Indicatii
Tratamentul anginei pectorale cronice stabile, al anginei vasospastice (angina Prinzmetal) si al anginei instabile (in asociere cu nitrati organici, eventual blocante beta-adrenergice). Tratamentul hipertensiunii arteriale, singur sau in asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Dozaj
Adulti
Angina pectorala:
Doza initiala recomandata este de 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi administrata fractionat in prize egale, de preferinta inaintea meselor si seara inainte culcare; doza va fi crescuta treptat la intervale de 1-2 zile si administrata fractionat in prize egale (de 2-4 ori pe zi), pana la obtinerea unui raspuns satisfacator. Doza optima se situeaza in intervalul 180-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi. In anumite situatii, se pot administra pana la 480 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Hipertensiune arteriala:
Doza trebuie ajustata in mod individual.
Doza initiala recomandata este de 120-240 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administrata fractionat in prize egale, de preferinta inaintea meselor si seara inainte de culcare. Efectul antihipertensiv maxim se
observa de obicei dupa 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustata in mod corespunzator. Doza uzuala este cuprinsa intre 240-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Daca diltiazemul se administreaza concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obtine un efect antihipertensiv aditiv. De aceea, in cazul administrarii concomitente de diltiazem si alte medicamente antihipertensive, doza unuia dintre aceste medicamente trebuie ajustata.
Pacienti varstnici, pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
Doza initiala recomandata este 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administrata fractionat in prize egale. Frecventa cardiac trebuie masurat la intervale regulate de timp si doza un trebuie crescuta daca frecventa cardiaca scade sub 50 batai pe minut
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea diltiazemului la copii si adolescenti nu a fost inca stabilita. De aceea nu se recomanda administrarea Diltiazem LPH la aceasta grupa de varsta.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la clorhidratul de diltiazem sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1; Tulburari de conducere (bloc atrioventricular de gradul II sau III) exceptand pacientii cu pacemaker; Pacienti cu sindrom de sinus atrial bolnav sau alte disfunctii sinusale, cu exceptia unui implant de pacemaker ventricular;
Insuficienta ventriculara stanga cu staza pulmonara; Bradicardie severa (mai putin de 40 batai pe minut);
Hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica sub 90 mm Hg); Concomitent cu dantrolen administrat in perfuzie i.v.
Atentionari
Se impune prudenta la administrarea clorhidratului de diltiazem la pacientii cu alterarea functiei ventriculare stangi, bradicardie usoara (risc de agravare), bloc atrioventricular de gradul I (risc de agravare, in mod exceptional pana la bloc complet) sindrom Wolff-Parkinson-White, hipotensiune arteriala usoara.
Clorhidratul de diltiazem poate prelungi perioada refractara atrioventriculara fara prelungirea semnificativa a timpului de repolarizare a nodului sinusal, cu exceptia pacientilor cu sindrom de sinus bolnav; ca urmare a acestui fenomen destul de rar intalnit poate sa apara o scadere a ritmului cardiac si bloc AV de gradul II, III.
In cazuri foarte rare, medicamentul poate determina o crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice similara cu cea din afectiunile hepatice acute. Aceste modificari sunt reversibile la oprirea tratamentului.
La pacientii varstnici sau la cei cu insuficienta renala sau hepatica, concentratiile plasmatice ale diltiazemului pot creste, aparand risc de acumulare si toxicitate. Contraindicatiile si precautiile trebuie respectate intocmai si la initierea tratamentului pacientii trebuie atent monitorizati, in special din punct de vedere al frecventei cardiace.
Blocantele canalelor de calciu, precum diltiazemul, se pot asocia cu modificari ale dispozitiei, incluzand depresie.
Diltiazemul se va administra cu prudenta la pacientii care urmeaza deja tratamente cu medicamente care au o cale de metabolizare si eliminare asemanatoare, mai ales daca acestea au un indice terapeutic scazut sau daca pacientul sufera de insuficienta hepatica sau renala. Se recomanda ca dozele medicamentelor administrate simultan sa fie ajustate.
