Indicatii
Tratamentul epilepsiei, in monoterapie sau in asociere cu alt tratament antiepileptic:
convulsii generalizate clonice, tonice, tonico-clonice, absente, convulsii mioclonice, atonice si sindrom Lennox-Gastaut;
convulsii partiale cu sau fara generalizare secundara.
Dozaj
Doza zilnica medie:
sugari si copii cu varsta sub 6 ani: doza recomandata este de 30 mg valproat de sodiu/kg si zi (se recomanda utilizarea formelor farmaceutice Depakine sirop, solutie orala sau granule cu eliberare prelungita);
copii cu varsta de minim 6 ani: doza recomandata este de 30 mg valproat de sodiu/kg si zi;
adolescenti si adulti: doza recomandata este de 20-30 mg valproat de sodiu/kg (se recomanda utilizarea formelor farmaceutice Depakine comprimate, Depakine Chrono comprimate cu eliberare prelungita sau granule cu eliberare prelungita).
Concentratia de medicament prescrisa se va exprima in miligrame.
Mod de administrare
Administrare orala
Siropul se administreaza numai cu seringa pentru administrare orala sau cu lingurita dozatoare, disponibile in cutie.
Doza zilnica trebuie administrata de preferinta in timpul meselor:
divizata in 2 prize la pacientii cu varsta sub un an;
divizata in 3 prize la pacientii cu varsta peste un an.
Inceperea tratamentului cu Depakine sirop
La pacientii care au utilizat in prealabil alte medicamente antiepileptice, introducerea valproatului de sodiu trebuie sa se faca progresiv, astfel incat doza optima sa fie atinsa in aproximativ doua saptamani. Ulterior, doza medicamentului administrat anterior se poate micsora treptat, in functie de controlul obtinut asupra afectiunii.
La pacientii care nu au utilizat alte medicamente antiepileptice, este preferabil ca tratamentul sa se inceapa cu o doza mica, iar cresterea sa se faca treptat, la intervale de 2-3 zile, astfel incat doza optima sa fie atinsa in aproximativ o saptamana.
Atunci cand este necesar, asocierea altor medicamente antiepileptice trebuie sa se faca progresiv (vezi pct. 4.5).
Copii si adolescenti:
Dintre formele farmaceutice cu administrare orala, pentru administrare la copii cu varsta sub 11 ani este mai adecvata forma de sirop.
Copii de sex feminin, adolescente si femei cu potential fertil
Administrarea valproatului trebuie initiata si supravegheata de catre un medic cu experienta in tratamentul epilepsiei. Tratamentul trebuie initiat numai daca alte terapii nu sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.4 si 4.6), iar beneficiul si riscul trebuie reevaluate cu atentie in cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului.
Valproatul nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente si la femei cu potential fertil, cu exceptia cazului in care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate.
Valproatul este prescris si eliberat din farmacie conform cu Programul de prevenire a sarcinii pentru valproat (pct. 4.3 si 4.4).
Este de preferat ca valproatul sa fie prescris in monoterapie si in doza minima eficace, iar, daca este posibil, intr-o forma farmaceutica cu eliberare prelungita. Doza zilnica trebuie administrata divizat, in cel putin doua prize (vezi pct. 4.6).
Contraindicatii
Depakine este contraindicat in urmatoarele situatii:
Tratamentul epilepsiei
in sarcina, doar daca nu exista o alternativa adecvata de tratament (vezi pct. 4.4 si 4.6).
la femeile cu potential fertil, daca nu sunt respectate conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Tratamentul tulburarii bipolare
in sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
la femeile cu potential fertil, daca nu sunt respectate conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Hepatita acuta sau cronica
Pacienti cu antecedente personale sau heredocolaterale de hepatita severa, in special de hepatita de etiologie medicamentoasa
Porfirie hepatica
Pacienti diagnosticati cu tulburari mitocondriale cauzate de mutatii la nivelul genei nucleare care codifica enzima mitocondriala polimeraza γ (POLG), de exemplu pacienti cu sindrom Alpers- Huttenlocher, precum si la copiii cu varsta sub doi ani suspectati a avea o tulburare asociata POLG (vezi pct. 4.4)
Pacienti diagnosticati cu tulburari ale ciclului ureei (vezi pct. 4.4).
Atentionari
Atentionari
Programul de Prevenire a Sarcinii
Medicamentul valproat are un potential teratogen ridicat, iar copiii expusi in utero la valproat au un risc crescut de aparitie a malformatiilor congenitale si a tulburarilor de dezvoltare neurologica (vezi pct. 4.6).
Depakine este contraindicat in urmatoarele situatii:
Tratamentul epilepsiei
in sarcina, cu exceptia cazului in care nu exista o alternativa adecvata de tratament (vezi pct. 4.3 si 4.6).
la femeile cu potential fertil, daca nu sunt respectate conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Tratamentul tulburarii bipolare
in sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.6).
la femeile cu potential fertil, daca nu sunt respectate conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Conditiile programului de prevenire a sarcinii:
Medicul prescriptor trebuie sa se asigure ca
in fiecare caz in parte sunt analizate circumstantele individuale, invitand pacienta sa participe la discutie pentru a-si garanta angajamentul, sunt discutate optiunile de tratament, iar pacienta intelege riscurile si masurile care trebuie luate pentru a reduce la minimum aceste riscuri.
potentialul de aparitie a unei sarcini este evaluat pentru toate pacientele.
pacienta a inteles si a luat la cunostinta riscul de aparitie a malformatiilor congenitale si a tulburarilor de dezvoltare neurologica, inclusiv insemnatatea acestor riscuri pentru copiii expusi la valproat in utero.
pacienta intelege necesitatea de a efectua un test de sarcina inainte de initierea tratamentului, precum si in timpul acestuia, de cate ori este nevoie.
pacienta este sfatuita in ceea ce priveste contraceptia si este capabila sa se conformeze necesitatii de a utiliza mijloace eficace de contraceptie (pentru mai multe detalii va rugam sa cititi subpct. Contraceptia al acestui avertisment incadrat in chenar), fara intrerupere pe intreaga durata a tratamentului cu valproat.
pacienta intelege necesitatea reevaluarii periodice a tratamentului (cel putin anual) de catre un medic cu experienta in abordarea terapeutica a epilepsiei, tulburarii bipolare.
pacienta intelege necesitatea de a se adresa medicului imediat ce intentioneaza sa ramana gravida, pentru a se asigura faptul ca are loc o discutie in timp util si se va schimba tratamentul cu unul alternativ, inainte de conceptie si inainte de a renunta la contraceptie.
pacienta intelege necesitatea de se adresa imediat medicului sau in caz de sarcina.
pacienta a primit ghidul pacientei
pacienta a confirmat ca a inteles riscurile si precautiile necesare asociate cu utilizarea valproatului (Formularul anual de luare la cunostinta a riscurilor).
