Indicatii
Diurocard contine un diuretic cu durata scurta de actiune si un antagonist de aldosteron cu durata lunga de actiune. Este indicat in tratamentul edemelor persistente asociate hiperaldosteronismului secundar care la randul sau poate aparea in insuficienta cronica cardiaca congestiva si ciroza hepatica.
Tratamentul cu Diurocard trebuie rezervat numai cazurilor refractare la diuretic in monoterapie in doze uzuale.
Aceasta combinatie in doza fixa trebuie utilizata numai daca titrarea cu medicamentele componente separate indica faptul ca acest medicament este adecvat.
Utilizarea Diurocard in hipertensiunea arteriala esentiala trebuie limitata la pacienti cu hiperaldosteronism dovedit. Se recomanda ca la acesti pacienti aceasta combinatie sa fie utilizata numai daca titrarea cu medicamentele componente separate indica faptul ca acest medicament este adecvat.
Dozaj
Pentru administrare orala.
Doze
Adulti: 1-4 capsule pe zi.
Copii si adolescescenti
Nu se recomanda administrarea medicamentului la copii si adolescenti.
Varstnici
Eliminarea furosemidei si spironolactonei din organism la aceasta categorie de varsta se face mai lent.
Mod de administrare
Capsulele se inghit intregi la micul dejun si/sau la pranz cu o cantitate suficienta de lichid (aproximativ un pahar cu apa). Nu se recomanda administrarea seara, datorita cresterii diurezei in timpul noptii, in special la inceputul tratamentului.
Contraindicatii
Administrarea de Diurocard este contraindicata in urmatoarele cazuri:
hipersensibilitate la furosemida, spironolactona, sulfonamide, derivati de sulfonamide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1;
pacienti cu hipovolemie sau deshidratare (cu sau fara hipotensiune arteriala);
pacienti cu functie renala alterata si un clearance la creatinina mai mic de 30 ml/minut si1,73 m2 suprafata corporala, anurie sau insuficienta renala cu anurie care nu raspunde la furosemida;
insuficienta renala ca rezultat al intoxicarii cu agenti nefrotoxici sau hepatotoxici sau insuficienta renala asociata cu coma hepatica;
hiperpotasemie;
hipopotasemie severa;
hiponatriemie severa;
boala Addison;
sarcina;
alaptare.
Atentionari
Spironolactona poate determina modificari ale vocii. Trebuie acordata o atentie speciala acestei posibilitati, atunci cand se evalueaza initierea tratamentului la pacientii la care vocea reprezinta o parte importanta a activitatii profesionale (de exemplu actori, cantareti, invatatori).
Cantitatea de urina excretata trebuie controlata. Pacientii cu obstructie partiala a cailor urinare, de exemplu pacientii cu hipertrofie de prostata sau tulburari de mictiune, au un risc crescut de dezvoltare a retentiei acute si necesita o monitorizare atenta, pentru a mentine debitul urinar.
Daca este cazul, trebuie sa se intreprinda masuri de corectare a hipotensiunii arteriale sau hipovolemiei inainte de inceperea terapiei.
In mod particular este necesara o monitorizare atenta la pacientii cu:
hipotensiune arteriala;
risc de scadere pronuntata a tensiunii arteriale;
diabet zaharat latent care poate deveni manifest sau la pacientii diabetici la care poate creste necesarul de insulina;
guta;
ciroza hepatica asociata cu alterarea functiei renale;
hipoproteinemie, de exemplu asociata cu sindromul nefrotic (efectul furosemidei poate fi micsorat si poate sa creasca ototoxicitatea acestuia). Sunt necesare precautii in titrarea dozelor;
la pacientii tratati cu furosemida, in special la varstnici, la pacientii cu alte medicatii hipotensoare si la pacientii cu alte afectiuni care au risc de hipotensiune, poate aparea hipotensiune simptomatica cu ameteli, lesin sau pierderea cunostintei.
Utilizarea medicamentelor care pot determina hiperkaliemie in asociere cu spironolactona poate duce la hiperpotasemie severa.
