Indicatii
Hipertensiune arteriala moderata sau severa.
Dozaj
Doze
Terapia cu metildopa necesita doze individualizate.
Adulti
Doza recomandata initiala este de 250 mg metildopa (un comprimat Dopegyt) administrata in priza unica (inainte de culcare) in primele doua zile.
Dupa aceea, doza zilnica poate fi marita cu 250 mg metildopa (un comprimat Dopegyt) la un interval de doua zile pana se atinge tensiunea arteriala dorita.
Pentru a reduce la minim reactia de sedare cresterea dozei este recomandata sa se efectueze seara. Doza recomandata de intretinere este cuprinsa intre 500-2000 mg metildopa fractionata in 2-4 prize. Doza maxima zilnica este de 3 g metildopa (12 comprimate Dopegyt).
Daca nu se poate obtine un control eficace al tensiunii arteriale cu aceasta doza trebuie luata in considerare asocierea cu alte antihipertensive.
Dupa 2-3 luni de administrare se poate instala rezistenta la medicament care poate fi redusa prin cresterea dozei de metildopa sau asocierea cu un diuretic.
Intreruperea tratamentului determina cresterea tensiunii arteriale, de obicei la 48 ore dupa intreruperea administrarii, la valorile initiale inceperii tratamentului.
Varstnici
Doza initiala trebuie sa fie cat mai mica posibil, iar doza maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca 500 mg metildopa administrata in doua prize, deoarece efectul de sedare este mult mai frecvent.
Cresterea dozei la doua zile se va face numai daca este absolut necesar, ajungandu-se la o doza maxima zilnica de 2 g, doza care nu trebuie depasita.
Insuficienta renala
In acest caz doza este mai mica. In cazul unei insuficiente renale medii (GFR >50 ml/min) intervalul dintre doze este de 8 ore, insuficienta renala moderata (GFR=10-50 ml/min) intervalul este de 8-12 ore, insuficienta renala severa (GFR< 10 ml/min) intervalul este de 12-24 ore.
Avand in vedere ca in timpul dializei metildopa este eliminata, trebuie administrata o doza de 250 mg metildopa dupa dializa pentru a preveni o crestere a tensiunii arteriale.
Copii
Doza zilnica initiala recomandata copiilor este de 10 mg/Kg, fractionata in 2-4 prize. Daca este necesar, doza zilnica poate fi marita pana la 65 mg/Kg, fara a se depasi 3 g/zi.
Mod de administrare
Administrare orala
Administrarea se va face inainte sau dupa masa.
Contraindicatii
- hipersensibilitate la metildopa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- afectiuni hepatice evolutive (hepatita, ciroza),
- antecedente de afectare hepatica la administrarea de metildopa,
- tratament concomitent cu inhibitori MAO,
- depresie,
- feocromocitom.
Atentionari
Inainte de instituirea tratamentului si 6-10 saptamani dupa inceperea acestuia trebuie efectuate hemograma si testul Coombs, apoi aceste determinari trebuie facute la un interval de 6 luni-1 an.
10-20% dintre pacienti pot avea testul Coombs pozitiv, mai ales dupa o administrare de 6 luni-1 an si la doze zilnice de 1 g metildopa.
Mai putin de 5% dintre acesti pacienti pot sa prezinte anemie hemolitica. In aceste cazuri se impune intreruperea tratamentului cu metildopa.
Daca anemia persista este recomandata administrarea de corticosteroizi, sau se pot lua in consideratie alte cauze care ar putea sa determine aparitia anemiei. In cazul aparitiei anemiei hemolitice datorate administrarii de metildopa tratamentul nu se va mai relua.
Testul Coombs devine negativ numai dupa saptamani sau luni de la intreruperea tratamentului.
Daca testul Coombs devine pozitiv pe timpul tratamentului cu metildopa, posibilitatea prezentei anemiei hemolitice trebuie exclusa, sau medicul trebuie sa determine daca pozitivarea testului Coombs are o importanta clinica. Probleme pot apare in momentul cand pacientul are nevoie de transfuzie.
In acest caz trebuie efectuate testul Coomb direct si indirect.