Aceste conditii sunt valabile si in cazul femeilor care nu sunt active din punct de vedere sexual la momentul respectiv, cu exceptia situatiei in care medicul prescriptor considera ca sunt argumente ferme care sa indice ca nu exista un risc de aparitie a sarcinii.
Copii de sex feminin si adolescente
Medicii prescriptori trebuie sa se asigure ca parintii/ tutorii copiilor de sex feminin si adolescentelor inteleg ca trebuie sa se adreseze medicului specialist imediat ce apare menarha la copiii de sex feminin si adolescentele care utilizeaza valproat.
Medicul prescriptor trebuie sa se asigure ca parintilor/tutorilor copiilor de sex feminin si adolescentelor care au avut menarha le sunt furnizate informatii complete despre riscurile de aparitie a malformatiilor congenitale si tulburarilor de dezvoltare neurologica, inclusiv insemnatatea acestor riscuri pentru copiii expusi la valproat in utero.
La pacientele care au avut menarha, medicul prescriptor trebuie sa reevalueze anual necesitatea tratamentului cu valproat si sa ia in considerare optiuni alternative de tratament. Daca tratamentul cu valproat este singurul potrivit, este necesara o discutie despre necesitatea de a utiliza metode eficace de contraceptie si despre toate celelalte conditii ale programului de prevenire a sarcinii. Medicul specialist trebuie sa depuna toate eforturile pentru a gasi o alternativa de tratament pentru copiii de sex feminin si adolescente, pana ca acestea sa ajunga la varsta adulta.
Test de sarcina
Inainte de initierea tratamentului cu valproat trebuie exclusa o sarcina. Tratamentul cu valproat nu trebuie initiat la femeile cu potential fertil care nu au un rezultat negativ la testul de sarcina (testul de sarcina din plasma), confirmat de catre un specialist din domeniul sanatatii, pentru a elimina posibilitatea utilizarii accidentale in sarcina.
Contraceptie
Femeile cu potential fertil carora li se prescrie tratament cu valproat trebuie sa utilizeze metode eficace de contraceptie, fara intrerupere pe intreaga durata a tratamentului cu valproat. Acestor paciente trebuie sa li se furnizeze informatii complete in ceea ce priveste prevenirea sarcinii si trebuie sa fie indrumate catre medicul specialist pentru sfaturi legate de contraceptie, daca nu utilizeaza metode de contraceptie eficace. Trebuie utilizata cel putin o metoda eficace de contraceptie (de preferat o metoda independenta de utilizator, cum este un dispozitiv intrauterin sau un implant) sau doua metode complementare de contraceptie, dintre care o metoda tip bariera. In fiecare caz in parte trebuie analizate circumstantele individuale, atunci cand se alege metoda contraceptiva, invitand pacienta sa participe la discutie, pentru a-si garanta angajamentul si complianta la metoda contraceptiva aleasa. Chiar daca este amenoreica, pacienta trebuie sa respecte toate recomandarile legate de contraceptia eficace.
Medicamente care contin estrogeni
Utilizarea simultana a medicamentelor care contin estrogeni, inclusiv a contraceptivelor care contin estrogeni, este posibil sa determine scaderea eficacitatii valproatului (vezi pct. 4.5). Medicii prescriptori trebuie sa monitorizeze raspunsul clinic (controlul convulsiilor sau controlul dispozitiei) atunci cand initiaza sau intrerup tratamentul cu medicamente care contin estrogeni.
Pe de alta parte, valproatul nu reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Reevaluarile anuale ale tratamentului realizate de catre medicul specialist
Medicul specialist trebuie sa reevalueze cel putin anual daca tratamentul cu valproat este cel mai potrivit pentru pacienta. Medicul specialist trebuie sa discute despre Formularul anual de luare la cunostinta a riscurilor, atat la initierea tratamentului, cat si cu ocazia fiecarei reevaluari anuale si sa se asigure ca pacienta a inteles continutul sau.
Planificarea sarcinilor
In ceea ce priveste indicatia de tratament pentru epilepsie, daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de catre un medic specialist cu experienta in tratamentul epilepsiei, care sa ia in considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, inainte de conceptie si inainte de intreruperea contraceptiei, sa fie schimbat
tratamentul cu o alternativa adecvata (vezi pct. 4.6). Daca nu este posibila schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliata in ceea ce priveste riscurile tratamentului cu valproat pentru fat, pentru a o ajuta sa ia o decizie informata legata de planificarea familiala.
In ceea ce priveste indicatiile de tratament pentru tulburarea bipolara daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida trebuie sa se adreseze unui medic specialist cu experienta in tratamentul tulburarii bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie intrerupt si, daca este necesar, schimbat cu un alt tratament inainte de conceptie si inainte de intreruperea contraceptiei.
In caz de sarcina
Daca o femeie care utilizeaza valproat ramane gravida, trebuie sa se adreseze imediat unui medic specialist pentru reevaluarea tratamentului cu valproat si luarea in considerare a unor alternative de tratament. Pacientele a caror sarcina a fost expusa la valproat si partenerii lor trebuie trimisi la un medic specialist in genetica medicala pentru evaluare si consiliere in ceea ce priveste sarcina expusa (vezi pct. 4.6).
Farmacistul trebuie sa se asigure ca
cardul pentru pacienta este furnizat de fiecare data cand este eliberata reteta de valproat si ca pacientele inteleg continutul acestui card.
pacientele sunt sfatuite sa nu opreasca tratamentul cu valproat si sa se adreseze imediat unui medic specialist in caz de sarcina planificata sau suspectata.
Materiale educationale
Pentru a veni in ajutorul profesionistilor din domeniul sanatatii si pacientelor astfel incat sa fie evitata expunerea la valproat in timpul sarcinii, detinatorul autorizatiei de punere pe piata furnizeaza materiale educationale pentru a accentua avertismentele si pentru a oferi indrumare cu privire la utilizarea tratamentului cu valproat de catre femeile cu potential fertil si detaliile programului de prevenire a sarcinii. Tuturor femeilor cu potential fertil care utilizeaza valproat trebuie sa li se ofere ghidul pentru pacienta si cardul pentru pacienta.