In prezenta unui nivel plasmatic crescut de potasiu, administrarea de Diurocard trebuie evitata. Deoarece exista riscul de aparitie a hiperpotasemiei nu sunt recomandate administrarea concomitenta de triamteren, amilorid, suplimente de potasiu sau antiinflamatoare nonsteroidiene.
Administrarea concomitenta de medicamente care determina hiperkaliemie cu spironolactona, poate determina o hiperkaliemie severa.
Sunt necesare precautii la pacientii cu predispozitie de aparitie a deficitelor electrolitice.
In timpul tratamentului este recomandata monitorizarea frecventa a nivelelor plasmatice ale sodiului, potasiului, creatininei si glucozei. Este necesara in mod particular o monitorizare atenta la pacientii cu risc crescut de dezechilibre electrolitice sau in cazul unei pierderi lichidiene importante. Hipovolemia sau deshidratarea sau orice tulburari electrolitice si acido-bazice trebuie sa fie corectate. Acestea pot necesita intreruperea temporara a administrarii de Diurocard.
Sunt necesare verificari frecvente ale potasemiei in cazul pacientilor cu functie renala alterata cu un clearance la creatinina mai mic de 60 ml/minut si 1,73 m2 suprafata corporala si de asemenea in cazurile de administrare de Diurocard in combinatie cu anumite medicamente care pot conduce la cresteri ale concentratiilor plasmatice ale potasiului.
Ca parte a masurilor de preventie a aparitiei nefropatiei induse de medicamentele care contin substante de contrast, la pacientii cu risc crescut, furosemida nu este recomandat sa fie folosit pentru inducerea diurezei.
Utilizare in asociere cu risperidona
In studiile controlate cu placebo privind risperidona efectuate la pacientii varstnici cu dementa, s-a observat o incidenta mai mare a mortalitatii la pacientii tratati cu furosemida plus risperidona (7,3%; varsta medie 89 de ani, intervalul de varsta 75-97) in comparatie cu pacientii tratati cu risperidona in monoterapie (3,1%; varsta medie 84 ani, intervalul de varsta 70-96) sau cu furosemida in monoterapie (4,1%; varsta medie 80 ani, intervalul de varsta 67-90). Folosirea concomitenta a risperidonei cu alte diuretice (in principal diuretice tiazidice folosite in doze mici) nu a fost asociata cu observatii asemanatoare.
Nu a fost identificat nici un mecanism fiziopatologic pentru a explica aceasta observatie si nu s-a observat un model consecvent pentru cauza decesului. Totusi, medicamentul trebuie folosit cu precautie si trebuie avute in vedere riscurile si beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament concomitent cu alte diuretice puternice inainte de a se lua decizia de le folosi. Nu a existat o incidenta crescuta a mortalitatii printre pacientii care luau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidona. Independent de tratament, deshidratarea a fost un factor global de risc al mortalitatii si de aceea trebuie evitata la pacientii varstnici cu dementa (vezi pct. 4.3 „Contraindicatii”).
Exista posibilitatea exacerbarii sau activarii lupusului eritematos sistemic.
Atentionare pentru sportivi
Diurocard poate determina o reactie pozitiva la testele de control antidoping.
Excipienti
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Daca Diurocard este luat impreuna cu alimente, absorbtia spironolactonei este crescuta. Relevanta clinica a acestei interactiuni este necunoscuta.
Pentru a anticipa o scadere pronuntata a tensiunii arteriale, pot fi necesare ajustari ale dozelor de glicozide cardiotonice, diuretice, medicamente antihipertensive sau alte medicamente cu potential de scadere a tensiunii arteriale la administrarea concomitenta cu Diurocard. O scadere marcata a tensiunii
arteriale si o deteriorare a functiei renale se observa la administrarea concomitenta a furosemidei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, sau la o crestere a dozelor acestora. Cu cel putin 3 zile inaintea initierii sau cresterii dozelor in tratamentul cu inhibitori de enzima de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti de receptori pentru angiotensina II, dozele de Diurocard trebuie sa fie reduse sau trebuie intrerupta administrarea.
