Diacomit 250mg, 60 plicuri, Biocodex

Indicatii
Diacomit este indicat pentru utilizare concomitenta cu clobazam si valproat, ca terapie adjuvanta a convulsiilor tonico-clonice generalizate refractare la pacientii cu epilepsie mioclonica infantila severa (EMIS, sindromul Dravet) ale caror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam si valproat.

Dozaj
Diacomit trebuie administrat numai sub supravegherea unui pediatru/neurolog pediatru cu experienta in diagnosticul si controlul terapeutic al epilepsiei la sugari si copii.

Doze

Doza de stiripentol este calculata in mg/kg.

Doza zilnica se poate administra divizata in 2 sau 3 prize.

Initierea tratamentului adjuvant cu stiripentol trebuie sa fie efectuata in mod progresiv, crescandu-se treptat doza, pana cand se ajunge la doza recomandata de 50 mg/kg/zi administrata in asociere cu clobazam si valproat.

Cresterea dozei de stiripentol trebuie sa se realizeze in mod progresiv, incepandu-se cu doze de 20 mg/kg/zi timp de 1 saptamana, apoi continuand cu 30 mg/kg/zi timp de 1 saptamana. Cresterea dozelor urmatoare depinde de varsta pacientului:

• copiilor sub 6 ani trebuie sa li se administreze 20 mg/kg/zi in plus in saptamana a treia, ajungandu-se astfel la doza recomandata de 50 mg/kg/zi in trei saptamani;
• copiilor si adolescentilor intre 6 si 12 ani trebuie sa li se administreze 10 mg/kg/zi in plus in fiecare saptamana, ajungandu-se astfel la doza recomandata de 50 mg/kg/zi in patru saptamani;
• copiilor si adolescentilor cu varsta de minim 12 ani trebuie sa li se administreze 5 mg/kg/zi in plus in fiecare saptamana, pana cand se ajunge la doza optima potrivit deciziei medicale.

Doza recomandata de 50 mg/kg/zi se bazeaza pe descoperirile studiilor clinice disponibile si a fost singura doza de Diacomit evaluata in timpul studiilor pivotale (vezi sectiunea 5.1).

Stiripentolul va fi administrat intotdeauna cu alimente, deoarece se degradeaza rapid intr-un mediu acid (de exemplu, la expunerea la acidul gastric din stomacul gol).

Stiripentolul nu va fi administrat in combinatie cu lapte sau alte produse lactate (iaurt, crema de branza etc.), cu bauturi carbogazoase, sucuri de fructe proaspete sau alimente si bauturi care contin cafeina sau teofilina.

Copii mai mici de 3 ani

Evaluarea clinica pivot a stiripentol s-a facut la copiii in varsta de 3 ani si peste, diagnosticati cu EMIS. Decizia clinica de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub varsta de 3 ani trebuie luata pe baza datelor individuale ale fiecarui pacient, luand in considerare beneficiile clinice si riscurile potentiale. La aceasta grupa de pacienti cu varsta mai mica, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie initiat numai daca diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic (vezi pct. 5.1). Nu exista suficiente date privind utilizarea stiripentol sub varsta de 12 luni. La acesti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului.

Pacienti cu varsta ≥ 18 ani

Nu au fost stranse date pe termen lung de la un numar suficient de adulti pentru a confirma mentinerea efectului la aceasta populatie. Tratamentul trebuie continuat pe durata in care se observa eficacitatea acestuia.

Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate in asociere cu stiripentol

Cu toate ca nu exista date farmacologice ample despre potentialele interactiuni medicamentoase, urmatoarele recomandari referitoare la modificarea dozelor si schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate in asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experientei clinice.

Clobazam

In studiile pivot, cand s-a initiat administrarea de stiripentol, doza zilnica de clobazam a fost de 0,5 mg/kg si zi administrat de obicei in doze divizate, de doua ori pe zi. In eventualitatea aparitiei

semnelor clinice de reactii adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolenta, hipotonie si iritabilitate la copiii mici), aceasta doza zilnica a fost redusa cu 25% saptamanal. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat cresteri ale valorilor concentratiilor plasmatice de aproximativ doua pana la trei ori pentru clobazam si, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitenta de stiripentol.

Valproat

Posibilitatea interactiunii metabolice dintre stiripentol si valproat este considerata modesta, astfel incat nu este necesara modificarea dozei de valproat cand se adauga stiripentol, exceptand ratiunile de siguranta clinica. In studiile pivot, in cazul aparitiei de reactii adverse gastro-intestinale precum scaderea apetitului alimentar, scadere ponderala, doza zilnica de valproat a fost redusa cu aproximativ 30% saptamanal.