In absenta anemiei hemolitice numai testul Coombs direct este pozitiv.
Daca si testul Coombs indirect este pozitiv se impune control hematologic de specialitate.
In primele 6-12 saptamani de tratament sau in cazul aparitiei febrei de origine necunoscuta, este necesara efectuarea testelor hepatice. Atunci cand apar modificari ale valorilor enzimelor hepatice sau icter, se presupune existenta unei hipersensibilitati, lucru care poate determina aparitia de colestaza, leziuni hepato- celulare sau hepatita.
Foarte rar poate sa apara necroza hepatica finalizata cu deces.
De aceea, in cazul modificarilor valorilor enzimelor hepatice sau aparitiei unor simptome de insuficienta hepatica, tratamentul cu metildopa trebuie imediat intrerupt.
La acesti pacienti nu trebuie sa se mai administreze niciodata tratament cu metildopa.
In cazul in care aceste disfunctii hepatice sau aparitia febrei sunt determinate de administrarea de metildopa, dupa intreruperea tratamentului aceste simptome dispar.
La pacientii cu afectiuni hepatice sau cu alterari ale functiei hepatice in antecedente metildopa trebuie administrata cu prudenta.
Foarte rar poate sa apara granulocitopenie si trombocitopenie, care se remit dupa intreruperea tratamentului. In timpul tratamentului la unii pacienti pot sa apara edeme sau cresteri ale greutatii corporale.
In aceste cazuri trebuie asociat un diuretic. Tratamentul cu metildopa trebuie intrerupt in cazul in care edemele se accentueaza sau daca apare insuficienta cardiaca.
Dializa contribuie la eliminarea metildopa, de aceea trebuie administrata o doza dupa terminarea procedurii de dializa.
Metildopa poate determina rezultate fals pozitive in cazul determinarii catecolaminelor urinare prin metode fotometrice cu fluorescenta. Metildopa nu interfera cu masurarea acidului vanil-mandelic prin metoda conversiei acestuia la vanilina.
De acest lucru trebuie tinut cont la pacientii cu feocromocitom.
Pacientii care urmeaza tratament cu metildopa trebuie sa primeasca doze reduse de anestezice generale.
Daca in timpul anesteziei apare hipotensiune arteriala, aceasta va fi controlata prin administrarea de vasopresoare. Receptorii adrenergici raman sensibili in timpul tratamentului cu metildopa.
In cazul pacientilor cu afectare vasculara cerebrala bilaterala severa pot apare miscari choreo-atetozice. Metildopa se administreaza cu extrema precautie la pacientii care prezinta porfirie hepatica.
Consumul de alcool etilic trebuie evitat pe durata tratamentului.
Interactiuni
Metildopa se va administra cu precautie concomitent cu:
- simpatomimetice (creste efectul presor),
- antidepresive triciclice,
- fenotiazine,
- preparate orale cu fier (este micsorata biodisponibilitatea metildopa),
- antiinflamatoare nesteroidiene,
- preparate estrogenice.
- Efectul de scadere al tensiunii arteriale este crescut de :
- alte antihipertensive,
- anestezice (vezi pct.4.4.)
- Metildopa si substantele de mai jos se influenteaza reciproc in cazul unei administrari concomitente:
- litiu (creste toxicitatea acestuia),
- levodopa (scade efectul antiparkinsonian, creste intensitatea reactiilor adverse asupra SNC),
- anticoagulante (creste efectul anticoagulant, pericol de sangerare),
- bromocriptina (concentratia de prolactina poate fi influentata in mod invers),
- haloperidol (perturbari in procesele cognitive- dezorientare, pierderea echilibrului).
Sarcina
Medicament categoria B
Date experimentale: Studiile efectuate prin administrari de doze orale mari de metildopa (1000 mg/kg la soareci, 200 mg/kg la iepuri, 100 mg/kg la sobolani) nu au pus in evidenta o eventuala fetotoxicitate.
Date clinice
Studii clinice: tratamentul cu metildopa pe perioada trimestrului al doilea si al treilea de sarcina nu a pus in evidenta reactii toxice asupra fatului sau a nou-nascutului.
