie totala de 174,895; unul bazat pe o populatie de 13892 si unul pe o populatie de 38058) au demonstrat ca utilizarea inhibitorilor de 5-alfa-reductaza nu este asociata cu aparitia neoplasmului de prostata de grad inalt, nici cu neoplasmul de prostata sau mortalitatea generala.

Nu este clara legatura dintre administrarea de dutasterida si neoplasmul de prostata cu grad inalt.

Efecte asupra functiei sexuale:

Efectele combinatiei in doza fixa dutasterida-tamsulosin asupra functiei sexuale au fost evaluate in cadrul unui studiu dublu orb, controlat placebo la barbati activi din punct de vedere sexual cu HBP (n=243 combinatia in doza fixa dutasterida-tamsulosin, n=246 placebo). O scadere mai mare (inrautatire) semnificativa statistic (p mai mic de 0,001) a scorului la Chestionarul pentru Sanatatea Sexuala a Barbatilor a fost observata la 12 luni in grupul la care s-a administrat tratamentul concomitent. Scaderea scorului a fost legata in principal de afectarea ejacularii si satisfactia globala decat de erectie. Aceste efecte nu au afectat perceptia participantilor la studiu referitoare la combinatia de medicamente, care a fost cotata cu o satisfactie semnificativ statistic mai mare pe toata durata studiului comparativ cu placebo (p mai mic de 0,05). In acest studiu reactiile adverse la nivel sexual au aparut in timpul celor 12 luni de tratament si aproximativ jumatate din acestea s-au remis in decurs de 6 luni dupa incetarea tratamentului.

Combinatia in doza fixa dutasterida-tamsulosin si monoterapia cu dutasterida sunt cunoscute ca determina reactii adverse la nivelul functiei sexuale (vezi pct. 4.8).

Asa cum s-a observat in alte studii clinice, inclusiv CombAT si REDUCE, incidenta reactiilor adverse legate de functia sexuala scade in timp.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de 0,5 mg dutasterida, timpul pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime este de 1 pana la 3 ore. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influentata de ingestia de alimente.

Distributie

Dutasterida are un volum mare de distributie (300 pana la 500 litri) si se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mare de 99,5%). Consecutiv administrarii zilnice, concentratiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentratia la starea de echilibru dupa o luna si aproximativ 90% dupa 3 luni. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obtinute dupa aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasterida, in priza unica, zilnic. Coeficientul de distributie al dutasteridei din plasma in sperma este de aproximativ 11,5%.

Metabolizare

In vivo, dutasterida este metabolizata in proportie mare. In vitro, dutasterida este metabolizata de catre citocromul P450 3A4 si 3A5 in trei metaboliti monohidroxilati si un metabolit dihidroxilat.

La starea de echilibru, dupa administrarea orala a 0,5 mg dutasterida pe zi, 1% pana la 15,4% (in medie 5,4%) din doza administrata se elimina sub forma nemodificata prin materiile fecale. Cantitatea ramasa este excretata in materiile fecale sub forma a 4 metaboliti principali, care reprezinta 39%, 21%, 7% si 7% din substanta activa si 6 metaboliti secundari (mai putin de 5% fiecare). In urina, la om, au fost evidentiate doar urme de dutasterida nemetabolizata (mai putin de 0,1% din doza).

Eliminare

Eliminarea dutasteridei este dependenta de doza si procesul pare sa se realizeze prin doua cai de eliminare paralele, una care este saturabila la concentratii plasmatice semnificative clinic si alta care este nesaturabila. La concentratii plasmatice mici (mai putin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminata rapid, atat pe calea de eliminare dependenta de concentratie, cat si pe calea de eliminare independenta de concentratie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasterida sau mai mici a evidentiat un clearance rapid si un timp de injumatatire plasmatica scurt, de 3 pana la 9 zile.

La concentratii terapeutice, dupa administrarea repetata a unei doze de 0,5 mg dutasterida pe zi, calea de eliminare mai lenta, liniara, este dominanta, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 3-5 saptamani.

Varstnici

Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg dutasterida, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluata la 36 voluntari sanatosi cu varste cuprinse intre 24 si 87 ani. Nu a existat o influenta semnificativa a varstei asupra expunerii la dutasterida, dar timpul de injumatatire plasmatica a fost mai scurt la pacientii cu varsta mai mica de 50 ani. Timpul de injumatatire plasmatica nu a fost diferit intr-un mod semnificativ statistic la grupul cu varste cuprinse intre 50 si 69 ani, comparativ cu cel cu varste mai mari de 70 ani.

Insuficienta renala

Efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, in urina, la om, se regaseste mai putin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasterida la starea de echilibru, astfel incat nu se anticipeaza o crestere semnificativa a concentratiilor plasmatice ale dutasteridei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La acesti pacienti, este de asteptat sa fie crescute concentratiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de injumatatire plasmatica sa fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminata in principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Date preclinice de siguranta
La om, studiile curente de toxicitate generala, genotoxicitate si carcinogenitate nu au evidentiat un risc special.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani masculi au demonstrat scaderea greutatii prostatei si veziculelor seminale, diminuarea secretiei glandelor genitale accesorii si reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificatia clinica a acestor modificari nu este cunoscuta.

In cazul administrarii dutasteridei in timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observata feminizarea fetusilor de sex masculin de sobolani si iepuri. La sobolanii femele, dupa imperecherea cu sobolani masculi la care s-a administrat dutasterida, aceasta a fost regasita in sange. In cazul administrarii dutasteridei in timpul gestatiei la primate, nu a fost observata feminizarea fetusilor de sex masculin, dupa expunerea la concentratii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar in sperma la om. Este improbabil ca fetusii de sex masculin sa fie afectati negativ ca urmare a distributiei dutasteridei din plasma in sperma.