Indicatii
Coxient este indicat la adulti si adolescenti cu varsta de 16 ani si peste, pentru tratamentul simptomatic al artrozei (A), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante si al durerii si semnelor de inflamatie asociate cu artrita gutoasa acuta.
Coxient este indicat la adulti si adolescenti cu varsta de 16 ani si peste, pentru tratamentul de scurta durata al durerii de intensitate moderata asociata interventiilor chirurgicale dentare.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX-2 trebuie sa se bazeze pe o evaluare a riscurilor globale ale fiecarui pacient (vezi pct. 4.3, 4.4).
Dozaj
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creste cu doza si cu durata expunerii, trebuie utilizate cea mai scurta durata posibila si cea mai mica doza zilnica eficace. Necesitatea administrarii medicamentului pentru ameliorarea simptomelor si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, in special la pacientii cu artroza (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 si 5.1).
Artroza (A)
Doza recomandata este de 30 mg o data pe zi. La unii pacienti cu o ameliorare insuficienta a simptomelor, cresterea dozei la 60 mg o data pe zi poate creste eficacitatea medicamentului. In absenta unei cresteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.
Poliartrita reumatoida (PR)
Doza recomandata este de 60 mg o data pe zi. La unii pacienti cu ameliorare simptomatica insuficienta, o crestere a dozei la 90 mg o data pe zi poate creste eficacitatea. Odata ce pacientul este stabilizat clinic, poate fi potrivita reducerea dozei la 60 mg o data pe zi. In absenta unui beneficiu terapeutic crescut, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.
Spondilita anchilozanta
Doza recomandata este de 60 mg o data pe zi.
La unii pacienti cu ameliorare simptomatica insuficienta, o crestere a dozei la 90 mg o data pe zi poate creste eficacitatea. Odata ce pacientul este stabilizat clinic, poate fi potrivita reducerea dozei la 60 mg o data pe zi. In absenta unui beneficiu terapeutic crescut, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.
Afectiuni dureroase acute
In afectiunile dureroase acute, etoricoxib trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatica acuta.
Artrita gutoasa acuta
Doza recomandata este de 120 mg o data pe zi. In studiile clinice privind artrita gutoasa acuta, etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri dupa interventii chirurgicale dentare
Doza recomandata este de 90 mg o data pe zi, limitata la o perioada maxima de 3 zile. Unii pacienti pot necesita alte tipuri de analgezie post-operatorie, suplimentara administrarii de Coxient, pe durata celor trei zile de tratament.
Doze mai mari decat cele recomandate pentru fiecare indicatie in parte, fie nu au demonstrat eficacitate suplimentara, fie nu au fost studiate. Prin urmare:
- Doza pentru A nu trebuie sa depaseasca 60 mg pe zi.
- Doza pentru PR si spondilita anchilozanta nu trebuie sa depaseasca 90 mg pe zi.
- Doza pentru artrita gutoasa acuta nu trebuie sa depaseasca 120 mg pe zi si durata tratamentului trebuie limitata la maxim 8 zile.
- Doza pentru durerile aparute dupa interventii chirurgicale dentare nu trebuie sa depaseasca 90 mg pe zi si trebuie limitata la o perioada maxima de 3 zile de tratament.
Grupe speciale de pacienti Pacienti varstnici
La pacientii varstnici nu este necesara ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, este necesara prudenta la pacientii varstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu disfunctie hepatica
Indiferent de indicatie, la pacientii cu disfunctie hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6) nu trebuie administrata o doza mai mare de 60 mg, o data pe zi. Indiferent de indicatie, la pacientii cu disfunctie hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), nu trebuie depasita doza de 30 mg o data pe zi.
Experienta clinica este limitata mai ales la pacientii cu disfunctie hepatica moderata, de aceea se recomanda prudenta. Nu exista experienta clinica la pacientii cu disfunctie hepatica severa (scor
Child-Pugh 10); de aceea, este contraindicata administrarea medicamentului la acest grup de pacienti (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
Pacienti cu disfunctie renala
La pacientii cu clearance al creatininei 30 ml/min nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Administrarea etoricoxibului la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Copii si adolescenti
Etoricoxib este contraindicat la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3). Mod de administrare
Coxient se administreaza pe cale orala si poate fi luat cu sau fara alimente. Debutul efectului medicamentului poate fi mai rapid atunci cand Coxient este administrat fara alimente. Acest lucru trebuie avut in vedere cand este necesara ameliorarea rapida a simptomelor.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- Ulcer gastro-duodenal activ sau hemoragie gastro-intestinala (GI) activa.
- Pacienti care, in urma administrarii acidului acetilsalicilic sau a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2 (ciclooxigenaza 2), prezinta bronhospasm, rinita acuta, polipi nazali, angioedem, urticarie sau reactii de tip alergic.
- Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6 si 5.3).
- Disfunctie hepatica severa (albuminemie mai mic de 25 g/l sau scor Child-Pugh 10).
- Clearance renal al creatininei estimat mai mic de 30 ml/min.
- Copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani.
- Boala intestinala inflamatorie.
- Insuficienta cardiaca congestiva (clasa II-IV NYHA).
- Pacienti cu hipertensiune arteriala, la care tensiunea arteriala este persistent crescuta peste valoarea de 140/90 mmHg si nu este controlata adecvat.
- Diagnostic de boala cardiaca ischemica, boala arteriala periferica si/sau boala cerebrovasculara.
Atentionari
Efecte gastro-intestinale
La pacientii tratati cu etoricoxib au aparut complicatii la nivelul tractului gastro-intestinal superior [perforatii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.
Se recomanda prudenta in tratamentul pacientilor cu risc de a dezvolta complicatii gastro-intestinale la AINS: in tratamentul varstnicilor, al pacientilor care utilizeaza concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacientii cu antecedente de boala gastro-intestinala, precum ulceratii si hemoragii gastro-intestinale.