Totusi nu exista studii adecvate si foarte riguroase facute in primul trimestru de sarcina. Deoarece studiile efectuate la animale nu pot prevede in totalitate raspunsul uman, tratamentul cu metildopa trebuie instituit in aceasta perioada numai dupa o atenta evaluare a balantei risc fetal/beneficiu matern.
Dupa administrarea metildopa in saptamana 16-20 a sarcinii nu s-au pus in evidenta reactii adverse asupra copilului. Prin tratarea cu metildopa a femeilor gravide incepand cu trimestrul 3 de sarcina urmarile asupra fetusului au fost mai bune decat la cele netratate.
Alaptarea
Metildopa se excreta in laptele matern. De aceea tratamentul cu metildopa pentru femeile care alapteaza trebuie instituit numai dupa evaluarea balantei beneficiu / risc.
Condus auto
La initierea tratamentului, pe o perioada care variaza interindividual Dopegyt poate determina somnolenta tranzitorie si, deci, este interzisa conducerea vehiculelor sau efectuarea de activitati cu risc de accidente.
Ulterior, gradul de interdictie va fi stabilit individual.
Reactii adverse
In general tratamentul cu metildopa este bine tolerat, reactiile adverse nu sunt frecvente.
La inceputul tratamentului sau prin marirea dozei poate sa apara somnolenta tranzitorie, cefalee si stare de slabiciune.
Reactiile adverse au fost clasificate functie de frecventa astfel: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordine descrescatoare a gravitatii.
Alte reactii adverse sunt:
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: test Coombs pozitiv (vezi pct. 4.4).
Rare: anemie hemolitica, leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie.
Cu frecventa necunoscuta: deprimarea functiei maduvei hematogene, pozitivarea testelor anticorpilor antinucleari, celule lupice si factorul reumatoid.
Tulburari ale sistemului imunitar Foarte rare: miocardita, pericardita.
Cu frecventa necunoscuta: vasculita, simptome asemanatoare lupusului eritematos sistemic, febra medicamentoasa, eozinofilie.
Tulburari endocrine
Cu frecventa necunoscuta: hiperprolactinemie, ginecomastie, galactoree, amenoree.
Tulburari ale sistemului nervos Foarte rare: parkinsonism.
Cu frecventa necunoscuta: paralizie, insuficienta acuitatii mentale, miscari involuntare coreoatetozice, simptome ale insuficientei cerebrale (posibil ca o consecinta a hipotensiunii), tulburari psihice incluzand cosmaruri, psihoza sau depresie usoara in general reversibila, cefalee, sedare (in general tranzitorie), astenie sau stare de slabiciune, ameteli, parestezie, scaderea libidoului.
Tulburari cardiace
Foarte rare: agravarea anginei pectorale.
Cu frecventa necunoscuta: insuficienta cardiaca congestiva, hipersensibilitate a sinusului carotidian, hipotensiune arteriala ortostatica, edeme, cresterea greutatii corporale, bradicardie sinusala.
Edemul si cresterea in greutate sunt in general ameliorate prin administrarea unui diuretic. Tratamentul cu metildopa trebuie intrerupt in cazul in care edemele progreseaza, sau apar semnele unei insuficiente cardiace.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Cu frecventa necunoscuta: congestie nazala.
Tulburari gastro-intestinale Foarte rare: pancreatita.
Cu frecventa necunoscuta: colita, varsaturi, diaree, inflamarea glandelor salivare, limba dureroasa si neagra, greata, constipatie, distonie abdominala, flatulenta, xerostomie.
Tulburari hepatobiliare
Foarte rare: hepatita, necroza hepatica.
Cu frecventa necunoscuta: colestaza, icter, teste de functionalitate hepatica anormale (vezi pct. 4.4).
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa necunoscuta: necroliza toxica epidermica, eczema sau eruptie lichenoida.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Cu frecventa necunoscuta: artralgie usoara cu sau fara inflamarea articulatiilor, mialgie.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Cu frecventa necunoscuta: impotenta, tulburari de ejaculare.
Investigatii diagnostice
Cu frecventa necunoscuta: cresterea valorilor ureei in sange.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome: hipotensiune arteriala severa, somnolenta marcata, senzatie de slabiciune, bradicardie, ameteli, constipatie, flatulenta, diaree, greata, varsaturi.
Tratament: imediat dupa supradozaj: lavaj gastric, inducerea varsaturii care poate sa scada cantitatea de substanta absorbita. Dupa o perioada mai lunga de la intoxicare dupa ce substanta a fost absorbita, se pot administra perfuzii care pot sa mareasca diureza.
Trebuie monitorizate functia cardiaca, volumul sanguin, echilibrul hidro-electrolitic, functia intestinala, functia renala si cerebrala. La nevoie se poate administra tratament simpatomimetic (administrare de adrenalina).
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antihipertensive, antiadrenergicecu actiune centrala, codul ATC: C02AB01
Dopegyt este un hipotensiv cu actiune centrala. Mecanismul de actiune nu este pe deplin cunoscut. Ajuns in sistemul nervos central, medicamentul exercita o actiune hipotensiva prin metabolitii sai activi (alpha-metil- epinefrina, alpha-metil-norepinefrina) cu ajutorul urmatoarelor mecanisme:
prin stimulare centrala, actiunea inhibitorie a receptorilor alpha-2, reduce tonusul simpatic,
prin substitutia dopaminei endogene la nivelul terminatiilor nervoase dopaminergice-ca fals neurotransmitator,
prin reducerea activitatii reninei plasmatice si a rezistentei periferice vasculare,
prin inhibarea enzimei dopa-decarboxilaza, scade sinteza de noradrenalina, dopamina, serotonina si concentratia tisulara a adrenalinei sau a noradrenalinei.
Metildopa nu influenteaza direct functia cardiaca, nu reduce efortul cardiac, nu produce prin reflex tahicardie, nu influenteaza rata filtrarii glomerulare, fluxul sanguin renal, filtrarea renala. In unele cazuri a fost semnalata scaderea frecventei cardiace. Reduce valorile tensiunii arteriale atat in clino-cat si ortostatism.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia gastro-intestinala a metildopa este variabila si incompleta. In cazul administrarii pe cale orala, absorbtia este in jur de 50%.
Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este in medie de 25%. Concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa 2-3 ore.
Distributie
Legarea de proteinele plasmatice este nesemnificativa (20%). Metabolizare
Metabolizarea substantei active este intensiv pe cale hepatica.
Efectul terapeutic maxim este atins dupa 4-6 ore de la administrarea orala, si se mentine pentru 12-24 ore. Dupa administrari repetate efectul maxim de scadere a tensiunii arteriale este atins dupa 2-3 zile. Dupa intreruperea tratamentului tensiunea arteriala revine la valorile initiale in 1-2 zile.
Metabolitul activ –alfa-metilnoradrenalina provine din neuronii centrali adrenergici.
Eliminare
70% din metidopa se excreta prin urina sub forma nemodificata sau ca compus sulfatat conjugat, restul este eliminat prin fecale sub forma de metildopa. In conditii de functionare renala normala timpul de injumatatire este de 1,7 ore. Eliminarea este completa dupa 36 ore.
Metildopa se elimina prin dializa. Dupa 6 ore de dializa, 60% din cantitatea de metildopa absorbita este scoasa din circulatie, prin dializa peritoneala 22-39%.
Metidopa trece bariera placentara si este excretata in laptele matern.
Grupe speciale de pacienti Insuficienta renala
In cazul insuficientei renale eliminarea metildopa este intarziata in stransa corelatie cu afectarea functiei renale. In cazul unei insuficiente renale severe, dar in afara dializei, timpul de injumatatire prin eliminare este de zece ori mai mare decat in conditii normale.
Date preclinice de siguranta
Studiile la animale nu au pus in evidenta efecte carcinogene dupa o administrare de 2 ani. Functia de reproducere nu a fost afectata. Nu s-au pus in evidenta efecte mutagene la testul Ames si nu s-au produs aberatii cromozomiale.