In cazul tratamentului cronic: exista posibilitatea ca diltiazemul sa determine hipotensiune arteriala simptomatica.
Similar altor blocante ale canalelor de calciu, diltiazemul are un efect inhibitor asupra motilitatii intestinale. De aceea trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu risc de a dezvolta obstructie intestinala.
In cazul in care un bolnav, urmeaza sa suporte o interventie chirurgicala cu anestezie generala, medicul anestezist trebuie informat daca pacientul urmeaza tratament cu diltiazem. Deprimarea contractilitatii, conductivitatii si automatismului cadiac precum si vasodilatatia asociata medicamentelor anestezice poate fi potentata de blocantele canalelor de calciu.
Diltiazemul poate fi folosit la pacienti cu bloc de ramura izolat.
Diltiazemul poate fi administrat la pacientii cu afectiuni respiratorii cronice.
Excipienti
Deoarece medicamentul contine lactoza este contraindicat pacientilor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza. Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Asocieri contraindicate:
dantrolen administrat in perfuzie i.v., deoarece exista risc de fibrilatie ventriculara. La animale, in cazul administrarii de verapamil si dantrolen intravenos concomitent, s-a observat, frecvent, aparitia fibrilatiei ventriculare cu potential letal. De aceea, asocierea unui antagonist al canalelor de calciu cu dantrolen poate fi potential periculoasa (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate:
antiaritmice - datorita posibilitatii aparitiei reactiilor adverse cardiovasculare prin efect aditiv; asocierea impune supraveghere medicala si efectuarea electrocardiogramei.
Asocieri care necesita prudenta:
litiu: risc crescut de neurotoxicitate determinata de litiu;
-nitrati organici: efect hipotensor crescut si senzatie de lesin (sumarea efectelor vasodilatatoare); la toti pacientii tratati carora li s-au administrat blocante ale canalelor de calciu, administrarea nitratilor trebuie efectuata prin cresterea treptata a dozelor;
teofilina: cresterea nivelelor plasmatice ale teofilinei;
blocante alfa-adrenergice: datorita cresterii efectului hipotensor si al riscului de hipotensiune ortostatica severa; se impune supraveghere medicala (in special la inceputul tratamentului);
amiodarona: datorita riscului crescut de bradicardie sau de bloc atrioventricular, in special la varstnici si la administrarea de doze mari; se impune supraveghere medicala si efectuarea electrocardiogramei;
blocante beta-adrenergice: deoarece pot sa apara tulburari ale automatismului cardiac (bradicardie marcata,oprire sinusala),tulburari ale conducerii sinoatriale si atrio-ventriculare si insuficienta cardiaca (prin efect sinergic); asocierea nu trebuie facuta decat sub supraveghere medicala si monitorizarea electrocardiografica, in special la varstnici si la inceputul tratamentului;
alte medicamente antiaritmice: deoarece diltiazem are proprietati antiaritmice, nu se recomanda administrarea concomitenta cu alt medicament antiaritmic (cresterea riscului de aparitie a reactiilor adverse cardiace); aceasta asociere trebuie administrata numai sub supraveghere medicala atenta si monitorizarea electrocardiografica;
ciclosporina: deoarece poate creste concentratia plasmatica a imunosupresorului, prin inhibarea metabolizarii sale; sunt necesare scaderea dozei de ciclosporina, controlul functiei renale, masurarea concentratiilor plasmatice ale ciclosporinei si ajustarea dozelor in timpul asocierii si dupa intreruperea acesteia;
carbamazepina: deoarece poate creste concentratia plasmatica cu aparitia manifestarilor de supradozaj, prin inhibarea metabolizarii hepatice; se impune supraveghere medicala, eventual, scaderea dozelor de carbamazepina;
digoxina: datorita riscului crescut de reactii toxice ale digitalicului, a carei concentratie plasmatica poate creste;
antagonisti H2 (cimetidina, ranitidina) : determina risc crescut de reactii toxice ale diltiazemului, prin cresterea concentratiei sale plasmatice. La initierea si la intreruperea tratamentului cu antagonisti H2 , pacientii carora li se administreaza diltiazem trebuie atent monitorizati. Poate fi necesara ajustarea dozei zilnice de diltiazem;
midazolam (administrat intravenos): deoarece poate creste concentratia plasmatica a benzodiazepinei, prin inhibarea metabolizarii sale hepatice, cu marirea efectului sedativ; se impun supraveghere medicala si scaderea dozelor;
rifampicina: deoarece poate scadea concentratia plasmatica a diltiazemului, prin intensificarea metabolizarii sale hepatice; se impun supraveghere medicala si ajustarea dozei de diltiazem in timpul asocierii si dupa oprirea acesteia;
baclofen: deoarece creste efectul hipotensor; se impune supravegherea tensiunii arteriale, eventual adaptarea dozei medicamentului antihipertensiv.