Atunci cand etoricoxibul este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar si in doze mici), exista o crestere suplimentara a riscului de aparitie a reactiilor adverse gastro-intestinale (ulceratii gastro-intestinale sau alte complicatii gastro-intestinale). In studiile clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o diferenta semnificativa in profilul de siguranta la nivel gastro-intestinal in cazul administrarii de inhibitori selectivi ai COX-2 in asociere cu acid acetilsalicilic, comparativ cu utilizarea de AINS in asociere cu acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Efecte cardiovasculare
Studiile clinice sugereaza ca, in comparatie cu placebo si unele AINS, clasa de medicamente inhibitori selectivi ai COX-2 poate fi asociata cu risc de evenimente trombotice (in special infarct miocardic (IM) si accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creste cu doza si cu durata expunerii, trebuie utilizate durata cea mai scurta posibila si cea mai mica doza zilnica eficace. Necesitatea administrarii medicamentului pentru ameliorarea simptomelor si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, in special la pacientii cu artroza (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.1).
Pacientii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie tratati cu etoricoxib numai dupa o evaluare atenta (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenti ai acidului acetilsalicilic in profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, din cauza lipsei de efect antiagregant plachetar. De aceea, terapia antiagregant plachetara nu trebuie intrerupta (vezi mai sus pct. 4.5 si 5.1).
Efecte renale
Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator in mentinerea perfuziei renale. De aceea, in cazul in care perfuzia renala este alterata, administrarea de etoricoxib poate determina scaderea formarii de prostaglandine si, secundar, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putand influenta negativ functia renala. Riscul cel mai mare pentru un asemenea raspuns clinic il prezinta pacientii care anterior tratamentului au insuficienta renala semnificativa, insuficienta cardiaca decompensata sau ciroza hepatica. La acesti pacienti trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale.
Retentie de lichide, edeme si hipertensiune arteriala
Similar altor medicamente care inhiba sinteza de prostaglandine, la pacientii tratati cu etoricoxib au fost observate retentie de lichide, edeme si hipertensiune arteriala.
Toate medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienta cardiaca congestiva nou aparuta sau recurenta. Pentru informatii privind raspunsul la etoricoxib in functie de doza, vezi pct. 5.1. Este necesara precautie la pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga sau hipertensiune arteriala, precum si la cei care prezinta edeme anterior inceperii tratamentului, indiferent din ce cauza. Daca la acesti pacienti apar semne evidente de deteriorare a starii clinice, trebuie luate in considerare masuri adecvate, inclusiv intreruperea tratamentului cu etoricoxib.
Administrarea de etoricoxib, in special in doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune arteriala mai severa, comparativ cu alte AINS si inhibitori selectivi ai COX-2. De aceea, hipertensiunea arteriala trebuie controlata inaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3), iar in timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordata o atentie speciala monitorizarii tensiunii arteriale. Este necesara monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a doua saptamani dupa initierea tratamentului si in mod periodic dupa aceea. Daca tensiunea arteriala creste semnificativ, trebuie luat in considerare un tratament alternativ.
Efecte hepatice
In studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacientii tratati cu etoricoxib 30 mg, 60 mg si 90 mg zilnic, timp de pana la un an, s-au raportat cresteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALAT) si/sau aspartataminotransferazei (ASAT) (de aproximativ trei ori sau mai mult fata de limita superioara a valorilor normale).
Se recomanda monitorizarea oricarui pacient care prezinta simptome si/sau semne sugestive de disfunctie hepatica sau la care testele hepatice indica o functie modificata. Daca apar semne de insuficienta hepatica, sau daca testele functionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste limita superioara a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie intrerupt.
Generale
Daca in timpul tratamentului apare o disfunctie a oricarui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua masuri adecvate si se va lua in considerare intreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacientii varstnici, cei cu tulburari ale functiei renale, hepatice sau cardiace trebuie tinuti sub observatie medicala in timpul tratamentului cu etoricoxib.
Initierea tratamentului cu etoricoxib la pacientii cu deshidratare trebuie facuta cu prudenta. Se recomanda rehidratarea pacientilor inainte de inceperea tratamentului cu etoricoxib.
In timpul urmaririi de dupa punerea pe piata au fost raportate foarte rar reactii adverse cutanate grave, unele dintre ele letale, inclusiv dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica determinate de utilizarea AINS si a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare ca pacientii prezinta cel mai mare risc pentru aceste reactii la inceputul perioadei de tratament, in majoritatea cazurilor debutul reactiei fiind in cursul primei luni de tratament. La pacientii tratati cu etoricoxib au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie si angioedem) (vezi pct. 4.8). Unii inhibitori selectivi ai COX-2 au fost asociati cu un risc crescut de reactii adverse cutanate la pacienti cu antecedente de alergie medicamentoasa de orice tip. Administrarea de etoricoxib trebuie intrerupta la prima aparitie a eruptiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor mucoase sau a oricarui alt semn de hipersensibilitate.
Etoricoxibul poate masca febra si alte semne de inflamatie.
Se recomanda prudenta in administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarina sau cu alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Nu se recomanda administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricarui medicament care inhiba ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care incearca sa devina gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 si 5.3).
Comprimatele de Coxient contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice
Anticoagulante orale
La subiectii cu stare clinica stabilizata in tratament cronic cu warfarina, administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociata cu cresterea cu aproximativ 13% a timpului de protrombina International Normalised Ratio (INR). De aceea, la pacientii tratati cu anticoagulante orale trebuie monitorizat cu atentie timpul de protrombina INR, mai ales in primele zile de la inceperea tratamentului cu etoricoxib sau atunci cand doza de etoricoxib este modificata (vezipct. 4.4).