Rezultate anormale ale testelor de laborator

In eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor functionale hepatice, decizia clinica de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam si valproat, trebuie luata pe baza datelor individuale ale fiecarui pacient, luand in considerare beneficiile clinice si riscurile potentiale (vezi pct. 4.4).

Efectul formei farmaceutice

Formula plicului are o concentratie Cmax usor mai mare decat cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomanda ca, daca este necesara schimbarea formulelor, aceasta sa se faca sub supraveghere clinica, in caz de probleme legate de tolerabilitate (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala si hepatica

Nu se recomanda utilizarea Diacomit la pacientii cu insuficienta hepatica si/sau renala (vezi pct. 4.4). Mod de administrare

Administrare orala

Capsula trebuie inghitita intreaga, cu un pahar cu apa.

Pentru a va asigura ca pacientul inghite intreaga cantitate de pulbere, capsula nu trebuie sa fie deschisa Pentru interactiunea stiripentolului cu alimentele, va rugam sa consultati pct. 4.5.

Contraindicatii
Hipersensibilitate fata de substanta activa sau oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Istoric de psihoza, sub forma de episoade delirante.

Atentionari
Carbamazepina, fenitoina si fenobarbitalul

Aceste substante nu trebuie administrate in asociere cu stiripentol pentru controlul terapeutic al sindromului Dravet. In timpul tratamentului concomitent cu stiripentol, doza zilnica de clobazam si/sau valproat trebuie redusa corespunzator, in functie de aparitia reactiilor adverse (vezi pct. 4.2).

Rata de crestere a copiilor

Avand in vedere frecventa reactiilor adverse gastro-intestinale in timpul tratamentului cu stiripentol si valproat (anorexie, scadere a apetitului alimentar, greata, varsaturi), rata de crestere a copiilor aflati sub tratament cu aceasta asociere terapeutica trebuie atent monitorizata.

Hemograma

Neutropenia poate fi asociata cu administrarea de stiripentol, clobazam si valproat. Trebuie efectuat un control al hemogramei inainte de initierea tratamentului cu stiripentol. Daca nu exista alta indicatie clinica, hemograma trebuie ulterior evaluata o data la 6 luni.

Functia hepatica

Trebuie efectuat un control al acesteia inainte de initierea tratamentului cu stiripentol. Daca nu exista alta indicatie clinica, functia hepatica trebuie ulterior evaluata o data la 6 luni.

Insuficienta hepatica sau renala

In lipsa datelor clinice specifice la pacientii cu insuficienta a functiei hepatice sau renale, administrarea de stiripentol nu este indicata la pacientii cu insuficienta hepatica si/sau renala (vezi pct. 4.2).

Substante care interfera cu enzimele CYP

Stiripentol este un inhibitor al enzimelor CYP2C19, CYP3A4 si CYP2D6, si poate creste semnificativ concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de aceste enzime, marind riscul de aparitie a reactiilor adverse (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro au aratat ca in 1-a faza de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 si CYP3A4 si posibil de catre alte enzime. Se recomanda precautie cand se combina stiripentolul cu alte substante care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Copii si adolescenti

Studiile clinice pivot nu au inclus copii cu varsta sub 3 ani. In consecinta, se recomanda monitorizarea atenta a copiilor cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 3 ani, aflati in tratament cu stiripentol.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe capsula, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Posibile interactiuni medicamentoase care influenteaza stiripentolul

Influenta altor medicamente antiepileptice asupra proprietatilor farmacocinetice ale stiripentolului nu este bine stabilita.

Nu se cunoaste impactul macrolidelor si medicamentelor azolice antifungice asupra metabolismului stiripentolului, acestia fiind cunoscuti ca inhibitori ai CYP 3A4 si substraturi pentru aceleasi enzime. De asemenea, nu se cunoaste efectul stiripentolului asupra metabolismului acestora.

Studiile in vitro au aratat ca in 1-a faza de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 si CYP3A4 si posibil de catre alte enzime. Se recomanda precautie cand se combina stiripentolul cu alte substante care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Efectul stiripentol asupra enzimelor citocromului P450

Multe din aceste interactiuni au fost confirmate partial de studiile in vitro si in studiile clinice. Cresterea valorilor concentratilor plasmatice la starea de echilibru cand stiripentol, valproat, si clobazam se administreaza in asociere este similara la adulti si la copii, desi exista o variabilitate semnificativa de la individ la individ.