Asocieri de care trebuie tinut seama:
imipramina, neuroleptice - deoarece creste efectul hipotensor si riscul de hipotensiune arteriala ortostatica (prin efect aditiv)
corticosteroizi, tetracosactid (in administrare sistemica): care pot scadea efectul hipotensor al diltiazemului datorita retentiei hidrosaline.
Informatii generale care trebuie avute in vedere
Datorita efectului potential aditiv, sunt necesare precautii si o atenta dozare la pacientii carora li se administreaza diltiazem concomitent cu alte medicamente cunoscute de a avea efect asupra contractilitatii si/sau conductibilitatii cardiace.
Diltiazemul este metabolízat prin intermediul sistemului ezimatic al CYP3A4. A fost observata o crestere moderata (mai putin de 2 ori) a concentratiilor plasmatice ale diltiazemului in cazul administrarii concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A4. Diltiazemul este, de asemenea, un inhibitor al CYP3A4. Administrarea concomitenta cu alte medicamente metabolízate prin intermediul sistemului ezimatic al CYP3A4 poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale medicamentului administrat cu diltiazem. Administrarea concomitenta a diltiazemului cu un inductor al CYP3A4 determina scaderea concentratiilor plasmatice ale diltiazemului.
Benzodiazepine (midazolam, triazolam)
Diltiazemul creste semnificativ concentratiile plasmatice ale midazolamului si triazolamuluui si le prelungeste timpul de injumatatire. Se recomanda precautii speciale la prescrierea unui tratament cu benzodiazepine cu durata scurta de actiune metabolízate pe calea CYP3A4, in cazul pacientilor aflati in tratament cu diltiazem.
Corticosteroizi (metilpresdnisolon)
Inhibarea metabolizarii metilprednisolonului (CYP3A4) si inhibarea glicoproteinei P: la initierea tratamentului cu metilprednisolon pacientul trebuie monitorizat. Ar putea fi necesara o modificare a dozelor de metilprednisolon.
Statine: diltiazemul este un inhibitor CYP3A4 si a demonstrat o crestere semnificativa a ASC la unele statine. Riscul de miopatie si rabdomioliza datorate statinelor metabolízate pe calea CYP3A4 poate fi crescut la administrarea in asociere cu diltiazemul. Cand este posibil, trebuie administrata o statina care nu este metabolizata prin intermediul sistemului ezimatic al CYP3A4, iar cand nu este posibil se recomanda monitorizarea stricta pentru aparitia semnelor si simptomelor de toxicitate determinate de statine.
Sarcina
In cadrul studiilor efectuate la animale au fost puse in evidenta efecte teratogene. Nu s-au efectuat studii controlate, riguroase la om. La unele specii de animale (sobolan, soarece, iepure), diltiazemul a demonstrat efecte toxice asupra functiei de reproducere. Nu se recomanda administrarea diltiazemului in timpul sarcinii si la femeile aflate in perioada fertila care nu folosesc contraceptive eficace. Diltiazemul se excreta in cantitati foarte mici in laptele matern. In timpul tratamentului cu
diltiazem, alaptarea trebuie evitata. Daca utilizarea diltiazemului este considerata esentiala, trebuie instituita o metoda alternativa de alimentatie a sugarului
Condus auto
Desi diltiazemul nu exercita un efect direct asupra capacitatii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje, unele din reactiile adverse ale tratamentului cronic (astenia, cefaleea, somnolenta, ametelile, halucinatiile, hipotensiunea ortostatica) impun prudenta in acest domeniu si acordarea permisiunii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje numai dupa o atenta evaluare a efectelor tratamentului asupra persoanei in cauza.
Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse ale diltiazemului sunt: edeme, cefalee, greata, ameteli, eruptie cutanata tranzitorie, astenie.
Cu o frecventa redusa mai apar si urmatoarele reactii adverse asupra diferitelor aparate si sisteme cu urmatoarea clasificare a frecventelor: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile):
Tulburari hematologice si limfatice:
Cu frecventa necunoscuta: trombocitopenie.
Tulburari psihice:
Mai putin frecvente: iritabilitate, insomnie.
Cu frecventa necunoscuta: modificari ale dispozitiei (incluzand depresie),halucinatii, tulburari de personalitate.
Tulburari cardiace:
Frecvente: blocuri atrioventriculare de diferite grade, palpitatii. Mai putin frecvente: bradicardie sinusala.
Cu frecventa necunoscuta: angina, bloc sinoatrial, insuficienta cardiaca congestiva, modificari ale ECG, sincope, extrasistole ventriculare.
Tulburari vasculare:
Frecvente: eritem facial.
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala ortostatica.
Cu frecventa necunoscuta: vasculite (incluzand vasculita leucoclastica).
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameteli.
Cu frecventa necunoscuta: amnezie, somnolenta, tremor, parestezii, sindrom extrapiramidal.
Tulburari gastrointestinale:
Frecvente: constipatie, dispepsie, dureri gastrice, greata. Mai putin frecvente: varsaturi, diaree.
Rare: xerostomie.
Cu frecventa necunoscuta: anorexie, hiperplazie gingivala, crestere in greutate.
Tulburari ale aparatului genital si sanului:
Cu frecventa necunoscuta: ginecomastie, impotenta.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Frecvente: eritem. Rare: urticarie.
Cu frecventa necunoscuta: fotosensibilitate (inclusiv keratoza lichenoida la zonele tegumentare expuse la soare), angioedem, eruptii cutanate tranzitorii, eritem polimorf (inclusiv sindromul Stevens Johnson si necroza epidermica toxica), hiperhidroza, pustuloza exantematoasa acuta generalizata, petesii, prurit, dermatita exfoliativa insotita sau nu de febra, edeme ale membrelor inferioare.
Tulburari ale sistemului imunitar:
Cu frecventa necunoscuta; vasculita, fotosensibilitate.
Tulburari hepatobiliare:
Mai putin frecvente: cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (cresterea ASAT,ALAT, LDH, fosfataza alcalina).
Cu frecventa necunoscuta: exceptional au fost raportate cazuri de hepatita clinic manifesta, reversibila la intreruperea tratamentului.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: edem periferic. Frecvente: stare generala de rau.
Tulburari renale si ale cailor urinare:
Cu frecventa necunoscuta: nicturie, poliurie. Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Tabloul clinic al intoxicatiei acute masive cu diltiazem include hipotensiune marcata, mergand pana la colaps, bradicardie sinusala cu sau fara disociatie atrioventriculara, tulburari ale conducerii atrioventriculare.
Tratamentul general poate include, dupa caz, administarea de fluide, vasopresoare, glucagon, calciu intravenos, lavaj gastric, diureza osmotica. Tulburarile de conducere pot fi tratate prin pacing cardiac temporar.
Tratamentul specific:
In caz de bradicardie: se administreaza atropina (0,6-1 mg); daca nu exista raspuns la blocul vagal, se administreaza cu prudenta izoproterenol.
Bloc atrio-ventricular de grad inalt: se trateaza ca si bradicardia; blocul fix atrio-ventricular de grad inalt trebuie tratat prin implantarea unui pacemaker.