Daca medicamentul este administrat in combinatie cu saruri de potasiu, cu medicamente care reduc excretia potasiului, cu medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene sau cu inhibitori de enzima de conversie, poate sa apara o crestere a concentratiei plasmatice a potasiului si hiperpotasemie.
In plus fata de alte medicamente cu un efect hiperkaliemic cunoscut, utilizarea de trimetoprim/ sulfametoxazol (co-trimoxazol) concomitent cu spironolactona, poate duce la hiperkaliemie semnificativa din punct de vedere clinic.
Efectele toxice ale medicamentelor nefrotoxice pot creste la administrarea de diuretice puternice cum este furosemida.
Deoarece sucralfatul reduce absorbtia furosemidei de la nivelul tractului intestinal, reducandu-i astfel efectul, Diurocard si sucralfatul nu trebuie sa fie luate la un interval mai mic de 2 ore unul fata de celalalt.
Similar altor diuretice, concentratiile plasmatice ale litiului pot creste daca acesta este administrat concomitent cu Diurocard, rezultand o crestere a toxicitatii litiului, incluzand efectele cardiotoxice si nefrotoxice. De aceea este recomandata o monitorizare atenta a concentratiei plasmatice a litiului, iar daca este necesara administrarea litiului, doza trebuie sa fie ajustata corespunzator.
Risperidona: Asocierea furosemidei sau a altui diuretic puternic cu risperidona necesita prudenta si initierea tratamentului asociat trebuie facuta numai dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu-risc. Vezi pct.4.4 „Atentionari si precautii speciale pentru utilizare” referitoare la mortalitatea crescuta la varstnici cu dementa care primesc concomitent risperidona.
Levotiroxina: doze mari de furosemida pot inhiba legarea hormonilor tiroidieni de proteinele transportoare si, prin urmare, pot duce la o crestere tranzitorie initiala a hormonilor tiroidieni liberi, urmata de o scadere a concentratie plasmatice totale de hormoni tiroidieni. Concentratia plasmatica a hormonilor tiroidieni trebuie monitorizata.
Anumite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu indometacin, acid acetilsalicilic) pot sa scada eficacitatea Diurocard si pot determina insuficienta renala acuta in cazurile hipovolemiei sau deshidratarii preexistente.
Toxicitatea salicilatilor poate sa fie crescuta de Diurocard. In unele cazuri Diurocard poate diminua efectele altor medicamente (de exemplu efectele antidiabeticelor si aminelor vasopresoare) si cateodata sa potenteze actiunea lor (de exemplu salicilati, teofiline si relaxante musculare de tip curara).
Diurocard poate sa potenteze efectul ototoxic al aminoglicozidelor si al altor medicamente ototoxice. Deoarece pot conduce la o afectare ireversibila, aceste medicamente trebuie folosite impreuna cu Diurocard numai in cazuri intemeiate medical.
Daca cisplatina si furosemida sunt administrate concomitent exista riscul de aparitie a efectelor ototoxice. In plus, efectul nefrotoxic al cisplatinei poate fi crescut daca furosemida nu este administrata in doze mici (de exemplu 40 mg la pacientii cu functie renala normala) si in caz de echilibru hidroelectrolitic atunci cand este folosita pentru diureza fortata in timpul tratamentului cu cisplatina.
Spironolactona poate produce cresterea concentratiei plasmatice a digoxinei. Anumite dezechilibre hidroelectrolitice (hipopotasemia, hipomagnezemia) pot creste toxicitatea anumitor medicamente (de exemplu medicamentele digitalice si cele care induc sindromul de interval QT prelungit).
Efectul medicamentului Diurocard poate fi diminuat la administrarea concomitenta de fenitoina.
Administrarea in asociere de carbamazepina sau aminoglutetimida poate creste riscul de aparitie a hiponatremiei.
Administrarea in asociere de coticosteroizi poate determina retentia de sodiu.
Atat spironolactona, cat si carbenoxolona pot afecta actiunea celeilalte substante. Din acest punct de vedere lemnul dulce in cantitati mari actioneaza in maniera similara cu carbenoxolona.