In momentul initierii tratamentului si cu ocazia fiecarei reevaluari anuale a tratamentului cu valproat realizata de catre un medic specialist trebuie utilizat un Formular anual de luare la cunostinta a riscurilor.
Tulburari hepatice severe
Conditii de aparitie:
Au fost raportate leziuni hepatice severe, care in unele cazuri au avut o evolutie letala.
Experienta a demonstrat ca pacientii cu cel mai mare risc, mai ales in cazurile in care se administreaza terapie anticonvulsivanta cu mai multe medicamente, sunt sugarii si copiii cu varsta sub 3 ani, cu boli convulsive severe, in special cei cu leziuni cerebrale, retard mintal si/sau boli metabolice congenitale sau boli degenerative.
Dupa varsta de 3 ani, riscul este semnificativ redus si scade progresiv cu varsta.
In cele mai multe cazuri, astfel de leziuni hepatice au aparut in decursul primelor 6 luni de tratament.
Semne sugestive:
Simptomele clinice sunt esentiale pentru diagnosticul precoce. In mod deosebit, trebuie luate in considerare urmatoarele stari care preced icterul, in special la pacientii cu risc (vezi mai sus paragraful
„Conditii de aparitie”):
simptome nespecifice, de obicei cu debut brusc, cum sunt astenia, anorexia, letargia, somnolenta, care sunt uneori asociate cu varsaturi repetate si dureri abdominale.
la pacientii cu epilepsie, reaparitia convulsiilor.
Pacientii (sau in cazul copiilor, familia lor) trebuie instruiti sa se adreseze imediat unui medic, daca apare orice simptom dintre cele descrise mai sus. Trebuie efectuate imediat investigatii, incluzand examinare clinica si evaluare paraclinica a functiei hepatice.
Depistare:
Testele functiei hepatice trebuie efectuate inaintea inceperii tratamentului si apoi, periodic in timpul primelor 6 luni de tratament. Printre investigatiile uzuale, testele care reflecta sinteza proteica, in special timpul de protrombina, sunt cele mai relevante. Confirmarea unui timp mic de protrombina, in special asociat cu alte valori anormale ale testelor de laborator (scaderea semnificativa a fibrinogenului si a factorilor de coagulare, valori crescute ale bilirubinei si transaminazelor), necesita intreruperea tratamentului cu Depakine sirop. Ca masura de precautie si in cazul in care se administreaza concomitent salicilati, tratamentul cu acestia trebuie intrerupt, deoarece salicilatii urmeaza aceeasi cale de metabolizare.
Pancreatita
Pancreatita severa, care poate fi letala, a fost raportata foarte rar. Copiii mici au un risc deosebit, dar acest risc scade cu inaintarea in varsta. Convulsiile severe, afectarea neurologica sau tratamentul anticonvulsivant pot fi factori de risc. Asocierea insuficientei hepatice cu pancreatita creste riscul pentru evolutie letala. Pacientii care prezinta dureri abdominale acute trebuie evaluati medical cu promptitudine. In caz de pancreatita, tratamentul cu valproat de sodiu trebuie intrerupt.
Ideatie si comportament suicidar
Ideatia suicidara si comportamentul suicidar au fost raportate la pacientii tratati cu medicamente antiepileptice, in cateva indicatii. O metaanaliza a studiilor randomizate, placebo-controlate cu medicamente antiepileptice a aratat, de asemenea, un risc usor crescut de ideatie si comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut si datele disponibile nu exclud posibilitatea existentei unui risc crescut la valproatul de sodiu/acidul valproic. Ca urmare, pacientii trebuie monitorizati pentru semnele de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie luat in considerare tratamentul adecvat. Pacientii (si cei care ii ingrijesc) trebuie avertizati sa solicite sfatul medicului daca apar semne de ideatie suicidara si comportament suicidar.
Deoarece acest medicament contine sorbitol si zahar, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Excipientii para-hidroxibenzoat de metil (E218) si para-hidroxibenzoat de propil (E216) pot provoca reactii alergice (chiar intarziate).
Carbapenemi
Nu este recomandata utilizarea concomitenta a valproatului de sodiu si a carbapenemilor (vezi pct. 4.5).
Pacientii suspectati sau diagnosticati cu boala mitocondriala
Valproatul poate declansa sau agrava semnele clinice ale bolilor mitocondriale preexistente cauzate de mutatii la nivelul ADN-ului mitocondrial, cum sunt mutatiile la nivelul genei nucleare care codifica POLG. Au fost raportate, in special, insuficienta hepatica acuta indusa de valproat si decese de cauze hepatice cu o frecventa mai mare la pacientii cu sindroame neurometabolice ereditare cauzate de mutatii ale genei pentru enzima mitocondriala polimeraza γ (POLG), de exemplu pacienti cu sindromul Alpers-Huttenlocher.
Tulburarile asociate POLG trebuie suspectate la pacientii cu antecedente familiale sau cu simptome caracteristice unei tulburari asociate POLG, incluzand, dar fara a se limita la encefalopatie de etiologie necunoscuta, epilepsie refractara la tratament (focala, mioclonica), status epilepticus la prezentare, intarzieri de dezvoltare, regresie psihomotorie, neuropatie senzitivo-motorie axonala, miopatie, ataxie cerebeloasa, oftalmoplegie sau migrena complicata cu aura occipitala. Testarea mutatiei genei POLG trebuie realizata in conformitate cu practica clinica actuala pentru evaluarea din cadrul diagnosticarii unor astfel de tulburari (vezi pct. 4.3).
Agravarea convulsiilor
Similar altor medicamente antiepileptice, la administrarea de valproat, unii pacienti pot prezenta, in loc de ameliorare, o agravare reversibila a frecventei si severitatii convulsiilor (inclusiv status
epilepticus) sau aparitia de noi tipuri de convulsii. Pacientii trebuie sfatuiti ca, in cazul agravarii convulsiilor, sa se adreseze imediat medicului lor (vezi pct. 4.8).
Precautii
Testele functiei hepatice trebuie efectuate inaintea inceperii tratamentului (vezi pct. 4.3) si apoi, periodic in timpul primelor 6 luni de terapie, in special la pacientii cu risc (vezi pct. 4.4, paragraful Atentionari). Similar majoritatii medicamentelor antiepileptice, se poate observa o crestere usoara a valorilor serice ale enzimelor hepatice, in special la inceputul tratamentului, dar aceste cresteri sunt tranzitorii si izolate. La acesti pacienti sunt recomandate investigatii de laborator suplimentare (incluzand timpul de protrombina). Atunci cand este cazul, poate fi luata in considerare ajustarea dozelor si testele de laborator trebuie repetate ori de cate ori este nevoie.