La concentratii terapeutice, stiripentol inhiba semnificativ cateva izoenzime CYP450: de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 si CYP3A4. In consecinta, se pot anticipa interactiuni farmacocinetice de origine metabolica cu alte medicamente. Aceste interactiuni pot determina concentratii sistemice ridicate ale acestor substante active, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice si la amplificarea reactiilor adverse.

Se va actiona cu precautie atunci cand circumstantele clinice impun asocierea stiripentol cu substante metabolizate de CYP2C19 (de exemplu citalopram, omeprazol) sau CYP3A4 (de exemplu, inhibitori ai proteazei HIV, antihistaminice cum sunt astemizol si clorfeniramina, blocanti ai canalelor de calciu, statine, contraceptive orale, codeina), datorita riscului crescut de aparitie al reactiilor adverse (a se vedea mai departe la acest punct, pentru medicamentele antiepileptice). Se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice sau a reactiilor adverse. Poate fi necesara ajustarea dozei.

Administrarea concomitenta cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic ingust trebuie evitata, datorita riscului semnificativ crescut de aparitie a reactiilor adverse severe.

Datele despre potentialul inhibitor asupra CYP1A2 sunt limitate, si de aceea nu pot fi excluse interactiuni cu teofilina si cafeina, din cauza concentratiilor plasmatice crescute de teofilina si cafeina ce pot aparea prin inhibarea metabolismului hepatic al acestora, care pot cauza toxicitate.

Administrarea acestora in asociere cu stiripentol nu este recomandata. Acest avertisment nu se aplica doar pentru medicamente, ci si pentru un numar considerabil de alimente (de exemplu, cola, ciocolata, cafea, ceai si bauturi energizante) si produse nutritive indragite de copii. Pacientul nu trebuie sa consume bauturi de tip cola, care contin cantitati semnificative de cafeina, sau ciocolata, care contine urme semnificative de teofilina (vezi pct. 4.2).

Deoarece stiripentol inhiba CYP2D6 in vitro, la concentratiile plasmatice care se obtin clinic, substantele care sunt metabolizate de aceasta izoenzima, ca: beta-blocante (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresive (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsihotice (haloperidol), analgezice (codeina, dextrometorfan, tramadol) pot constitui subiectul interactiunilor metabolice cu stiripentol. In cazul substantelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesara ajustarea dozelor care se va realiza indivdual.

Potentialul stiripentolului de a interactiona cu alte medicamente

In absenta datelor clinice disponibile, se va actiona cu prudenta in cazul urmatoarelor interactiuni relevante clinic cu stiripentol:

Asocieri nerecomandate (de evitat, daca nu sunt strict necesare)

Alcaloizi din secara cornuta (ergotamina, dihidroergotamina)

Ergotism cu posibilitate de necroza a extremitatilor (inhibitia eliminarii hepatice a alcaloizilor din secara cornuta).

Cisaprida, halofantrina, pimozida, chinidina, bepridil

Risc crescut de aritmii cardiace in special torsada varfurilor/pusee subite de aritmie.

Imunosupresive (tacrolim, ciclosporina, sirolim)

Concentratii sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizarii hepatice).

Statine (atorvastatina, simvastatina, etc)

Risc crescut de reactii adverse dependente de doza, ca rabdomioliza (metabolizare hepatica diminuata a medicamentului pentru scaderea colesterolului).

Asocieri care impun prudenta

Midazolam, triazolam, alprazolam

Concentratii plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizarii hepatice, conducand la sedare excesiva.

Clorpromazina

Stiripentol intensifica efectul depresor central al clorpromazinei.

Efecte asupra altor medicamente antiepileptice (MAE)

Inhibarea izoenzimelor CYP450, CYP2C19 si CYP3A4 poate provoca interactiuni farmacocinetice (inhibarea metabolizarii lor hepatice) cu fenobarbital, primidona, fenitoina, carbamazepina, clobazam (vezi pct. 4.2), valproat (vezi pct. 4.2), diazepam (accentuarea miorelaxarii), etosuximida, si tiagabina. In consecinta apar concentratii plasmatice crescute ale acestor anticonvulsivante, cu risc potential de supradozaj. Se recomanda monitorizarea clinica a concentratiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci cand sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.

Topiramat

Intr-un program caritabil francez de utilizare a stiripentolului, topiramat s-a adaugat la stiripentol, clobazam si valproat in 41% din 230 cazuri. In baza observatiilor clinice efectuate pe acest grup de pacienti, nu au aparut argumente care sa sugereze necesitatea modificarii dozei de topiramat si a schemei de tratament, daca acesta este administrat concomitent cu stiripentol.

Referitor la topiramat, se considera ca potentiala competitie asupra inhibarii CYP 2C19 nu ar trebui sa se manifeste, deoarece aceasta ar necesita probabil concentratii plasmatice de 5–15 ori mai mari decat concentratiile plasmatice obtinute cu doza standard de topiramat si schemele de tratament recomandate.

Levetiracetam

Levetiracetam nu afecteaza metabolizarea hepatica intr-o mare masura. Ca rezultat, nu se anticipeaza interactiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase intre stiripentol si levetiracetam.

Sarcina
Sarcina

Riscul legat de epilepsie si medicamentele antiepileptice in general

S-a demonstrat ca, la descendentii femeilor cu epilepsie, prevalenta malformatiilor este de doua pana la trei ori mai mare decat rata de aproximativ 3% in populatia generala. Desi pot contribui si alti factori, de exemplu epilepsia, dovezile disponibile sugereaza ca aceasta crestere este provocata, in mare masura, de tratament. La populatia aflata in tratament s-a observat o crestere a malformatiilor asociata cu politerapia.

Totusi, tratamentul antiepileptic efectiv nu trebuie intrerupt in timpul sarcinii, deoarece agravarea bolii poate fi daunatoare atat pentru mama, cat si pentru fat.

Riscul asociat cu utilizarea stiripentol

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale, la doze care nu au fost toxice pentru mama (vezi pct. 5.3). Avand in vedere indicatiile, nu este de asteptat administrarea de stiripentol in timpul sarcinii si la femeile in perioada fertila. Decizia clinica pentru administrarea de stiripentol in timpul sarcinii trebuie luata pe baza datelor individuale ale fiecarei paciente, luand in considerare beneficiile clinice si riscurile potentiale. Medicamentul nu se va prescrie decat cu prudenta la femeia gravida, iar la femeile aflate in perioada fertila se recomanda utilizarea unor metode contraceptive eficace in timpul tratamentului.

Alaptarea

In absenta studiilor la om asupra excretiei in laptele matern si deoarece studiile la animale au aratat ca, la capra, stiripentol trece liber din plasma in lapte, nu se recomanda alaptarea in timpul tratamentului. In cazul in care tratamentul cu Diacomit se continua in perioada alaptarii, sugarul alaptat la san trebuie supravegheat cu atentie pentru potentialele reactii adverse.

Fertilitatea

Nu s-a detectat niciun impact asupra fertilitatii in cadrul studiilor la animale (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, riscul potential pentru om este necunoscut.

Condus auto
Stiripentol are influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje deoarece poate provoca ameteala si ataxie. Pacientii trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje pana cand nu au acumulat suficienta experienta pentru a evalua daca le afecteaza negativ abilitatile (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse ale stiripentolului sunt anorexia, scaderea in greutate, insomnia, somnolenta, ataxia, hipotonia si distonia.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse cel mai frecvent intalnite se clasifica in: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

* Datele referitoare la trombocitopenie sunt derivate atat din studiile clinice, cat si din experienta de dupa punerea pe piata.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Multe dintre reactiile adverse enumerate mai sus sunt cauzate frecvent de cresteri ale concentratiilor plasmatice ale altor medicamente anticonvulsivante (vezi pct. 4.4 si 4.5) si pot diminua cand se reduce doza acestor medicamente.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu sunt disponibile date clinice despre supradozaj. Se efectueaza tratament de sustinere (masuri simptomatice in unitati de terapie intensiva).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX17 Mecanism de actiune

In studiile la animale, stiripentol antagonizeaza convulsiile induse prin electrosoc, pentetrazol si bicuculina. In studiile la rozatoare, stiripentol pare sa creasca concentratiile cerebrale de acid gamma- aminobutiric (GABA) – principalul neurotransmitator inhibitor din creierul mamiferelor. Aceasta poate surveni ca urmare a inhibitiei reabsorbtiei sinaptice a GABA si/sau a inhibitiei GABA- transaminazei. S-a dovedit, de asemenea, ca Stiripentol creste transmisia GABAA receptor-mediata in hipocampul sobolanilor imaturi si mareste durata medie de deschidere (dar nu si frecventa) a canalelor de clor ale GABAA receptorilor printr-un mecanism similar barbituricelor. Stiripentol potenteaza eficacitatea altor anticonvulsivante, cum sunt: carbamazepina, valproat de sodiu, fenitoina, fenobarbital si multe benzodiazepine, ca rezultat al interactiunilor farmacocinetice. Al doilea efect al stiripentolului se bazeaza, in principal, pe inhibitia metabolica a catorva izoenzime, in particular CYP450 3A4 si 2C19, implicate in metabolizarea hepatica a altor medicamente antiepileptice.

Eficacitate si siguranta clinica

Evaluarea clinica pivot a stiripentolului s-a facut la copii in varsta de 3 ani si peste diagnosticati cu EMIS.

Un program caritabil francez de utilizare a inclus copii incepand de la varsta de 6 luni, deoarece diagnosticul sindromului Dravet se poate stabili cu certitudine de la aceasta varsta la unii pacienti. Decizia clinica de administrare a Diacomit la copiii cu EMIS sub varsta de 3 ani trebuie luata pe baza datelor individuale ale fiecarui pacient, luand in considerare beneficiile clinice si riscurile potentiale (vezi pct. 4.2).

41 copii cu EMIS au fost inclusi intr-un studiu randomizat, controlat cu placebo, de aditie. Dupa o perioada de referinta de 1 luna, s-a adaugat placebo (n=20) sau stiripentol (n=21) la valproat si clobazam, pentru un interval dublu-orb de 2 luni. Pacientii au primit apoi stiripentol in mod deschis.

Raspunsul la tratament a fost definit ca o reducere cu peste 50% a frecventei convulsiilor clonice (sau tonico-clonice) in timpul lunii a doua a intervalului dublu-orb, comparativ cu perioada de referinta.

15 pacienti (71%) au raspuns la stiripentol (inclusiv noua care nu au mai prezentat convulsii clonice sau tonico-clonice), in timp ce la placebo a raspuns numai unul (5%) (nici unul fara a mai prezenta convulsii; stiripentol II 95% 52,1-90,7 vs placebo 0-14,6). II 95% pentru diferenta a fost 42,2-85,7. Procentul de modificare fata de perioada de referinta a fost mai mare la stiripentol (-69%) decat la placebo (+7%), p mai mic de 0,0001. 21 pacienti tratati cu stiripentol au prezentat reactii adverse moderate (somnolenta, scadere a apetitului alimentar) comparativ cu opt tratati cu placebo, dar reactiile adverse au disparut cand a fost scazuta doza medicatiei concomitente in 12 din cele 21 cazuri (Chiron si colab., Lancet, 2000).

Nu exista date rezultate din studiile clinice care sa sustina siguranta clinica a stiripentolului administrat in doze zilnice de peste 50 mg/kg/zi.

Nu exista date rezultate din studiile clinice care sa sustina utilizarea stiripentolului ca monoterapie in sindromul Dravet.

Proprietati farmacocinetice
Urmatoarele proprietati farmacocinetice ale stiripentol au fost raportate din studiile la voluntari adulti sanatosi si pacienti adulti.

Absorbtie

Stiripentol este rapid absorbit, concentratia plasmatica maxima fiind atinsa in aproximativ 1,5 ore. Biodisponibilitatea absoluta a stiripentol nu este cunoscuta, deoarece formula intravenoasa nu este disponibila pentru testare. Este bine absorbit pe cale orala, deoarece majoritatea dozei orale este excretata in urina.

Biodisponibilitatea relativa intre capsule si pulbere pentru suspensie orala in plic a fost studiata pe voluntari sanatosi de sex masculin, dupa administrarea unei doze orale unice de 1000 mg. Cele doua formulari au fost bioechivalente in ceea ce priveste ASC, dar nu sub aspectul Cmax. Cmax pentru plic a fost usor mai mare (23%) comparativ cu cea pentru capsule si nu a intrunit criteriile pentru bioechivalenta. Tmax a fost acelasi la ambele formulari. Se recomanda supraveghere clinica in cazul schimbarii intre stiripentol capsule si pulbere pentru suspensie orala la plic.

Distributie

Stiripentol se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice circulante (aproximativ 99%). Eliminare

Expunerea sistemica la stiripentol are o crestere marcata, comparativ cu proportionalitatea dozei. Clearance-ul plasmatic are o scadere marcata la doze mari; scade de la aproximativ 40 l/kg si zi, la doza de 600 mg/zi, pana la aproximativ 8 l/kg si zi, la doza de 2400 mg. Clearence-ul scade dupa administrarea repetata de stiripentol, probabil datorita inhibarii izoenzimelor citocromului P450 responsabile de metabolizarea acestuia. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost cuprins intr-un interval de 4,5 pana la 13 ore, crescand proportional cu doza.

Metabolizare

Stiripentol este metabolizat in proportie mare, 13 metaboliti fiind depistati in urina. Procesele metabolice principale sunt demetilenarea si glucuronoconjugarea, cu toate ca nu s-a obtinut inca identificarea exacta a enzimelor implicate.

Pe baza studiilor in vitro s-a observat ca principalele izoenzime ale citocromului ficatului, P450, implicate in 1-a faza de metabolism sunt CYP1A2, CYP2C19 si CYP3A4.

Excretie

Cea mai mare parte a stiripentol se excreta prin rinichi.

Metabolitii urinari ai stiripentol au insumat impreuna majoritatea (73%) unei dozei unice orale, in timp ce restul de 13-24% s-a regasit in fecale ca substanta activa nemodificata.

Studiu farmacocinetic efectuat la copii si adolescenti

S-a efectuat un studiu farmacocinetic populational la 35 copii cu sindromul Dravet, tratati cu stiripentol si doua substante despre care se stie ca nu afecteaza farmacocinetica stiripentolului, valproat si clobazam. Varsta mediana a fost de 7,3 ani (interval: 1 pana la 17,6 ani), iar doza zilnica mediana de stiripentol a fost de 45,4 mg/kg/zi (interval: 27,1 pana la 89,3 mg/kg/zi), administrata in doua sau trei doze divizate.

Datele s-au potrivit cel mai bine cu un model unicompartimental, cu procese de absorbtie si eliminare de prim ordin. Estimatia populationala pentru constanta Ka a ratei de absorbtie a fost de 2,08 h-1 (abaterea standard a efectului aleatoriu = 122%). Clearance-ul si volumul distributiei au fost asociate cu greutatea corporala conform unui model alometric cu exponentii 0,433 si 1, respectiv: odata cu cresterea greutatii corporale de la 10 la 60 kg, clearance-ul oral aparent a crescut de la 2,60 la 5,65 l/h, iar volumul aparent al distributiei a crescut de la 32,0 la 191,8 l. In consecinta, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a crescut de la 8,5 h (pentru 10 kg) la 23,5 h (pentru 60 kg).

Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate la animale (sobolan, maimuta, soarece) nu au evidentiat nici o forma tipica de toxicitate, cu exceptia hepatomegaliei asociata cu hipertrofie hepatocelulara, care au aparut cand s-au administrat doze mari de stiripentol, atat la rozatoare, cat si la nerozatoare. Aceasta descoperire este considerata a fi un raspuns adaptativ la incarcarea metabolica mare a ficatului.

Stiripentol nu a fost teratogen in testarile la sobolan si iepure; intr-un singur studiu la soarece, dar nu si in alte cateva studii similare, s-a observat o incidenta scazuta de aparitie a palatoschizisului, la o doza maternotoxica (800 mg/kg si zi). Aceste studii la soareci si iepuri au fost efectuate inainte de introducerea regulilor de buna practica de laborator. Studiile la sobolan asupra fertilitatii si performantei reproductive globale si asupra dezvoltarii pre- si postnatale nu au evidentiat modificari

cu exceptia unei reduceri minore a supravietuirii la puii alaptati de mame care au manifestat raspunsuri toxice la stiripentol, la o doza de 800 mg/kg si zi (vezi punctul 4.6).

Studiile de genotoxicitate nu au detectat nici o activitate mutagena sau clastogena.

Studiile de carcinogenitate au dat rezultate negative la sobolan. La soarece, s-a semnalat doar o usoara crestere a incidentei adenoamelor si carcinoamelor hepatice la animalele tratate cu 200 sau 600 mg/kg si zi timp de 78 saptamani, dar nu si la cele la care s-au administrat 60 mg/kg si zi. Avand in vedere lipsa de genotoxicitate a stiripentolului si susceptibilitatea deosebita, binecunoscuta, a ficatului de soarece pentru formarea de tumori in prezenta inductiei enzimatice hepatice, se considera ca aceasta descoperire nu indica risc tumorigen pentru pacienti.