Corticosteroizii, carbenoxolona, lemnul dulce, β2 simpatomimetice in cantitati mari si folosirea indelungata a laxativelor, reboxetina si amfotericina pot creste riscul aparitiei hipopotasemiei.
Probenecidul, metotrexatul si alte medicamente care, asemanator cu furosemida, sufera secretie tubulara importanta, pot reduce efectul medicamentului Diurocard. Furosemida poate scadea eliminarea renala a acestor medicamente. In caz de tratament cu doze mari (in particular cu furosemida si alte medicamente), poate conduce la cresterea concentratiilor plasmatice si cresterea riscului de reactii adverse datorate furosemidei sau medicatiei concomitente.
Afectarea functiei renale poate sa apara la pacientii carora li se administreaza tratament in asociere cu furosemida si anumite cefalosporine in doze mari.
Administrarea furosemidei in asociere cu ciclosporina determina cresterea riscului de aparitie a artritei gutoase.
Hiperkaliemia poate apare in cadrul acidozei metabolice hipercloremice la pacientii carora li se administreaza Diurocard concomitent cu colestiramina.
Sarcina
Sarcina
Studiile efectuate la animale au demonstrat ca, in general, furosemida nu are efecte daunatoare asupra sarcinii. Exista dovezi clinice asupra sigurantei folosirii medicamentului in cel de-al treilea trimestru de sarcina; totusi furosemida traverseaza bariera placentara.
Spironolactona sau metabolitii sai pot traversa bariera placentara. Studiile pe animale au demonstrat feminizarea organelor genitale la puii de sex masculin. La om, au fost raportate efecte anti- androgenice cu riscul aparitiei de organe genitale externe ambigue la nou-nascutii de sex masculin (vezi pct. 4.3).
Diurocard nu trebuie sa fie folosit in timpul sarcinii decat in cazul unor motive medicale bine intemeiate. Tratamentul in timpul sarcinii necesita monitorizarea cresterii fetale.
Alaptarea
Furosemida trece in laptele matern si poate inhiba lactatia.
Canrenona, un metabolit al spironolactonei, apare in laptele matern si de aceea Diurocard nu trebuie utilizat de catre femeile care alapteaza (vezi pct.4.3).
Condus auto
Scaderea atentiei poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest lucru se aplica in special la inceputul tratamentului.
Reactii adverse
Efectele adverse au fost clasificate in functie de frecventa folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100; sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000; sub 1/100); rare (≥1 / 10,000; sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10.000); cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).
Furosemida este in mod obisnuit bine tolerat.
Tulburari hematologice si limfatice
Cu frecventa necunoscuta:
Deprimarea maduvei osoase a fost raportata ca si complicatie rara - impune oprirea tratamentului.
Ocazional, poate aparea trombocitopenie; in cazuri rare, leucopenie si in cazuri izolate, agranulocitoza, anemie aplastica sau anemie hemolitica. Eozinofilia este rara.
Tulburari ale sistemului nervos
Cu frecventa necunoscuta:
parestezie.
Ameteli, lipotimie si pierderea cunostintei (determinate de hipotensiune arteriala simptomatica). Poate sa apara encefalopatie hepatica la pacientii cu insuficienta hepatocelulara (vezi pct. 4.3).
Tulburari renale si ale cailor urinare:
Cu frecventa necunoscuta:
Valoarea calciului seric poate fi redusa; in cazuri foarte rare s-a observat tetanie. Nefrocalcinoza/nefrolitiaza a fost raportata la prematuri.
Cresterea productiei de urina poate provoca sau agrava manifestarile la pacientii cu obstructie a fluxului urinar. Astfel, retentia acuta a urinei cu posibile complicatii secundare poate sa apara, de exemplu, la pacientii cu tulburari de golire a vezicii urinare, cu hiperplazie de prostata sau cu ingustari ale uretrei.
Tulburari acustice si vestibulare
Cu frecventa necunoscuta:
Tulburari de auz si tinitus, desi de obicei tranzitorii, pot apare in cazuri rare, in special la pacientii cu insuficienta renala, hipoproteinemie (de exemplu, in sindromul nefrotic) si/sau atunci cand furosemida a fost administrata prea repede pe cale intravenoasa.
Mai putin frecvente (≥1/1,000 to sub 1/100):
Au fost raportate cazuri de surditate (uneori ireversibila) dupa administrarea orala sau iv a furosemidei.
Tulburari vasculare
Cu frecventa necunoscuta:
Furosemida poate determina scadere a tensiunii arteriale care, in cazul in care este pronuntata, poate determina semne si simptome cum sunt afectarea concentrarii si reactii precum: senzatie de lesin, senzatie de presiune in cap, cefalee, ameteli, somnolenta, slabiciune, tulburari de vedere, xerostomie, intoleranta ortostatica.
Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta:
In cazuri izolate, poate sa apara colestaza intrahepatica, o crestere a transaminazelor hepatice sau pancreatita acuta.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa necunoscuta:
Incidenta reactiilor alergice, precum: eruptii cutanate, fotosensibilitate, vasculita, febra sau nefrita interstitiala, este foarte mica, dar atunci cand acestea apar, tratamentul trebuie intrerupt. Pot sa apara ocazional afectiuni cutanate si mucoase, ca de exemplu: prurit, urticarie, eruptii cutanate sau alte leziuni buloase, eritem polimorf, pemfigoid bulos, sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica, dermatita exfoliativa si purpura.
Pot aparea pustuloza exantematica acuta generalizata (PEAG) si DRESS (eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice).
Tulburari metabolice si de nutritie
Cu frecventa necunoscuta:
Ca si in cazul altor diuretice, echilibrul electrolitilor si al apei poate fi perturbat ca urmare a diurezei dupa tratament prelungit.
Furosemida duce la cresterea excretiei de sodiu si de clorura si in consecinta de apa. In plus excretia altor electroliti (in special calciu si magneziu) este crescuta. Cele doua substante active exercita influente opuse asupra excretiei de potasiu. Concentratia serica a potasiului poate scadea, in special la inceputul tratamentului (datorita debutului mai devreme a actiunii furosemidei) desi in mod particular, concentratia de potasiu creste la continuarea tratamentului (datorita debutului ulterior a actiunii spironolactonei), in special la pacientii cu insuficienta renala.
Tulburarile electrolitice simptomatice si alcaloza metabolica pot apare sub forma unui deficit electrolitic crescand treptat sau, de exemplu, in cazul in care doze mai mari de furosemida sunt administrate la pacientii cu functie renala normala, sub forma de pierderi electrolitice severe acute. Semnele de avertizare ale tulburarilor electrolitice includ: sete crescuta, dureri de cap, hipotensiune arteriala, confuzie, crampe musculare, tetanie, slabiciune musculara, tulburari ale ritmului cardiac si simptome gastro-intestinale. In caz de puls neregulat, oboseala sau slabiciune musculara (de exemplu in picioare), o atentie deosebita trebuie sa se acorde posibilitatii de hiperkaliemie. Alcaloza metabolica pre-existenta (de exemplu in ciroza hepatica decompensata), poate fi agravata de tratamentul cu furosemida. Sindromul pseudo-Bartter poate apare in contextul abuzului si/sau utilizare pe termen lung a furosemidei.
Tulburarile echilibrului electrolitic, in special in cazul in care sunt pronuntate, trebuie corectate.
Actiunea diuretica poate duce sau contribui la hipovolemie si deshidratare, in special la pacientii varstnici. Pot aparea ameteli sau crampe la nivelul picioarelor in contextul hipovolemiei, deshidratarii sau a hiperkaliemiei.
Pentru a evita acestea, este important sa se compenseze eventualele pierderi nedorite de lichid (de exemplu, prin varsaturi sau diaree, sau prin transpiratie intensa). Depletia severa de lichide poate duce la hemoconcentratie cu tendinta de a dezvolta tromboza.
Nivelul de colesterol si trigliceride plasmatice pot creste in timpul tratamentului cu furosemida. In timpul tratamentului pe termen lung, acestea vor reveni la normal, de obicei in termen de sase luni.