Se recomanda efectuarea testelor sanguine (hemoleucograma, incluzand numaratoarea trombocitelor, timpul de sangerare si testele de coagulare) inainte de initierea tratamentului sau inainte de interventii chirurgicale si in cazul aparitiei de echimoze sau sangerari spontane (vezi pct. 4.8).
Desi in timpul tratamentului cu Depakine sirop au fost observate tulburari ale sistemului imunitar numai in mod exceptional, beneficiul potential al Depakine sirop trebuie evaluat comparativ cu riscul potential la pacientii cu lupus eritematos sistemic.
Daca se suspecteaza un deficit enzimatic in ciclul ureei, inainte de initierea tratamentului trebuie efectuate investigatii ale metabolismului, deoarece in timpul tratamentului cu valproat exista risc de hiperamoniemie (vezi pct. 4.3).
Pacientii trebuie atentionati asupra riscului de crestere in greutate la inceputul tratamentului si trebuie adoptate strategii adecvate pentru a reduce la minimum acest risc (vezi pct. 4.8).
Pacientii cu deficit preexistent de carnitin-palmitoil-transferaza tip II trebuie atentionati ca prezinta un risc mai mare de rabdomioliza daca sunt tratati cu valproat.
Consumul de alcool etilic nu este recomandat in timpul tratamentului cu valproat.
Copii
La copiii cu varsta sub 3 ani se recomanda ca Depakine sirop sa se prescrie in monoterapie; inainte de initierea tratamentului la acesti pacienti, trebuie evaluat beneficiul potential al Depakine sirop, comparativ cu riscul de leziuni hepatice sau pancreatita (vezi pct. 4.4).
Utilizarea concomitenta a salicilatilor trebuie evitata la copiii cu varsta sub 3 ani, datorita riscului de toxicitate hepatica.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, poate fi necesara scaderea dozelor. Deoarece monitorizarea concentratiei plasmatice poate induce in eroare, dozele trebuie ajustate pe baza monitorizarii clinice.
Influentarea rezultatelor testelor de laborator si diagnostice
Deoarece valproatul se excreta mai ales pe cale renala sub forma de corpi cetonici, testul de determinare a excretiei de corpi cetonici poate avea rezultate fals pozitive la pacientii cu diabet zaharat.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Efectele valproatului asupra altor medicamente
Neuroleptice, inhibitori MAO, antidepresive si benzodiazepine
Depakine sirop poate potenta efectul altor psihotrope cum sunt neurolepticele, inhibitorii MAO, antidepresivele si benzodiazepinele; de aceea, se recomanda monitorizarea clinica si atunci cand este necesar, trebuie ajustate dozele.
Litiu
Depakine sirop nu are niciun efect asupra concentratiei plasmatice a litiului.
Fenobarbital
Depakine sirop creste concentratia plasmatica a fenobarbitalului (datorita inhibarii catabolizarii hepatice a fenobarbitalului) si poate aparea sedare, in special la copii. De aceea, este recomandata monitorizarea clinica in primele 15 zile de tratament asociat, cu reducerea imediata a dozelor de fenobarbital daca apare sedarea si cu determinarea concentratiei plasmatice a fenobarbitalului, daca este cazul.
Primidona
Depakine sirop determina cresterea concentratiei plasmatice a primidonei, cu exacerbarea reactiilor adverse determinate de aceasta (cum este sedarea); aceste semne dispar in tratamentul de lunga durata. Monitorizarea clinica este recomandata in special la inceputul unei terapii asociate, iar dozele trebuie ajustate, daca este cazul.
Fenitoina
Depakine sirop scade concentratia plasmatica totala a fenitoinei. Mai mult, Depakine sirop creste concentratia plasmatica a formei libere a fenitoinei ceea ce face posibila aparitia simptomelor de supradozaj (acidul valproic deplaseaza fenitoina de pe situs-urile de legare de proteinele plasmatice si reduce catabolizarea hepatica a acesteia). Ca urmare, se recomanda monitorizarea clinica; daca se determina concentratia plasmatica a fenitoinei, trebuie evaluata forma libera.
Carbamazepina
S-a raportat toxicitate clinica atunci cand valproatul s-a administrat concomitent cu carbamazepina, deoarece valproatul poate potenta efectul toxic al carbamazepinei. Se recomanda monitorizare clinica, in special la inceputul tratamentului asociat si ajustarea dozelor, daca este cazul.
Lamotrigina
Depakine sirop scade metabolizarea lamotriginei si creste timpul mediu de injumatatire plasmatica a lamotriginei de aproximativ doua ori. Aceasta interactiune poate conduce la cresterea toxicitatii lamotriginei, in mod particular la eruptii cutanate grave. Prin urmare, este recomandata monitorizare clinica si trebuie ajustate dozele (scaderea dozelor de lamotrigina), atunci cand este cazul.
Zidovudina
Valproatul poate creste concentratia plasmatica a zidovudinei, ceea ce determina cresterea toxicitatii acesteia.
Felbamat
Acidul valproic poate scadea clearance-ul mediu al felbamatului cu pana la 16%.
Olanzapina
Acidul valproic poate scadea concentratia plasmatica a olanzapinei.
Rufinamida
Acidul valproic poate conduce la o crestere a concentratiei plasmatice a rufinamidei. Aceasta crestere este dependenta de concentratia acidului valproic. De aceea, se recomanda prudenta, in special la copii, deoarece acest efect este mai mare la aceasta grupa de pacienti.
Propofol
Acidul valproic poate conduce la o concentratie crescuta a propofolului in sange. In cazul administrarii concomitente cu valproat, trebuie luata in considerare o scadere a dozei de propofol.
Nimodipina
La pacientii carora li se administreaza tratament in asociere cu valproat de sodiu si nimodipina, expunerea la nimodipina poate fi crescuta cu 50%. Prin urmare, in cazul aparitiei hipotensiunii arteriale, trebuie scazuta doza de nimodipina.
Depakine sirop poate potenta efectul sedativ al alcoolului etilic.
Efecte ale altor medicamente asupra valproatului
Antiepilepticele cu efect inductor enzimatic (incluzand fenitoina, fenobarbitalul si carbamazepina) scad concentratia plasmatica a acidului valproic. Ca urmare, in cazul tratamentului asociat dozele trebuie ajustate in functie de raspunsul clinic si de concentratia plasmatica.
Pe de alta parte, asocierea dintre felbamat si valproat scade clearance-ul acidului valproic cu 22% pana la 50% si, consecutiv, creste concentratia plasmatica a acidului valproic. Trebuie monitorizat tratamentul cu valproat.