Diuretice, inhibitori ai ECA si antagonosti ai receptorilor angiotensinei II
AINS pot reduce efectul diureticelor si al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienti care prezinta disfunctie renala (de exemplu, pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functie renala compromisa) administrarea concomitenta a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentara a functiei renale, inclusiv este posibila aparitia insuficientei renale acute, care este de obice ireversibila. Aceste interactiuni trebuie luate in considerare la pacientii tratati cu etoricoxib concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu antagonosti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, aceasta administrare concomitenta trebuie efectuata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie acordata o atentie deosebita monitorizarii functiei renale dupa initierea terapiei concomitente si apoi in mod periodic.
Acid acetilsalicilic:
Intr-un studiu efectuat la subiecti sanatosi, la starea de echilibru, etoricoxib 120 mg administrat o data pe zi, nu a prezentat efect asupra actiunii antiagregante plachetare a acidului acetilsalicilic (81 mg o data pe zi). Etoricoxib poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic la doze ale acestuia folosite in profilaxia cardiovasculara (doze mici de acid acetilsalicilic). In orice caz, administrarea concomitenta de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la cresterea incidentei ulceratiilor gastro-intestinale sau a altor complicatii, comparativ cu administrarea de etoricoxib in monoterapie. Nu este recomandata administrarea concomitenta a etoricoxibului cu doze de acid acetilsalicilic mai mari decat cele folosite in profilaxia cardiovasculara sau cu alte AINS (vezi pct. 5.1 si 4.4).
Ciclosporina si tacrolimus
Cu toate ca aceasta interactiune nu a fost studiata cu etoricoxib, administrarea concomitenta de ciclosporina sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau al tacrolimusului. Functia renala trebuie monitorizata atunci cand etoricoxibul se administreaza concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.
Interactiuni farmacocinetice
Efectul etoricoxibului asupra farmacocineticii altor medicamente
Litiu: AINS reduc excretia renala de litiu, crescand astfel litemia. La nevoie, se recomanda monitorizarea atenta a litemiei si ajustarea dozei de litiu pe durata tratamentului asociat si la intreruperea administrarii de AINS.
Metotrexat: doua studii au investigat efectele etoricoxibului 60 mg, 90 mg sau 120 mg administrat o data pe zi, timp de sapte zile, la pacienti tratati o data pe saptamana cu metotrexat in doze de 7,5 mg pana la 20 mg pentru poliartrita reumatoida. Etoricoxib in doze de 60 mg si 90 mg nu a avut niciun efect asupra concentratiilor plasmatice sau asupra clearance-ului renal al metotrexatului. Intr-unul dintre studii, etoricoxib 120 mg nu a prezentat niciun efect, dar in celalalt studiu, etoricoxib 120 mg a dus la cresterea concentratiilor plasmatice ale metotrexatului cu 28% si a redus clearance-ul renal al metotrexatului cu 13%. Atunci cand etoricoxibul se administreaza concomitent cu metotrexat se recomanda monitorizarea corespunzatoare a toxicitatii legate de administrarea metotrexatului.
Contraceptive orale: administrarea concomitenta de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care contine 35 micrograme etinilestradiol (EE) si 0,5 pana la 1 mg noretindrona timp de 21 zile a dus la cresterea a ASC0-24ore a EE, la starea de echilibru, cu 37%. Etoricoxib 120 mg administrat concomitent cu acelasi contraceptiv oral, fie in acelasi moment, fie la interval de 12 ore unul fata de celalalt, a dus la cresterea a ASC0-24ore a EE, la starea de echilibru, cu 50-60%. Aceasta crestere a concentratiilor plasmatice ale EE trebuie luata in considerare atunci cand se alege un contraceptiv oral in cazul administrarii concomitente cu etoricoxib. O crestere a expunerii la EE poate determina cresterea incidentei reactiilor adverse asociate cu contraceptive orale (de exemplu, evenimente trombo-embolice venoase la femei cu risc).
Terapie de substitutie hormonala (TSH): administrarea concomitenta de etoricoxib 120 mg cu terapie de substitutie hormonala care consta in estrogeni conjugati (0,625 mg PREMARIN) timp de 28 zile, a dus la cresterea ASC0-24ore medie la starea de echilibru a estronei neconjugate (41%), a estrogenilor equini neconjugati (76%) si a 17-β-estradiolului neconjugat (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg si 90 mg). Efectele etoricoxibului 120 mg asupra expunerii (ASC0-24ore ) la aceste componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai mici decat jumatatea celor observate atunci cand PREMARIN a fost administrat in monoterapie si doza a fost crescuta de la 0,625 la 1,25 mg. Semnificatia clinica a acestor cresteri nu este cunoscuta si nu au fost studiate efectele administrarii concomitente cu etoricoxib a unor doze mai mari de PREMARIN. Aceste cresteri ale concentratiilor plasmatice ale estrogenului trebuie luate in considerare atunci cand se alege terapia hormonala in perioada de dupa menopauza, in cazul utilizarii concomitente cu etoricoxib, deoarece cresterea expunerii la estrogen poate determina cresterea riscului reactiilor adverse asociate cu terapia de substitutie hormonala.
Prednison/prednisolon: in studii privind interactiunile medicamentoase, etoricoxibul nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.
Digoxina: etoricoxib 120 mg administrat o data pe zi timp de 10 zile la voluntari sanatosi nu a modificat ASC0-24ore la starea de echilibru sau eliminarea renala a digoxinei. S-a constatat cresterea Cmax a digoxinei (cu aproximativ 33%). In general, la majoritatea pacientilor aceasta crestere nu este importanta. Cu toate acestea, pacientii cu risc crescut de toxicitate digitalica trebuie monitorizati din acest punct de vedere atunci cand se administreaza concomitent etoricoxib si digoxina.