Toleranta la glucoza poate scadea cu furosemida. La pacientii cu diabet zaharat acest lucru poate duce la o deteriorare a controlului metabolic; poate deveni manifest diabetul zaharat latent.
Similar altor diuretice, tratamentul cu furosemida poate duce la cresteri tranzitorii in sange ale creatininei si a concentratiei de uree. Nivelurile serice de acid uric pot creste si pot aparea atacuri de guta.
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta:
Rareori apar reactii severe anafilactice sau anafilactoide (de exemplu cu soc). Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Tulburari gastro-intestinale
Cu frecventa necunoscuta:
Pot sa apara reactii secundare minore, cum sunt greata, stare generala de rau sau tulburari gastrice (varsaturi sau diaree), dar nu sunt de obicei suficient de severe pentru a necesita intreruperea tratamentului.
S-a raportat ca spironolactona induce intoleranta gastrointestinala. Au fost raportate rareori ulcere gastrice (uneori cu sangerare). Spironolactona poate provoca, de asemenea, somnolenta, dureri de cap, ataxie si confuzie mentala.
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului
Cu frecventa necunoscuta:
Din cauza asemanarii sale chimice cu hormonii sexuali, spironolactona poate determina sensibilitate crescuta a mameloanelor la atingere. Mastodinia dependenta de doza si ginecomastia reversibila pot apare la ambele sexe. Eruptii cutanate maculopapulare sau eritematoase au fost raportate rar, ca si manifestarile androgenice usoare, cum sunt hirsutismul si tulburarile ciclului menstrual. La barbati, potenta poate fi uneori afectata.
Daca furosemida este administrat la copiii prematuri in primele saptamani de viata, aceasta poate creste riscul de persistenta a canalului arterial.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Cu frecventa necunoscuta:
Rar, spironolactona poate duce la modificari vocale sub forma de raguseala si ingrosarea vocii (la femei) sau cresterea tonalitatii (la barbati). La unii pacienti aceste modificari vocale persista chiar si dupa ce Diurocard a fost intrerupt.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
Supradozaj
Tabloul clinic in supradozarea acuta sau cronica depinde in primul rand de extensia si de consecintele pierderii de lichide si electroliti, de exemplu hipovolemie, deshidratare, hemoconcentrare, aritmii cardiace datorate diurezei excesive. Simptomele ale acestor tulburari includ hipotensiune arteriala severa (pana la soc), insuficienta renala acuta, tromboza, stari delirante, paralizie flasca, apatie si confuzie.
Tratamentul trebuie sa vizeze o inlocuire a lichidelor pierdute si corectarea dezechilibrului electrolitic. Impreuna cu preventia si tratarea complicatiilor severe rezultate din aceste tulburari si alte efecte asupra organismului (de exemplu hiperpotasemia), aceste actiuni corective pot necesita monitorizare medicala intensiva, generala si specifica (de exemplu favorizarea eliminarii potasiului).
Nu se cunoaste niciun antidot specific pentru furosemida. Daca ingestia a avut loc recent, se incearca sa se limiteze absorbtia sistemica a substantei active prin masuri precum lavaj gastric sau administrarea de carbune activat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: combinatii de diuretice puternice (de ansa) si diuretice care economisesc potasiul. Cod ATC:C03EB01
Furosemida: Furosemida este un derivat sulfonamidbenzoic din grupul diureticelor de ansa cu actiune saliuretica intensa. La doze terapeutice obisnuite, odata ajunsa in lumenul tubular, actioneaza in principal la nivelul epiteliului portiunii ascendente a ansei Henle, unde inhiba reabsorbtia sodiului si a clorului, crescand astfel excretia acestora si a apei. Furosemida actioneaza si la nivelul tubului contort proximal inhiband reabsorbtia izoosmotica. Diureza indusa de furosemida este intensa, cu un volum mare de urina izotona sau usor hipotona, cu reactie acida, bogata in ioni de sodiu, potasiu, clor, magneziu, calciu, hidrogen si amoniu. Actiunea saliuretica creste direct proportional cu doza administrata si persista chiar in cazul insuficientei renale. Furosemida creste fluxul sanguin renal fara sa mareasca filtrarea glomerulara si redistribuie sangele de la medulara catre corticala rinichiului.