In cazul tratamentului concomitent cu fenitoina sau fenobarbital, concentratiile plasmatice ale metabolitilor acidului valproic pot creste. De aceea, pacientii tratati cu aceste doua medicamente trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperamoniemie.
Meflochina creste metabolizarea acidului valproic si are efect convulsivant. Ca urmare, pot sa apara convulsii in cazul tratamentului asociat.
In cazul administrarii concomitente de valproat si medicamente care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (acid acetilsalicilic) poate creste concentratia plasmatica de acid valproic liber.
In cazul utilizarii concomitente a anticoagulantelor dependente de vitamina K, este necesara monitorizarea atenta a timpului de protrombina.
In cazul administrarii concomitente de cimetidina sau eritromicina, concentratiile plasmatice ale acidului valproic pot fi crescute (ca rezultat al diminuarii metabolizarii hepatice).
In cazul administrarii concomitente cu carbapenemi (cum sunt panipenem, meropenem, imipenem etc.), a fost raportata scaderea concentratiei plasmatice a acidului valproic, conducand la scaderea cu 60-100%, dupa doua zile, a concentratiei plasmatice a acidului valproic, asociata uneori cu convulsii. Din cauza debutului rapid si a gradului scaderii, trebuie evitata administrarea concomitenta de carbapenemi la pacientii stabili sub tratamentul cu acid valproic (vezi pct. 4.4). Daca nu poate fi evitat tratamentul cu aceste antibiotice, trebuie monitorizata atent concentratia plasmatica a acidului valproic.
Rifampicina poate sa determine scaderea concentratiei plasmatice a acidului valproic, ceea ce duce la absenta efectului terapeutic. Ca urmare, in cazul administrarii concomitente cu rifampicina, poate fi necesara ajustarea dozelor de valproat.
Inhibitorii de proteaza, cum sunt lopinavir, ritonavir, pot scadea concentratia plasmatica a acidului valproic atunci cand se administreaza concomitent.
Colestiramina poate duce la o scadere a concentratiei plasmatice a valproatului atunci cand se administreaza concomitent.
Medicamente care contin estrogeni, inclusiv contraceptive hormonale care contin estrogeni Estrogenii sunt inductori ai izoformelor de UDP-glucuronozil transferazei (UGT) implicate in glucuronidarea valproatului si pot creste clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scaderea
concentratiei plasmatice de valproat si la posibila scadere a eficacitatii valproatului (vezi pct. 4.4). Trebuie sa fie luata in considerare monitorizarea concentratiei plasmatice a valproatului.
Pe de alta parte, valproatul nu are efect inductor enzimatic; ca urmare, valproatul nu reduce eficacitatea medicamentelor estroprogestative la femeile carora li se administreaza contraceptive hormonale.
Metamizol
Metamizolul poate scadea concentratiile serice ale valproatului atunci cand este administrat concomitent cu acesta, ceea ce poate duce la scaderea potentiala a eficacitatii clinice a valproatului. Medicii prescriptori trebuie sa monitorizeze raspunsul clinic (controlul convulsiilor sau controlul dispozitiei) si sa ia in considerare monitorizarea concentratiilor serice ale valproatului, dupa caz.
Alte interactiuni
Administrarea concomitenta de valproat si topiramat sau acetazolamida, a fost asociata cu encefalopatie si/sau hiperamoniemie. Pacientii tratati cu aceste doua medicamente trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor si simptomelor de encefalopatie hiperamonemica.
Administrarea concomitenta de valproat si quetiapina poate creste riscul de neutropenie/leucopenie.
De regula, valproatul nu are efect inductor enzimatic, in consecinta nu reduce eficacitatea medicamentelor estro-progestative la femeile care utilizeaza contraceptie hormonala.
Sarcina
Sarcina
Depakine nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la varsta fertila si
gravide, cu exceptia cazului in care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului. La femeile care intentioneaza sa ramana gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, inaintea conceptiei, sa le fie schimbata terapia cu un tratament alternativ adecvat, daca este posibil.
Teratogenitate si efecte asupra dezvoltarii
Valproatul este contraindicat pentru tratamentul tulburarii bipolare in timpul sarcinii. Valproatul este contraindicat pentru tratamentul epilepsiei in sarcina, cu exceptia situatiei in care nu exista o alternativa potrivita de tratament pentru epilepsie. Utilizarea valproatului este contraindicata la femeile cu potential fertil daca nu sunt indeplinite conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.4).
La animale: a fost demonstrat efectul teratogen la soarece, sobolan si iepure (vezi pct. 5.3).
Administrarea valproatului atat in monoterapie, cat si in politerapie care include si alte antiepileptice, este asociata frecvent cu rezultate anormale cu privire la evolutia sarcinii.
Datele disponibile sugereaza ca politerapia antiepileptica care include valproatul poate fi asociata cu un risc mai mare de malformatii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat.
S-a demonstrat ca valproatul traverseaza bariera placentara atat la speciile animale, cat si la om (vezi pct. 5.2).
Malformatii congenitale
O meta-analiza (inclusiv din registre si studii de cohorta) a evidentiat faptul ca aproximativ 11% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat in monoterapie in timpul sarcinii, au avut malformatii congenitale majore. Acesta este mai mare decat riscul de malformatii majore din populatia generala (aproximativ 2-3%). Riscul de malformatii congenitale la copii dupa expunerea in utero la politerapie antiepileptica care include valproat este mai mare decat riscul dupa expunerea in utero la politerapie antiepileptica care nu contine valproat. Acest risc este dependent de doza in monoterapia
cu valproat, iar datele disponibile sugereaza ca este dependent de doza si in politerapia cu valproat. Oricum, nu poate fi stabilita o doza prag, sub care nu exista niciun risc.
Datele disponibile arata o incidenta crescuta a malformatiilor minore si majore. Cele mai frecvente tipuri de malformatii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoza, malformatii cardiace, renale si urogenitale, malformatii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterala a radiusului) si multiple anomalii care implica diferite sisteme ale organismului.
Tulburari de neurodezvoltare
Datele au aratat ca expunerea in utero la valproat poate avea reactii adverse asupra dezvoltarii mintale si fizice a copiilor expusi. Riscul de tulburari de neurodezvoltare (inclusiv acela de autism) pare sa fie dependent de doza atunci cand valproatul este utilizat in monoterapie, dar, din datele disponibile, nu poate fi stabilita o doza prag, sub care nu exista niciun risc. Atunci cand valproatul este administrat in politerapie impreuna cu alte medicamente antiepileptice in timpul sarcinii, riscurile de aparitie a tulburarilor de neurodezvoltare la descendenti au fost de asemenea semnificativ crescute in comparatie cu cele la copiii din populatia generala sau nascuti din mame epileptice netratate.