Efectele etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de sulfotransferaze
Etoricoxibul este un inhibitor al activitatii sulfotransferazelor umane, in mod special al SULT1E1 si s- a demonstrat ca duce la cresterea concentratiilor serice ale etinilestradiolului. Desi cunostintele referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt in prezent limitate, iar consecintele clinice pentru numeroase medicamente sunt inca in studiu, se recomanda prudenta atunci cand etoricoxibul se administreaza concomitent cu alte medicamente metabolizate in principal de sulfotransferaze (de exemplu, salbutamol administrat oral si minoxidil).
Efectul etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP
Pe baza studiilor in vitro, nu este de asteptat ca etoricoxibul sa inhibe izoenzimele citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Intr-un studiu efectuat la subiecti sanatosi, administrarea zilnica de etoricoxib 120 mg nu a influentat activitatea CYP3A4 la nivel hepatic, asa cum a fost confirmat de testul respirator cu eritromicina.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etoricoxibului
Calea principala de metabolizare a etoricoxibului este dependenta de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare sa contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au aratat ca CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 si CYP2C19 pot de asemenea, cataliza calea metabolica principala, insa rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.
Ketoconazol: ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat in doza de 400 mg o data pe zi timp de 11 zile la voluntari sanatosi nu a prezentat niciun efect clinic important asupra farmacocineticii etoricoxibului administrat in doza unica de 60 mg (crestere cu 43% a ASC).
Voriconazol si miconazol: administrarea concomitenta de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe cale orala, fie cu miconazol gel oral administrat local, inhibitori puternici ai CYP3A4, poate determina o usoara crestere a expunerii la etoricoxib, dar pe baza datelor publicate aceasta nu este considerata a fi clinic semnificativa.
Rifampicina: administrarea concomitenta de etoricoxib cu rifampicina, un inductor puternic al enzimelor CYP, a dus la scaderea cu 65% a concentratiilor plasmatice de etoricoxib. Aceasta interactiune poate duce la recurenta simptomelor atunci cand etoricoxib se administreaza concomitent cu rifampicina. Cu toate ca aceasta informatie ar putea sugera cresterea dozei, utilizarea unor doze de etoricoxib mai mari decat cele stabilite pentru fiecare dintre indicatii nu a fost studiata in cazul administrarii concomitente cu rifampicina si de aceea, nu este recomandata (vezi pct. 4.2).
Antiacide: antiacidele nu influenteaza farmacocinetica etoricoxibului in mod relevant clinic.
Sarcina
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib in timpul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om in ceea ce priveste sarcina nu este cunoscut. Etoricoxib, similar altor medicamente care inhiba sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterina si inchidere prematura a canalului arterial in timpul ultimului trimestru de sarcina. Etoricoxibul este contraindicat pe tot parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3). Daca o femeie devine gravida in timpul tratamentului cu etoricoxib, acesta trebuie intrerupt.
Alaptarea
La om, nu se cunoaste daca etoricoxibul se excreta in laptele matern. Etoricoxibul este excretat in laptele femelelor de sobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3 si 5.3).
Fertilitatea
Administrarea etoricoxibului, la fel ca a altor medicamente cunoscute ca inhibitori ai COX-2, nu este recomandata la femeile care incearca sa devina gravide.
Condus auto
Pacientii care prezinta ameteli, vertij sau somnolenta in timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
In studiile clinice, a fost evaluata siguranta pentru etoricoxib, la 9295 subiecti, incluzand 6757 pacienti cu A, PR, dureri lombare cronice sau spondilita anchilozanta (aproximativ 600 pacienti cu A sau PR au fost tratati timp de un an sau mai mult).
In studiile clinice, profilul reactiilor adverse a fost similar la pacientii cu A sau PR tratati cu etoricoxib timp de un an sau mai mult.
Intr-un studiu clinic pentru artrita gutoasa acuta, pacientii au fost tratati cu etoricoxib 120 mg o data pe zi timp de opt zile. In acest studiu, profilul reactiilor adverse a fost in general similar celui raportat in studiile comune pentru A, PR si dureri lombare cronice.
Intr-un program de urmarire a profilului de siguranta cardiovasculara, cu date colectate din trei studii clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienti cu A sau PR au fost tratati cu etoricoxib (60 mg sau 90 mg) pe o durata medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranta si detaliile acestui program sunt prezentate la pct. 5.1.
In studiile clinice efectuate la 614 pacienti tratati cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile acute aparute dupa interventii chirurgicale dentare, profilul reactiilor adverse aparute a fost similar, in general, celui raportat in studiile clinice combinate efectuate pentru A, PR si durerile lombare cronice.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile clinice cu o incidenta mai mare decat la placebo, la pacienti cu A, PR, dureri lombare cronice sau spondilita anchilozanta, tratati cu etoricoxib 30 mg, 60 mg sau 90 mg pana la doza recomandata, timp de pana la 12 saptamani, in studiile Programului MEDAL timp de pana la 3½ ani, in studiile clinice de scurta durata efectuate pentru durerea acuta timp de pana la 7 zile sau in experienta de dupa punerea pe piata (vezi tabelul 1).
Tabelul 1
| Aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | Frecventa* |
| Infectii si infestari | osteita alveolara | Frecvente |
| gastroenterita, infectii ale cailor respiratorii superioare, infectii ale tractului urinar | Mai putin frecvente | |
| Tulburari hematologice si limfatice | anemie (asociata in primul rand cu sangerare gastrointestinala), leucopenie, trombocitopenie | Mai putin frecvente |
| Tulburari ale sistemului imunitar | hipersensibilitate‡ ß | Mai putin frecvente |
| angioedem/reactii anafilactice/ anafilactoide inclusiv soc‡ | Rare | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | edeme/ retentie lichidiana | Frecvente |
| crestere sau scadere a apetitului alimentar, crestere in greutate | Mai putin frecvente | |
| Tulburari psihice | anxietate, depresie, scadere a performantelor intelectuale, halucinatii‡ | Mai putin frecvente |
| confuzie‡, agitatie‡ | Rare | |
| Tulburari ale sistemului nervos | ameteli, cefalee | Frecvente |
| disgeuzie, insomnie, parestezie/ hiperestezie, somnolenta | Mai putin frecvente | |
| Tulburari oculare | vedere neclara, conjunctivita | Mai putin frecvente |
| Tulburari acustice si vestibulare | tinitus, vertij | Mai putin frecvente |
| Tulburari cardiace | palpitatii, aritmii‡ | Frecvente |
| fibrilatie atriala, tahicardie‡, insuficienta cardiaca congestiva, modificari nespecifice ale ECG, angina pectorala‡, infarct miocardic§ | Mai putin frecvente | |
| Tulburari vasculare | hipertensiune arteriala | Frecvente |
| hiperemie cutanata tranzitorie, accident vascular cerebral§, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, crize hipertensive‡, vasculita‡ | Mai putin frecvente | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | bronhospasm ‡ | Frecvente |
| tuse, dispnee, epistaxis | Mai putin frecvente | |
| Tulburari gastro- intestinale | dureri abdominale | Foarte frecvente |
| constipatie, flatulenta, gastrita, pirozis/ reflux acid, diaree, dispepsie/ disconfort epigastric, greata, varsaturi, esofagita, ulcere bucale | Frecvente | |
| distensie abdominala, tulburari ale peristaltismului intestinal, xerostomie, ulcer gastro-duodenal, ulcere peptice, inclusiv perforatie si sangerare gastro- intestinala, sindrom de colon iritabil, pancreatita‡ | Mai putin frecvente | |
| Tulburari hepatobiliare | cresteri ale valorilor serice ale ALAT, cresteri ale valorilor serice ale ASAT | Frecvente |
| hepatita‡ | Rare | |
| insuficienta hepatica‡, icter‡ | Rare† | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | echimoze | Frecvente |
| edem facial, prurit, eruptie cutanata tranzitorie, eritem‡, urticarie‡ | Mai putin frecvente | |
| sindrom Stevens-Johnson‡, necroliza epidermica toxica‡, eruptie cutanata medicamentoasa‡ | Rare† | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | crampe/spasme musculare, durere/rigiditate musculo- scheletica | Mai putin frecvente |
| Tulburari renale si ale cailorurinare | proteinurie, cresterea valorilor creatininei serice,disfunctie renala, inclusiv insuficienta renala‡ (vezi punctul 4.4) | Mai putin frecvente |
| Tulburari generale si lanivelul locului de administrare | astenie/fatigabilitate, stare de curbatura | Frecvente |
| dureri toracice | Mai putin frecvente | |
| Investigatii diagnostice | cresterea ureei sangvine, cresterea concentratiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei, hiperkaliemie, cresterea concentratiilor plasmatice ale acidului uric | Mai putin frecvente |
| scaderea natremiei | Rare | |
| *Categoria de frecventa: definita pentru orice termen de reactie adversa in functie de incidenta raportata in baza de date de studii clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000).‡ Aceasta reactie adversa a fost identificata dupa punerea pe piata. Frecventa raportata a fost estimata pe baza celei mai mari frecvente observate in datele extrase din studiile clinice, in functie de indicatia si doza aprobata.†Categoria de frecventa “Rare” a fost definita conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza limitei superioare estimate pentru intervalului de incredere 95% pentru 0 evenimente atribuite numarului de subiecti tratati cu etoricoxib, din analiza datelor extrase din studiul clinic de faza III pentru doza si indicatie (n=15470).ß Hipersensibilitatea include termenii "alergie", "alergie medicamentoasa", "hipersensibilitate la medicament", "hipersensibilitate", "alte tipuri de hipersensibilitate nespecificate anterior", "reactie de hipersensibilitate" si "alergie nespecifica".§Pe baza analizelor studiilor clinice de lunga durata, controlate cu placebo si comparator activ, inhibitorii selectivi ai COX-2 au fost asociati cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale grave, inclusiv infarct miocardic si accident vascular cerebral ischemic. Cresterea riscului total pentru astfel de evenimente este putin probabil sa depaseasca 1% per an (mai putin frecvente), pe baza datelor existente. | ||
Urmatoarele reactii adverse grave au fost raportate in legatura cu administrarea de AINS si nu pot fi excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate, inclusiv nefrita interstitiala si sindrom nefrotic.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata direct la:
Agentia Nationala a Medicamentelor si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
In studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de pana la 500 mg si de doze repetate de pana la 150 mg pe zi timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate ca in majoritatea cazurilor nu au fost raportate reactii adverse. Cele mai frecvente observate reactii adverse au fost concordante cu profilul de siguranta pentru etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).
In caz de supradozaj se vor aplica masuri obisnuite de sustinere, de exemplu, indepartarea continutului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizarii clinice si, daca este necesar, tratament de sustinere a functiilor vitale.
Etoricoxib nu se elimina prin hemodializa; nu se cunoaste daca etoricoxib se elimina prin dializa peritoneala.
PROPRIETATI FARMACOLOGICE
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antiinflamatoare si antireumatice nesteroidiene, coxibi, codul ATC: M01AH05
Mecanism de actiune
La dozele terapeutice folosite in practica clinica, etoricoxib este un inhibitor selectiv alciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orala.
Pe parcursul studiilor de farmacologie clinica, la doze de pana la 150 mg zilnic, etricoxibul a determinat inhibarea dependenta de doza a COX-2, fara inhibarea COX-1. Etoricoxibul nu a inhibat sinteza gastrica a prostaglandinelor si nu a avut efect asupra functiei plachetare.
Ciclooxigenaza este responsabila de producerea de prostaglandine. Au fost identificate doua izoforme, COX-1 si COX-2. COX-2 este izoforma enzimei care s-a dovedit a fi indusa de stimuli proinflamatori si este considerata ca fiind in primul rand responsabila de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii, inflamatiei si febrei. De asemenea, COX-2 este implicata in ovulatie, implantare si inchidere a canalului arterial, in reglarea functiei renale si a functiilor sistemului nervos central (inductia febrei, perceptia durerii si functia cognitiva). De asemenea, aceasta ar putea sa joace un rol in vindecarea ulcerului. COX-2 a fost pusa in evidenta in tesutul din jurul ulceratiilor gastrice la om, dar nu a fost dovedita relevanta in ceea ce priveste vindecarea acestora.
Eficacitate si siguranta clinica
Eficacitate
La pacientii cu artroza (A), administrarea de etoricoxib 60 mg o data pe zi a dus la ameliorarea semnificativa a durerii si a aprecierii de catre pacient a evolutiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament si s-au mentinut o perioada de pana la 52 saptamani. Studiile efectuate cu etoricoxib 30 mg administrat o data pe zi au demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo, pe durata a 12 saptamani de tratament (utilizand evaluari similare cu cele ale studiilor de mai sus). Intr-un studiu cu doze variabile, administrarea de etoricoxib 60 mg, comparativ cu utilizarea dozei de 30 mg, a demonstrat o imbunatatire semnificativ mai mare a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 saptamani de tratament. Doza de 30 mg nu a fost studiata pentru indicatia de artroza a mainilor.
La pacientii cu poliartrita reumatoida (PR), administrarea de etoricoxib 60 mg sau 90 mg o data pe zi a dus la ameliorarea semnificativa a durerii, a inflamatiei si a mobilitatii. In studiile care au evaluat dozele de 60 mg si de 90 mg, aceste efecte favorabile s-au mentinut pe durata a 12 saptamani de tratament. Intr-un studiu care a evaluat doza de 60 mg comparativ cu cea de 90 mg, ambele doze de etoricoxib, cea de 60 mg si cea de 90 mg, au fost mai eficace decat placebo. Doza de 90 mg a fost superioara celei de 60 mg in ceea ce priveste Evaluarea Durerii la nivel Global la Pacienti (scala vizuala analoaga de 0-100 mm), cu o imbunatatire medie de -2,71mm (95% II: -4,98mm, -0,45mm).
La pacientii care au prezentat pusee acute de artrita gutoasa, administrarea de etoricoxib 120 mg o data pe zi pe o perioada de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderata pana la extrema si a inflamatiei, comparativ cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi.
Ameliorarea durerii a fost observata la doar patru ore de la initierea tratamentului.
La pacienti cu spondilita anchilozanta, administrarea de etoricoxib 90 mg o data pe zi a determinat ameliorari semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamatiei, rigiditatii si functionalitatii. Beneficiul clinic al administrarii de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de tratament si s-a mentinut pe intreaga perioada de tratament de 52 saptamani. Intr-un al doilea studiu care a evaluat doza de 60 mg comparativ cu cea de 90 mg, etoricoxib 60 mg si 90 mg administrat zilnic, a demonstrat eficacitate similara in comparatie cu naproxen 1000 mg administrat zilnic. La cei care nu au avut un raspuns adecvat la doza de 60 mg administrata zilnic timp de 6 saptamani, cresterea dozei la 90 mg zilnic a imbunatatit scorul intensitatii durerii spinale (scala vizuala analoaga de 0-100 mm) comparativ cu doza de 60 mg zilnic, cu o imbunatatire medie de -2,70mm (95% II: -4,88 mm, - 0,52 mm).
Intr-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare aparute dupa interventii chirurgicale, etoricoxib 90 mg a fost administrat o data pe zi timp de pana la 3 zile. Intr-un subgrup al pacientilor cu durere initiala moderata, etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic, masurat ca ameliorarea totala a durerii dupa primele 6 ore (TOPAR6), similar cu cel al ibuprofenului 600 mg (16,11 comparativ cu 16,39; p=0,722) si mai mare decat cel al combinatiei paracetamol 600 mg/codeina 60 mg (11,00; p mai mic de 0,001) si placebo (6,84; p mai mic de 0,001). Procentul pacientilor care au raportat utilizarea medicatiei ajutatoare in primele 24 de ore de la administrarea dozei, a fost de 40,8% in grupul de tratament cu etoricoxib 90 mg, de 25,5% in grupul de tratament cu ibuprofen 600 mg administrat o data la 6 ore si de 46,7% in grupul de tratament cu combinatia paracetamol 600 mg/codeina 60 mg administrata o data la 6 ore, comparativ cu 76,2% in grupul la care s-a administrat placebo. In acest studiu, timpul mediu de debut al actiunii (perceput ca ameliorare a durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea dozei.
Siguranta
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
Programul MEDAL a fost un program cu protocol prospectiv, de urmarire a profilului de siguranta cardiovasculara (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II si EDGE.
Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV, efectuat la 17804 pacienti cu A si 5700 pacienti cu PR tratati cu etoricoxib 60 mg (A) sau 90 mg (A sau PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioada medie de 20,3 luni (maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). In acest studiu clinic au fost inregistrate doar reactiile adverse grave si intreruperile tratamentului determinate de oricare reactie adversa.
Studiile clinice EDGE si EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinala a etoricoxibului cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienti cu A, tratati cu odoza de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandata in A) sau cu diclofenac 150 mg zilnic pe o perioada medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus 4086 pacienti cu PR tratati cu etoricoxib 90 mg zilnic sau cu diclofenac 150 mg zilnic pe o perioada medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).
In Programul MEDAL de colectare a datelor au fost tratati 34701 pacienti cu A sau PR, pe o durata medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienti urmand tratament mai mult de 24 luni. Pacientii inrolati in program au avut la momentul includerii o gama larga de factori de risc cardiovasculari si gastro-intestinali. Au fost exclusi pacientii cu un istoric recent de infarct miocardic, grefare by-pass de artera coronariana sau interventie coronariana percutanata in timpul celor 6 luni precedand inrolarea. In studii a fost permisa utilizarea medicamentelor gastro-protectoare si a dozelor mici de acid acetilsalicilic.
Siguranta generala
Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste frecventa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost observate mai frecvent cu etoricoxib decat cu diclofenac, iar acest efect a fost dependent de doza (vezi mai jos rezultate specifice). Evenimentele adverse gastro-intestinale si hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent cu diclofenac decat cu etoricoxib. Incidenta reactiilor adverse in EDGE si EDGE II si a reactiilor adverse considerate grave sau avand ca rezultat intreruperea tratamentului in studiul clinic MEDAL a fost mai mare cu etoricoxib decat cu diclofenac.
Rezultate privind siguranta la nivel cardiovascular
Frecventa reactiilor adverse cardiovasculare grave, de tip trombotic, confirmate (constand in evenimente cardiace, cerebrovasculare si vasculare periferice) a fost comparabila intre etoricoxib si diclofenac, iar datele sunt sumarizate in tabelul de mai jos. In toate subgrupurile analizate, incluzand categoriile de pacienti din diversitatea de riscuri cardiovasculare initiale, nu a fost observata nicio diferenta semnificativa statistic intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste frecventa evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru reactiile adverse cardiovasculare de tip trombotic grave, confirmate, au fost similare cu etoricoxib 60 mg sau etoricoxib 90 mg, comparativ cu diclofenac 150 mg.
| Tabelul 2 Ratele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL de colectare a datelor) | |||
| Etoricoxib (N=16819)25836 pacienti-ani | Diclofenac (N=16483)24766 pacienti-ani | Comparatie intre tratamente | |
| Incidenta† (Ii 95%) | Incidenta† (Ii 95%) | Risc relativ (Ii 95%) | |
| Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate | |||
| Per-protocol | 1,24 (1,11; 1,38) | 1,30 (1,17; 1,45) | 0,95 (0,81; 1,11) |
| Intentie detratament | 1,25 (1,14; 1,36) | 1,19 (1,08; 1,30) | 1,05 (0,93; 1,19) |
| Evenimente cardiace confirmate | |||
| Per-protocol | 0,71 (0,61; 0,82) | 0,78 (0,68; 0,90) | 0,90 (0,74; 1,10) |
| Intentie detratament | 0,69 (0,61; 0,78) | 0,70 (0,62; 0,79) | 0,99 (0,84; 1,17) |
| Evenimente cerebrovasculare confirmate | |||
| Per-protocol | 0,34 (0,28; 0,42) | 0,32 (0,25; 0,40) | 1,08 (0,80; 1,46) |
| Intentie detratament | 0,33 (0,28; 0,39) | 0,29 (0,24; 0,35) | 1,12 (0,87; 1,44) |
| Evenimente vasculare periferice confirmate | |||
| Per-protocol | 0,20 (0,15; 0,27) | 0,22 (0,17; 0,29) | 0,92 (0,63; 1,35) |
| Intentie detratament | 0,24 (0,20; 0,30) | 0,23 (0,18; 0,28) | 1,08 (0,81; 1,44) |
Evenimente la 100 pacienti-an; II=interval de incredere N=numar total de pacienti inclusi in populatia per-protocol
Per-protocol: toate evenimentele aparute la medicatia din studiu sau timp de 14 zile de la intreruperea tratamentului (au fost exclusi: pacientii care au utilizat mai putin de 75% din medicatia din studiu sau care au utilizat AINS din afara studiului mai mare de 10% din timp)
Intentie de tratament: toate evenimentele confirmate pana la terminarea studiului clinic (au fost inclusi pacientii potential expusi la interventii din afara studiului, dupa intreruperea medicatiei din studiu). Numarul total de pacienti randomizati, n=17412 cu etoricoxib si 17289 cu diclofenac.
Mortalitatea CV, ca si mortalitatea generala, a fost similara intre grupurile de tratament cu etoricoxib si diclofenac.
Evenimente cardio-renale
Aproximativ 50% dintre pacientii inrolati in studiul clinic MEDAL au avut un istoric de hipertensiune arteriala la includerea in studiu. In studiul clinic, incidenta intreruperilor de tratament din cauza reactiilor adverse legate de hipertensiunea arteriala a fost statistic semnificativ mai mare pentru etoricoxib decat pentru diclofenac. Incidenta reactiilor adverse de tip insuficienta cardiaca congestiva (intreruperi ale tratamentului si reactii grave) a avut valori similare pentru etoricoxib 60 mg, comparativ cu diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru etoricoxib 90 mg, comparativ cu diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, comparativ cu diclofenac 150 mg in grupul A al studiului clinic MEDAL). Incidenta reactiilor adverse de tip insuficienta cardiaca congestiva confirmata (reactii care au fost grave si au determinat spitalizare sau o vizita la un departament de urgenta) a fost nesemnificativ mai mare pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doza. Incidenta intreruperilor de tratament din cauza reactiilor adverse legate de aparitia edemelor a fost mai mare pentru etoricoxib decat pentru diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doza (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, dar nu pentru etoricoxib 60 mg).
Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE si EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru studiul clinic MEDAL.
In cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, pentru etoricoxib (60 mg sau 90 mg), incidenta absoluta a intreruperilor tratamentului in oricare grup de tratament a fost de pana la 2,6% pentru hipertensiune arteriala, pana la 1,9% pentru edeme si pana la 1,1% pentru insuficienta cardiaca congestiva, cu incidente mai mari ale intreruperilor de tratament observate in grupul de tratament cu etoricoxib 90 mg, comparativ cu grupul de tratament cu etoricoxib 60 mg.
Rezultatele Programului MEDAL privind tolerabilitatea gastro-intestinala
O incidenta semnificativ mai mica a intreruperilor de tratament din cauza oricarei reactii adverse GI (de exemplu dispepsie, durere abdominala, ulcer) a fost observata in grupul de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac, in cadrul fiecaruia dintre cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Incidentele intreruperilor tratamentului din cauza evenimentelor adverse clinice GI, la o suta pacienti-an, pe intreaga perioada a studiului clinic, au fost urmatoarele: 3,23 pentru etoricoxib si 4,96 pentru diclofenac in studiul clinic MEDAL; 9,12 pentru etoricoxib si 12,28 pentru diclofenac in studiul clinic EDGE; si 3,71 pentru etoricoxib si 4,81 pentru diclofenac in studiul clinic EDGE II.
Rezultatele Programului MEDAL privind siguranta gastro-intestinala
Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforatii, ulceratii si sangerari. Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior considerate complicate a inclus perforatii, obstructii si sangerari complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior considerate necomplicate a inclus sangerari necomplicate si ulceratii necomplicate. O incidenta semnificativ mai mica a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observata in grupul de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac. Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste incidenta evenimentelor complicate. Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac pentru subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul tractului GI superior (combinat, complicate si necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac, nu a fost semnificativ statistic la pacientii ce utilizau concomitent acid acetilsalicilic in doza mica (aproximativ 33% dintre pacienti).
Incidentele la o suta pacienti-ani pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate, complicate si necomplicate (perforatii, ulceratii si sangerari) au fost de 0,67 (II 95% 0,57, 0,77) in grupul de tratament cu etoricoxib si de 0,97 (II 95% 0,85, 1,10) in grupul de tratament diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (II 95% 0,57, 0,83).
A fost evaluata incidenta pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienti varstnici, iar cea mai mare reducere a fost observata la pacientii cu varsta 75 ani (1,35 [II 95% 0,94,1,87] comparativ cu 2,78 [II 95% 2,14, 3,56] evenimente la o suta pacienti-an pentru etoricoxib si respectiv, diclofenac).
Incidentele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforatie intestinala minora sau majora, obstructie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite intre etoricoxib si diclofenac.
Rezultate Programului MEDAL privind siguranta la nivel hepatic
Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o incidenta semnificativ statistic mai mica a intreruperilor tratamentului din cauza reactiilor adverse la nivel hepatic. In Programul MEDAL de colectare a datelor, 0,3% dintre pacientii tratati cu etoricoxib si 2,7 % dintre pacientii tratati cu diclofenac au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse la nivel hepatic. Incidentala o suta pacienti-ani a fost de 0,22 pentru etoricoxib si de 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost mai mic de 0,001 pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac). Totusi, cele mai multe reactii adverse hepatice din cadrul Programului MEDAL nu au fost grave.
Date suplimentare de siguranta privind evenimentele cardiovasculare de tip trombotic
In studii clinice, excluzand studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienti au fost tratati cu etoricoxib 60 mg zilnic, timp de 12 saptamani sau mai mult. Nu s-a observat nicio diferenta sesizabila in ceea ce priveste incidenta evenimentelor grave cardiovasculare de tip trombotic confirmate intre pacientii la care s-a administrat etoricoxib 60 mg, placebo, sau AINS exclusiv naproxen. Cu toate acestea, incidenta acestor evenimente a fost mai mare la pacientii tratati cu etoricoxib, comparativ cu cei tratati cu naproxen 500 mg de doua ori pe zi. Diferenta de activitate antiplachetara intre unii AINS inhibitori ai COX-1 si inhibitorii selectivi ai COX-2 poate fi semnificativa clinic la pacientii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea sistemica de prostaciclina (ca urmare, posibil si cea endoteliala), fara influentarea tromboxanului plachetar. Nu a fost stabilita relevanta clinica a acestor observatii.
Date suplimentare privind siguranta la nivel gastro-intestinal
In doua studii de evaluare endoscopica, dublu orb, cu durata de 12 saptamani, incidenta cumulata a ulceratiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu etoricoxib 120 mg o data pe zi decat la pacientii tratati fie cu naproxen 500 mg de doua ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi. In comparatie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenta mai mare a ulceratiilor.
Studiu clinic la varstnici asupra functiei renale
Un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grupuri paralele a urmarit efectele a 15 zile de tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de doua ori pe zi), naproxen (500 mg de doua ori pe zi) si administrare de placebo in ceea ce priveste excretia urinara de sodiu, tensiunea arteriala si alti parametri ai functiei renale la subiecti cu varsta cuprinsa intre 60 si 85 ani, urmand o dieta cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib, celecoxib si naproxen au avut efecte similare privind excretia urinara de sodiu pe durata celor 2 saptamani de tratament. Toate substantele active comparate au aratat o crestere relativa fata de placebo in ceea ce priveste tensiunea arteriala sistolica; cu toate acestea, la compararea cu celecoxib si naproxen, etoricoxibul s-a asociat cu o crestere semnificativa statistic a acesteia la ziua a 14-a (modificarea medie fata de valorile initiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).