Acest efect este atribuit stimularii de prostaglandine si renina.
Spironolactona: Spironolactona este un steroid cu structura asemanatoare cu a aldosteronului (hormon corticosuprarenalian) si actioneaza ca un antagonist competitiv la nivelul portiunii distale a tubului contort renal. Creste excretia de sodiu si apa si reduce excretia de potasiu avand ca rezultat clinic crestrea diurezei si scaderea tensiunii arteriale.
Proprietati farmacocinetice
Spironolactona
Spironolactona este un antagonist competitiv al aldosteronului; creste excretia de sodiu in timp ce reduce pierderea de potasiu la nivelul tubului contort distal. Are o actiune lenta si prelungita, raspunsul maxim fiind atins, in mod obisnuit, dupa 2-3 zile de tratament.
Absorbtie: Absorbtia spironolactonei este variabila datorita solubilitatii scazute. Prin micronizarea substantei active in comprimate s-a imbunatatit absorbtia. De asemenea absorbtia este imbunatatita daca medicamentul este administrat dupa masa, probabil datorita incetinirii golirii continutului gastric, alimentele promovand dezintegrarea comprimatului si se imbunatateste disolutia medicamentului. Mai mult, acizii biliari secretati ca raspuns la prezenta alimentelor in tractul digestiv, dizolva spironolactona, deoarece aceasta este foarte lipofila. Formulele de spironolactona disponibile actual sunt bine absorbite din tractul gastro-intestinal si biodisponibilitatea medicamentului depaseste 90%. Distributie: Spironolactona se lega de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 90%, iar volumul de distributie nu este cunoscut.
Metabolizare: Spironolactona este rapid si extensiv metabolizata la canrenona (metabolitul activ), 7α tiometilspironolactona (metabolitul majoritar) si alti metaboliti care contin sulf. Acestia impreuna cu medicamentul netransformat contribuie la actiunea anti-mineralocorticoida.
Eliminare: Metabolitii sunt eliminati in principal pe cale renala, secundar avand loc excretie la nivel biliar. In urina medicamentul in stare nativa se gaseste intr-o cantitate minima sau chiar deloc.
Furosemida
Furosemida este un diuretic cu actiune scurta; in mod obisnuit, diureza incepe in decurs de 1-2 ore si dureaza 4-6 ore
Absorbtie: Furosemida este rapid absorbita din tractul gastro-intestinal dupa administrarea orala. Efectul diuretic al furosemidei se instaleaza intr-o ora de la administrarea orala si efectul maxim este in prima sau a doua ora de la administrare. Durata actiunii este de 4-6 ore dar poate continua pana la 8 ore. La administrarea orala la voluntari sanatosi biodisponibilitatea medie a medicamentului este de aproximativ 52%, dar intervalul este larg de la 27-80%. Alimentele reduc biodisponibilitatea furosemidei cu aproximativ 30%.
Distributie: In plasma furosemida este extensiv legat de proteinele plasmatice, in principal de albumina. Fractia de medicament nelegata este de aproximativ 2-4% la doze terapeutice. Volumul de distributie este 170-270 ml/kg.
Metabolizare: Furosemida este partial metabolizata la glucuronid conjugat care este excretat in bila si urina. Procentul excretat in urina ca si glucuronid conjugat este de 7-15%. Glucuronidul este inactiv. Eliminare: Excretia urinara este asigurata atat prin filtrare glomerulara, cat si secretie tubulara proximala, impreuna reprezentand aproximativ 2/3 din doza administrata, restul fiind eliminat prin fecale.
Date preclinice de siguranta
Carcinogenitate:
S-a observat ca spironolactona poate produce tumori la sobolan cand este administrata in doze mari pe o perioada lunga de timp. Semnificatia acestor observatii referitoare la folosirea in clinica nu este sigura. Totusi, folosirea timp indelungat a spironolactonei la pacientii tineri necesita o evaluare atenta a beneficiilor fata de riscurile potentiale.