Perioada gestationala exacta in care exista riscul de aparitie a acestor reactii este incerta si nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe intreaga durata a sarcinii.
Cand valproatul este administrat in monterapie, studiile efectuate la copii prescolari care au fost expusi in utero la valproat au aratat ca pana la 30-40% dintre acestia au prezentat intarzieri ale dezvoltarii timpurii, cum sunt intarzieri in vorbire si mers, capacitate intelectuala redusa, abilitati lingvistice deficitare (vorbire si intelegere) si probleme cu memoria.
Coeficientul de inteligenta (IQ) determinat la copiii scolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost in medie cu 7-10 puncte mai mic decat cel al copiilor expusi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate ca rolul factorilor asociati nu poate fi exclus, exista dovezi ca riscul de afectare a capacitatii intelectuale la copiii expusi la valproat poate sa nu fie dependent de IQ- ul matern.
Exista date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.
Datele disponibile dintr-un studiu in cadrul populatiei arata ca la copiii expusi in utero la valproat exista un risc mai mare de aparitie a tulburarilor din sfera autismului (risc aproximativ de 3 ori mai mare) si a autismului infantil (risc aproximativ de 5 ori mai mare), comparativ cu populatia care nu a fost expusa din studiu.
Datele disponibile dintr-un alt studiu in cadrul populatiei arata ca la copiii expusi in utero la valproat exista un risc crescutsa dezvolte deficit de atentie/tulburare hiperkinetica (ADHD) (risc aproximativ de 1,5 ori mai mare), comparativ cu populatia din studiu care nu a fost expusa.
Expunerea in utero la valproat poate duce, de asemenea, la afectarea auzului sau la surditate, ca urmare a malformatiilor auriculare si/sau nazale (efect secundar) si/sau la toxicitate directa asupra functiei auditive. Cazurile descriu atat surditatea unilaterala, cat si bilaterala, sau afectarea auzului. Rezultatele nu au fost raportate pentru toate cazurile. Atunci cand rezultatele au fost raportate, in majoritatea cazurilor nu a existat recuperare.
Daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida
In ceea ce priveste indicatia de tratament pentru epilepsie, daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de catre un medic specialist cu experienta in tratamentul epilepsiei, care sa ia in considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, inainte de conceptie si inainte de intreruperea contraceptiei sa fie schimbat tratamentul cu o alternativa adecvata (vezi pct. 4.4). Daca nu este posibila schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliata in ceea ce priveste riscurile tratamentului cu valproat pentru fat, pentru a o ajuta sa ia o decizie informata legata de planificarea familiala.
In cazul indicatiilor de tratament pentru tulburare bipolara, daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida, trebuie sa se adreseze unui medic specialist cu experienta in tratamentul tulburarii bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie intrerupt si daca este nevoie schimbat cu un alt tratament inainte de conceptie si inainte de intreruperea contraceptiei.
Femei gravide
Utilizarea valproatului ca tratament pentru tulburarea bipolara este contraindicata in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care nu exista o alternativa adecvata de tratament (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Daca o femeie care utilizeaza valproat ramane gravida, trebuie indrumata imediat catre un medic specialist care sa aiba in vedere optiuni alternative de tratament. In timpul sarcinii, convulsiile tonico- clonice materne si statusul epileptic asociat cu hipoxie pot avea un risc deosebit de deces pentru mama si pentru fat.
Daca, in ciuda riscurilor asociate cu utilizarea valproatului in sarcina si dupa o analiza atenta a variantelor alternative de tratament, in situatii exceptionale, o femeie gravida trebuie sa utilizeze valproat ca tratament pentru epilepsie, se recomanda ca:
sa se utilizeze doza minima eficace, iar doza zilnica sa fie divizata in cateva prize mai mici, care sa fie administrate pe parcursul zilei. Este de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungita, in detrimentul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor concentratii plasmatice mari (vezi pct. 4.2).
Pacientele a caror sarcina a fost expusa la valproat si partenerii lor trebuie trimisi la un medic specialist in genetica medicala pentru evaluare si consiliere in ceea ce priveste sarcina expusa. Trebuie efectuata monitorizare prenatala specializata pentru detectarea posibilei aparitii a defectelor de tub neural sau a altor malformatii. Administrarea suplimentelor de folat inainte de sarcina poate scadea riscul de aparitie a defectelor de tub neural, care pot aparea in toate sarcinile. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu arata ca folatul previne defectele congenitale sau malformatiile cauzate de expunerea la valproat.
Femei cu potential fertil
Medicamente care contin estrogeni
Medicamentele care contin estrogeni, inclusiv contraceptivele hormonale, pot creste clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scaderea concentratiei plasmatice de valproat si la posibila scadere a eficacitatii valproatului (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Riscul pentru nou-nascut
Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie si/sau cu scadere a valorilor altor factori ai coagularii. De asemenea, a fost raportata afibrinogenemie, care poate fi letala. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferentiat de scaderea factorilor coagularii dependenti de vitamina K, indusa de fenobarbital si inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-nascuti trebuie investigate numarul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma si factorii coagularii.
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul trimestrului al treilea de sarcina.
Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul sarcinii.
Poate aparea sindrom de sevraj (cu manifestari cum sunt, in special, agitatie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburari ale tonusului, tremor, convulsii si tulburari de hranire) la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul ultimului trimestru de sarcina.
Alaptarea
La om, valproatul se excreta in lapte, in care atinge o concentratie cuprinsa intre 1% si 10% din concentratia plasmatica materna. Au fost evidentiate tulburari hematologice la nou-nascutii/sugarii alaptati de femei tratate (vezi pct. 4.8).
Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe temporar/opri tratamentul cu Depakine avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
La femeile care utilizeaza valproat s-a raportat aparitia amenoreei, ovarelor polichistice si cresterea concentratiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la barbati (vezi pct. 4.8). Disfunctiile fertilitatii sunt, in unele cazuri, reversibile la cel putin 3 luni dupa intreruperea tratamentului. Un numar limitat de rapoarte de caz sugereaza ca o reducere a dozei puternice poate imbunatati functia fertilitatii. Cu toate acestea, in alte cazuri, reversibilitatea infertilitatii masculine nu a fost cunoscuta.
Condus auto
Pacientul trebuie avertizat cu privire la riscul de aparitie a somnolentei, in special in cazul politerapiei anticonvulsivante sau asocierii cu benzodiazepine (vezi pct. 4.5).
Reactii adverse
Frecventele reactiilor adverse sunt definite utilizand urmatoarea conventie MedDRA: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); rare (≥1/10000 si
sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Afectiuni congenitale, familiale si genetice (vezi pct. 4.6)
Malformatii congenitale si tulburari de dezvoltare (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente:
Anemie, trombocitopenie (vezi pct. 4.4). Mai putin frecvente:
Pancitopenie, leucopenie. Rare:
Insuficienta medulara osoasa, incluzand aplazie eritrocitara pura, agranulocitoza, anemie microcitara, macrocitoza.
Investigatii diagnostice
Rare:
Scaderea valorilor factorilor coagularii (cel putin a unuia), rezultate anormale la testele de coagulare (cum sunt prelungirea timpului de protrombina, prelungirea timpului de activare partiala a tromboplastinei (aPTT), prelungirea timpului de trombina, cresterea valorii INR (International Normalized Ratio)) (vezi pct. 4.4 si 4.6), deficit de biotina/deficit de biotinidaza.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente:
Tremor. Frecvente:
Tulburari extrapiramidale, stupor*, somnolenta, convulsii*, afectarea memoriei, cefalee, nistagmus, ameteala.
Mai putin frecvente:
Coma*, encefalopatie*, letargie* (vezi mai jos), parkinsonism reversibil, ataxie, parestezii.
Agravarea convulsiilor (vezi pct. 4.4).
Rare
Dementa reversibila, asociata cu atrofie cerebrala reversibila, tulburari cognitive.
*Stupor si letargie, care determina, uneori, coma tranzitorie (encefalopatie); acestea au fost izolate sau au fost asociate cu o crestere a incidentei convulsiilor in timpul tratamentului si au scazut la intreruperea tratamentului sau reducerea dozelor. Aceste cazuri au aparut, in special, in timpul tratamentului asociat (in special cu fenobarbital sau topiramat) sau dupa o crestere brusca a dozelor de valproat.
Sedare.
Diplopie.
Tulburari acustice si vestibulare
Frecvente:
Surditate.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente:
Efuziune pleurala.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente:
Greata.
Frecvente:
Varsaturi, tulburari gingivale (in principal, hiperplazie gingivala), stomatita, durere abdominala superioara, diaree apar frecvent la unii pacienti la inceputul tratamentului, dar de obicei dispar dupa cateva zile, fara intreruperea tratamentului.
Mai putin frecvente:
Pancreatita, uneori letala (vezi pct. 4.4).
Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente:
Incontinenta urinara. Mai putin frecvente:
Insuficienta renala. Rare:
Enurezis, nefrita tubulointerstitiala, sindrom Fanconi reversibil, dar modul de actiune nu este clar inca.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente:
Hipersensibilitate, alopecie tranzitorie si/sau dependenta de doza, tulburari ale unghiilor si ale patului unghial.
Mai putin frecvente:
Angioedem, eruptii cutanate tranzitorii, modificari ale parului (cum sunt textura anormala, schimbari de culoare, crestere anormala).
Rare:
Necroliza epidermica toxica, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, sindrom de eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente:
Scaderea densitatii osoase, osteopenie, osteoporoza si fracturi la pacientii cu tratament prelungit cu Depakine sirop. Mecanismul prin care Depakine sirop afecteaza metabolismul osos nu a fost identificat.
Rare:
Lupus eritematos sistemic (vezi pct. 4.4), rabdomioliza (vezi pct. 4.4).
Tulburari endocrine
Mai putin frecvente:
Sindrom de secretie inadecvata a ADH (SIADH), hiperandrogenism (care include semne clinice cum sunt: hirsutism, virilism, acnee, alopecie de tip masculin si/sau semne paraclinice cum sunt: valori crescute ale hormonilor androgeni).
Rare:
Hipotiroidie (vezi pct. 4.6).
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente:
Hiponatremie, crestere in greutate*.
*Cresterea in greutate trebuie supravegheata cu atentie, deoarece este un factor pentru aparitia sindromului de ovar polichistic (vezi pct. 4.4).
Rare:
Hiperamoniemie* (vezi pct. 4.4), obezitate.
*Pot sa apara cazuri de hiperamoniemie izolata si moderata, fara modificarea testelor functionale hepatice si care nu necesita intreruperea tratamentului. De asemenea, a fost raportata hiperamoniemie asociata cu simptome neurologice. In astfel de cazuri, trebuie luate in considerare investigatii suplimentare (vezi pct. 4.4).
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Rare:
Sindrom mielodisplazic.
Tulburari vasculare
Frecvente:
Hemoragii (vezi pct. 4.4 si 4.6). Mai putin frecvente:
Vasculita.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente:
Hipotermie, edem periferic non-sever.
Tulburari hepatobiliare
Frecvente:
Leziuni hepatice (vezi pct. 4.4).
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente:
Dismenoree.
Mai putin frecvente:
Amenoree. Rare:
Infertilitate masculina (vezi pct. 4.6), ovare polichistice.
Tulburari psihice
Frecvente:
Stare confuzionala, halucinatii, agresivitate*, agitatie*, afectarea atentiei*. Rare:
Comportament anormal*, hiperactivitate psihomotorie*, tulburari ale capacitatii de invatare*.
*Aceste reactii adverse au fost observate, in special, la copii si adolescenti. Copii si adolescenti
Profilul de siguranta al valproatului la copii si adolescenti este comparabil cu cel al adultilor, insa
unele reactii adverse sunt mai severe sau sunt observate, cu precadere, la copii si adolescenti. Exista un risc deosebit de leziuni hepatice severe la sugari si copii mici, in special la cei cu varsta sub 3 ani. De asemenea, copii mici au un risc deosebit de pancreatita. Aceste riscuri scad odata cu inaintarea in varsta (vezi pct. 4.4). Tulburarile psihice, cum sunt agresivitatea, agitatia, tulburari ale atentiei, comportamentul anormal, hiperactivitatea psihomotorie si tulburari ale capacitatii de invatare sunt observate, cu precadere, la copii si adolescenti.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Simptomatologie
Semnele clinice ale supradozajului acut masiv includ, de obicei, coma cu hipotonie musculara, hiporeflexie, mioza, disfunctii respiratorii, acidoza metabolica, hipotensiune arteriala si colaps/soc circulator.
Au survenit decese in urma supradozajului masiv dar, de obicei, evolutia este favorabila.
Cu toate acestea, simptomele pot fi variabile si au fost raportate convulsii in prezenta unor concentratii plasmatice foarte mari. Au fost raportate cazuri de hipertensiune intracraniana, corelate cu edem cerebral.
In caz de supradozaj, prezenta continutului de sodiu in formularile cu valproat poate conduce la hipernatremie.
Abordare terapeutica
Tratamentul supradozajului efectuat in spital trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale: lavajul gastric, poate fi util in primele 10-12 ore dupa ingestie, monitorizarea cardiaca si respiratorie.
Naloxona a fost utilizata cu succes in cateva cazuri izolate. In caz de supradozaj masiv au fost utilizate cu succes hemodializa si hemoperfuzia.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antiepileptice, derivati de acizi grasi, codul ATC: N03AG01. Valproatul de sodiu isi exercita actiunea, in principal, asupra sistemului nervos central.
Aceste proprietati anticonvulsivante se exercita asupra unor tipuri foarte variate de crize convulsive la animal si de epilepsie la om.
Studiile experimentale si clinice cu valproat de sodiu sugereaza doua tipuri de actiuni anticonvulsivante.
Prima este datorata unui efect farmacologic direct, corelat cu concentratiile valproatului de sodiu in plasma si creier.
A doua este aparent indirecta si, foarte probabil, corelata cu metabolitii valproatului de sodiu, care persista in creier, cu modificarile neurotransmitatorilor sau cu efecte membranare directe. Ipoteza admisa in general este cea a acidului gama-aminobutiric (GABA), a carui concentratie creste dupa administrarea de valproat de sodiu.
Valproatul de sodiu reduce durata fazelor intermediare ale somnului, cu cresterea concomitenta a somnului cu unde lente.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea orala, biodisponibilitatea valproatului de sodiu este de aproximativ 100%.
Distributie
Volumul aparent de distributie este limitat la sange si la lichidul extracelular cu schimburi rapide. Valproatul de sodiu difuzeaza in LCR si in creier.
Transfer placentar (vezi pct. 4.6)
Valproatul traverseaza placenta atat la speciile animale, cat si la om:
la speciile animale, valproatul traverseaza placenta intr-o masura similara cu cea de la om
la om, mai multe publicatii au evaluat concentratia valproatului in cordonul ombilical al nou- nascutilor la nastere. Concentratia plasmatica a valproatului in cordonul ombilical, reprezentand concentratia existenta la fat, a fost similara sau putin mai mare decat cea a mamelor.
Metabolizare
Principala cale de metabolizare a valproatului este prin glucuronidare (aproximativ 40%), in principal prin intermediul UGT1A6, UGT1A9 si UGT2B7.
Timpul de injumatatire plasmatica este de 15-17 ore.
Eficacitatea terapeutica necesita o concentratie plasmatica minima de 40-50 mg valproat de sodiu/l, cu un interval larg, intre 40 si 100 mg valproat de sodiu/l. Concentratiile persistente de peste 200 mg valproat de sodiu/l necesita reducerea dozelor.
Dupa administrarea orala, concentratia constanta este atinsa in 3 pana la 4 zile.
Valproatul de sodiu se leaga de proteinele plasmatice in proportie mare. Legarea este dependenta de doza si saturabila.
Eliminare
Eliminarea valproatului de sodiu se face in principal pe cale urinara, dupa metabolizare prin glucuronoconjugare si beta-oxidare.
Molecula de valproat de sodiu este dializabila, dar hemodializa elimina doar fractia libera a valproatului de sodiu sanguin (aproximativ 10%).
Valproatul de sodiu nu este inductor al enzimelor sistemului metabolic al citocromului P450: spre deosebire de majoritatea celorlaltor antiepileptice, valproatul de sodiu nu accelereaza propria metabolizare si nici pe cea a altor substante, cum sunt estroprogestativele si antivitaminele K.
Copii si adolescenti
Dupa varsta de 10 ani, copiii si adolescentii au valori ale clearance-ului valproatului similare celor raportate la adulti. La copiii cu varsta sub 10 ani, clearance-ul sistemic al valproatului difera in functie de varsta. La nou-nascuti si sugari cu varsta pana in 2 luni, clearance-ul valproatului este scazut comparativ cu al adultilor si are cea mai mica valoare imediat dupa nastere. Intr-o analiza a literaturii de specialitate, timpul de injumatatire plasmatica a valproatului la sugarii cu varsta sub 2 luni a demonstrat o variabilitate considerabila, cu valori cuprinse in intervalul de la 1 la 67 ore. La copiii cu varsta de 2-10 ani, clearance-ul valproatului este cu 50% mai mare decat la adulti.
Date preclinice de siguranta
Studiile efectuate la animale au aratat ca expunerea in utero la valproat determina modificari morfologice si functionale ale sistemului auditiv la sobolan si soarece.
Valproatul nu a avut nici actiune mutagena la bacterii, nici la testul pe limfomul de soarece, efectuat in vitro, si nu a indus repararea ADN-ului in culturile de hepatocite primare la sobolan. Cu toate acestea, in vivo, au fost obtinute rezultate contradictorii la doze teratogene, in functie de calea de administrare. Dupa administrarea orala, calea principala la om, valproatul nu a indus aberatii cromozomiale in maduva osoasa de sobolan sau efecte dominante letale la soarece. La administrarea intraperitoneala, valproatul a crescut gradul de rupere a lanturilor de ADN si de aparitie a leziunilor cromozomiale la rozatoare. Suplimentar, in studiile publicate au fost raportate schimburi crescute intre cromatide-surori la pacientii epileptici expusi la valproat, comparativ cu subiectii sanatosi netratati. Cu toate acestea, au fost obtinute rezultate contradictorii la compararea datelor provenite de la pacientii epileptici tratati cu valproat cu cele provenite de la pacientii epileptici netratati. Nu este cunoscuta relevanta clinica a acestor constatari privind efectele asupra ADN/cromozomilor.
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale de carcinogenitate.
Toxicitate asupra functiei de reproducere
Valproatul a indus efecte teratogene (malformatii ale mai multor sisteme de organe) la soarece, sobolan si iepure.
Dupa expunerea in utero, la soarece si sobolan au fost raportate anomalii comportamentale la descendentii de prima generatie. De asemenea, dupa expunerea acuta in utero la doze teratogene de valproat, au fost observate unele modificari comportamentale in a 2-a generatie, iar acestea au fost mai putin pronuntate in a 3-a generatie de soareci. Nu sunt cunoscute mecanismele subiacente si relevanta clinica a acestor constatari.