Insuficienta cardiaca: se administreaza medicamente inotrop-pozitive (izoproterenol, dopamina sau dobutamina) si diuretice.
Hipotensiune arteriala: se administreaza substante vasopresoare (de exemplu, dopamina sau bitartrat de levarterenol-forma levogira a noradrenalinei).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe, derivati de benzodiazepine, codul ATC: C08DBO1.
Diltiazemul inhiba specific influxul intracelular al calciului la nivelul canalelor membranare lente, voltaj-dependente, situate in musculatura neteda vasculara si in miocard, scazand concentratia calciului intracelular.
La nivel vascular actiunea sa determina vasodilatatie arteriolara moderata si imbunatatirea compliantei arterelor mari. La hipertensivi se produce scaderea tensiunii arteriale legata de micsorarea rezistentei periferice, fara tahicardie reflexa.
Diltiazemul mentine sau creste debitele sanguine renal si coronarian.
La nivel cardiac diltiazemul exercita efect vasodilatator coronarian. Nu modifica semnificativ debitul cardiac. Pe miocardul sanatos nu s-a pus in evidenta un efect inotrop negativ. Diltiazemul scade moderat frecventa sinusala si poate exercita efect inhibitor la nivelul nodului sinusal. Prin actiunea sa bradicardizanta moderata si scaderea rezistentei arteriale sistemice reduce travaliul cardiac, incetineste conducerea atrioventriculara cu risc de bloc atrioventricular. Nu are efect asupra conducerii la nivelul sistemului His-Purkinje.
Dupa administrarea se observa un usor efect natriuretic. Administrat timp indelungat nu stimuleaza sistemul renina - angiotensina aldosteron si nu provoaca retentie hidrosalina. Diltiazemul nu are efect asupra glicoreglarii, metabolismului lipidic si nici asupra lipoproteinelor plasmatice.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia intestinala este rapida.
Diltiazemul sufera o metabolizare intensa la primul pasaj hepatic, avand o biodisponibilitate (comparativ cu administrarea intravenoasa) de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg clorhidrat de diltiazem realizeaza concentratii plasmatice detectabile in 30-60 minute, iar concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in 2-3 ore de la administrare. Timpul de injumatatire plasmatic este de 4 pana la 8 ore.
Distributie
Studiile in vitro demonstreaza ca 70-80% din diltiazem se leaga de proteinele plasmatice. Studii de legare competitiva de situsuri au mai aratat ca legarea nu este afectata de concentratiile terapeutice de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol, acid salicilic sau warfarina. Concentratiile plasmatice terapeutice de diltiazem se situeaza in intervalul de 50-200 ng/ml.
Metabolizare
Diltiazemul este metabolizat in ficat, prin dezacetilare. Principalul sau metabolit activ este dezacetil diltiazemul. Excretia se face prin bila (65%) si prin urina (35%). O foarte mica parte se excreta nemodificata prin urina. Profilul farmacocinetic nu este afectat de insuficienta renala. Totusi, la pacientul in varsta, cu insuficienta hepatica si renala valorile concentratiilor plasmatice sunt mai ridicate pentru aceleasi doze.
Excretie
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare dupa doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5 ore.
Exista o relatie semnificativa intre cantitatile administrate oral si valoarea concentratiei plasmatice. O crestere a dozei este insotita de o crestere proportionala a concentratiei plasmatice, sugerand absenta
fenomenelor de saturatie. O administrare constanta are drept consecinta concentratii plasmatice relativ constante.
Diltiazemul si metabolitii sai sunt foarte putin dializabili.
Date preclinice de siguranta
Studii de carcinogenitate, de mutagenitate si de toxicitate asupra functiei de reproducere Un studiu la sobolan, cu durata de 24 luni si un studiu efectuat la soarece, cu durata de 21 luni, nu au evidentiat efecte carcinogene. De asemenea, testele bacteriene in vitro nu au demonstrat efecte mutagene. La sobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilitatii.