Colobreathe 1662500UI, 56 capsule + 1 inhalator Turbospin, Teva

Indicatii
Colobreathe este indicat in abordarea terapeutica a infectiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacientii cu fibroza chistica (FC), cu varsta de cel putin 6 ani (vezi pct. 5.1).

Trebuie avute in vedere recomandarile oficiale cu privire la utilizarea corespunzatoare a substantelor active antibacteriene.

Dozaj
Doze

Adulti si copii cu varsta de cel putin 6 ani

A se inhala o capsula, de doua ori pe zi.

Intervalul dintre administrarile dozei trebuie sa se apropie cat mai mult posibil de 12 ore.

Eficacitatea Colobreathe a fost demonstrata intr-un studiu desfasurat pe durata a 24 de saptamani. Tratamentul poate fi continuat atat timp cat medicul considera ca pacientul obtine beneficii clinice de pe urma administrarii acestuia.

Insuficienta renala

Nu se considera necesara nicio modificare a dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu se considera necesara nicio modificare a dozei (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea utilizarii Colobreathe la copiii cu varsta sub 6 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Doar pentru administrare inhalatorie.

Capsulele Colobreathe trebuie utilizate numai impreuna cu inhalatorul de pulbere Turbospin. Capsulele nu trebuie sa fie ingerate.

Pentru a se asigura administrarea adecvata a medicamentului, medicul sau alt profesionist din domeniul sanatatii trebuie sa ii arate pacientului cum sa utilizeze inhalatorul, prima doza fiind administrata sub supraveghere medicala.

Daca sunt urmate si alte tratamente, acestea trebuie administrate in urmatoarea ordine:

Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie Fizioterapie toracica

Alte medicamente cu administrare inhalatorie Colobreathe

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, sulfat de colistina sau polimixina B.

Atentionari
Bronhospasm si tuse

La inhalare pot aparea bronhospasme sau tuse. De regula, aceste reactii dispar sau se diminueaza semnificativ prin continuarea utilizarii si pot fi ameliorate printr-un tratament adecvat cu agonisti beta2, administrati anterior sau ulterior inhalarii colistimetatului de sodiu pulbere uscata. Daca bronhospasmul sau tusea constituie o problema, trebuie luata in considerare intreruperea treptata a tratamentului.

Hemoptizie

Hemoptizia este o complicatie in fibroza chistica si este mai frecventa la adulti. Utilizarea colistimetatului de sodiu la pacientii cu hemoptizie semnificativa clinic trebuie inceputa sau continuata numai daca beneficiile obtinute in urma administrarii tratamentului sunt considerate mai mari decat riscurile de inducere a unei noi hemoragii.

Exacerbare respiratorie acuta

Daca se dezvolta exacerbari respiratorii acute, trebuie luata in considerare o terapie antibacteriena suplimentara, cu medicamente administrate intravenos sau oral.

Suprainfectie micotica orala

Dupa fiecare inhalare a Colobreathe, gura trebuie clatita cu apa. Apa cu care se clateste gura nu trebuie inghitita. Clatirea poate reduce riscul dezvoltarii unei suprainfectii micotice orale pe durata tratamentului si poate, de asemenea, reduce gustul neplacut asociat colistimetatului de sodiu.

Nefrotoxicitate/neurotoxicitate

Exista o absorbtie transpulmonara foarte scazuta a colistimetatului dupa inhalarea Colobreathe (vezi pct. 5.2). Se impune prudenta cand se administreaza Colobreathe la pacienti cunoscuti ca fiind predispusi la reactii adverse nefrotoxice sau neurotoxice.

Se impune prudenta cand se administreaza Colobreathe concomitent cu colimestat de sodiu utilizat parenteral sau prin nebulizare.

Se impune prudenta cand se administreaza colimestat de sodiu concomitent cu medicamente cu potential nefrotoxic sau neurotoxic, incluzand relaxante musculare nedepolarizante (vezi pct. 4.5).

Altele

Colobreathe trebuie utilizat cu deosebita atentie la pacientii cu miastenia gravis, din cauza potentialului de blocaj neuromuscular indus de medicament.

Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat cu deosebita atentie la pacientii cu porfirie.

Siguranta si eficacitatea au fost evaluate in cadrul unor studii controlate, desfasurate pe o perioada de pana la 24 de saptamani (vezi pct. 5.1).

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Nu exista experienta cu privire la utilizare concomitenta a Colobreathe cu alte medicamente antibacteriene cu administrare inhalatorie.

Se impune prudenta in cazul administrarii concomitente cu colistimetat de sodiu in alte forme farmaceutice, din cauza experientei limitate si posibilitatii insumarii efectelor toxice.

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile in-vivo.

Colistimetatul de sodiu si colistinul au fost investigate in-vitro pentru a se determina efectele asupra transcrierii enzimelor (CYP) ale citocromului P450 in tratarea culturilor primare de hepatocite umane proaspete. Tratamentul pe baza de colistimetat de sodiu sau colistina nu a indus activitatea metabolica a niciunei enzime testate (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 si 3A4/5).

Utilizarea concomitenta a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu potential nefrotoxic sau neurotoxic, cum sunt aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, cum sunt substantele curariforme, trebuie evitata.

Administrarea concomitenta de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicina si claritromicina sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina si ciprofloxacina trebuie efectuata cu precautie la pacientii cu miastenia gravis (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale in cadrul carora s-a utilizat administrarea parenterala au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile cu administrarea intravenoasa a unei doze unice realizate in timpul sarcinii umane au indicat ca colistimetatul de sodiu trece prin placenta si, in consecinta, exista un potential de toxicitate fetala in cazul in care este administrat in timpul sarcinii.

Colistimetatul de sodiu nu este recomandat in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu

utilizeaza masuri contraceptive.

Alaptarea

Datele fizico-chimice sugereaza excretia colistimetatului de sodiu in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Colistimetatul de sodiu nu prezinta efecte notabile asupra fertilitatii la sobolanii sau la soarecii masculi sau femele.

Condus auto
Pe baza profilului de siguranta a colistimetatului de sodiu, poate aparea neurotoxicitate, posibilasociata cu ameteli, confuzie sau tulburari de vedere. Pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje, daca apar aceste efecte.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta Colobreathe a fost evaluata la un numar total de 237 de subiecti (225 pacienti cu fibroza chistica si 12 voluntari sanatosi). Dintre acestia, 187 de pacienti cu varsta de minimum 6 ani au fost expusi la Colobreathe, o capsula administrata de doua ori pe zi, in cadrul unui studiu comparativ de faza 3, desfasurat pe durata a 24 de saptamani. La acest studiu au participat 32 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani, 41 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani si 114 pacienti cu varsta de cel putin 18 ani. Cele mai frecvente reactii adverse raportate de toti pacientii tratati cu Colobreathe si exprimate in procente au fost: gust neplacut (62%), tuse (59,4%), iritatie la nivelul gatului (43,9%), dispnee (16,6%) si disfonie (10,7%). Inhalarea poate induce tuse sau bronhospasm care poate fi controlat printr-un tratament prealabil cu beta2agonisti cu administrare inhalatorie.

Durerea in gat sau la nivelul cavitatii bucale a fost raportata in cazul administrarii prin nebulizare a colistimetatului de sodiu si poate aparea si la administrarea Colobreathe. Aceasta durere poate fi asociata cu infectia cu Candida albicans sau cu hipersensibilitate. Si eruptia cutanata poate indica o hipersensibilitate si, daca apare, tratamentul trebuie intrerupt.

Tabelul reactiilor adverse

In studiul clinic cu durata de 24 de saptamani au fost observate, la toate grupele de varsta, urmatoarele

reactii adverse.

Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Copii si adolescenti

In studiul clinic cu durata de 24 de saptamani in care Colobreathe a fost administrat de doua ori pe zi adultilor, adolescentilor si copiilor cu varsta intre 6 si 17 ani, reactiile adverse identificate in randul copiilor si al adolescentilor au fost similare cu cele observate la populatia generala. Cele mai frecvente reactii adverse raportate de pacientii tratati cu Colobreathe si exprimate in procente au fost: tuse (55%), gust neplacut (51%), iritatie la nivelul gatului (34%), dispnee (10%) si disfonie (10%).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

Pana in prezent nu s-au semnalat cazuri de supradozaj cu Colobreathe. Totusi, supradozajul este

posibil sa apara la o expunere sistemica mai mare.

Este putin probabil ca supradozajul sa se produca in cazul administrarii prin inhalare, dar a fost constatat dupa utilizarea sistemica. Cele mai frecvente semne si simptome aparute ca urmare a supradozajului prin administrare intravenoasa includ lipsa stabilitatii, parestezie si ameteli. De asemenea, supradozajul poate determina blocaj neuromuscular, care poate duce la slabiciune musculara, apnee si, posibil, stop respirator. Supradozajul poate determina, de asemenea, insuficienta renala acuta caracterizata prin volum scazut de urina si prin concentratii plasmatice crescute ale ureei si creatininei.

Abordare terapeutica

Nu exista un antidot specific; prin urmare, abordarea terapeutica trebuie sa se bazeze pe masuri de sustinere a functiilor vitale. Pot fi incercate masuri de crestere a ratei de eliminare a colistimetatului de sodiu, de exemplu, inducerea diurezei cu manitol, hemodializa prelungita sau dializa peritoneala, dar eficacitatea acestora nu este cunoscuta.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antibacteriene pentru uz sistemic, alte medicamente antibacteriene.

Codul ATC: J01XB01

Mecanism de actiune

Colistimetatul de sodiu (CMS) este o substanta activa antibacteriana polipeptidica, derivata din Bacillus polimixa var. colistinus si apartine grupului polimixinelor. Polimixinele actioneaza prin deteriorarea membranei celulelor, iar efectele fiziologice rezultante sunt letale asupra bacteriei. Polimixinele sunt selective pentru bacteriile Gram-negativ, care prezinta o membrana externa hidrofobica.

Rezistenta

Bacteriile rezistente se caracterizeaza prin modificarea grupurilor fosfat ale lipopolizaharidelor, care sunt inlocuite cu etanolamina sau aminoarabinoza. Bacteriile Gram-negativ cu rezistenta naturala, cum sunt Proteus mirabilis si Burkholderia cepacia prezinta o inlocuire completa a fosfatului lor lipidic cu etanolamina sau aminoarabinoza.

Rezistenta incrucisata

Este de asteptat aparitia unei rezistente incrucisate intre colistimetatul de sodiu si polimixina B. Deoarece mecanismul de actiune al polimixinei este diferit de cel al altor substante antibacteriene, nu este de asteptat faptul ca rezistenta la colistina si polimixina numai prin mecanismele prezentate anterior sa determine rezistenta la alte clase de medicamente.

Valoarea epidemiologica de referinta (epidemiological cut off value - ECOFF) pentru colistimetatul de sodiu asupra Pseudomonas aeruginosa, facand diferenta intre tulpinile de tip salbatic si tulpinile izolate cu caracteristici de rezistenta dobandita, este de 4 mg/ml.

Eficacitate clinica

Studiul clinic de faza 3 a fost un studiu randomizat, deschis, cu un comparator activ, in care s-a urmarit compararea eficacitatii colistimetatului de sodiu 1662500 UI pulbere inhalatorie cu cea a tobramicinei 300 mg/5 ml solutie inhalatorie pentru nebulizare, la 380 de subiecti cu fibroza chistica diagnosticata, agravata de o infectie pulmonara cronica cu Pseudomonas aeruginosa. Subiectii aveau varsta de minimum 6 ani si au prezentat un FEV1 % prezis de 25-75%. De asemenea, a fost necesar ca anterior randomizarii, in perioada de preselectie, toti subiectii sa fi incheiat cu succes doua cicluri cu administrare prin nebulizare de solutie de tobramicina. Subiectii au fost randomizati pentru li se administra fie o capsula Colobreathe 1662500 UI colistimetat de sodiu, de doua ori pe zi, fie 300 mg de tobramicina, de doua ori pe zi. Trebuie retinut faptul ca tratamentul nu a fost intrerupt atunci cand pacientilor li s-a administrat concomitent terapie parenterala cu substante active antibacteriene.

Eficacitatea a fost evaluata prin modificarea la nivelul FEV1 % prezis comparativ cu valoarea

inregistrata la intrarea in studiu, dupa perioada de tratament de 24 de saptamani.

Rezultatele la nivelul populatiei in intentie de tratament (Intent-To-Treat - ITT) cu privire la criteriul principal de evaluare al eficacitatii, sunt prezentate mai jos:

Modificare la nivelul FEV1 (% prezis) de la intrarea in studiu, in Saptamana 24 (populatia de tip

ITT)

Datele cu privire la criteriul principal de evaluare al eficacitatii, modificarea valorii FEV1 % prezis, nu sunt distribuite normal. Diferenta dintre tratamentul ajustat si intervalul de incredere de 95% au fost transformate la loc pe baza datelor transformate din jurnal. Populatia de tip ITT a exclus pacientii care au fost tratati, dar care nu au demonstrat nicio dovada de infectie cronica.

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Colobreathe la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in infectia pulmonara/colonizarea cu Pseudomonas aeruginosa la pacientii cu fibroza chistica (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Colistimetatul nu este absorbit in mod semnificativ din plamani dupa inhalarea Colobreathe. Dupa administrarea unor doze de 1662500 UI de doua ori pe zi, timp de 7 zile, la pacienti adulti, adolescenti si copii cu fibroza chistica s-au observat valori medii ale Cmax a colistimetatului total de pana la

455 ng/ml (valoarea medie la adult). Tmax pentru colistimetatul total a s-a inregistrat in decurs de 0,5 – 1 ora dupa administrarea dozei. Cu toate ca analiza FC populationala a demonstrat faptul ca varsta reprezinta o covariabila semnificativa statistic, ASC0-6 a CMS total si ASC0-6 a colistinei libere totale, ajustate in functie de doza (ASC 0-6 /D), au fost similare la copii si adolescenti, in timp ce valori mai mari ale ASC 0-6 au fost observate la grupul de pacienti adulti. Atunci cand ASC 0-6 a fost ajustata in functie de doza si greutate corporala, la copii s-au observat valori usor mai mari ale ASC 0-6 /D/Gc pentru CMS total si colistina libera totala. La toate cele trei grupe s-a observat o variabilitate FC crescuta. Prin urmare, se considera ca ajustarea dozei la grupele cu varsta mica nu este necesara. Concentratii crescute ale colistinei libere totale (valoare medie 23,5 mg/l) si ale colistimetatului total (valoare medie 178 mg/l) au fost observate in sputa la 1 ora dupa administrarea dozei in Ziua 8, dupa utilizarea de doua ori pe zi, timp de 7 zile, la toate grupele de varsta.

Absorbtia colistimetatului la nivelul tractului gastro-intestinal nu apare intr-o masura apreciabila la

indivizii normali.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice este scazuta. Polimixinele persista la nivelul hepatic, renal, cerebral, cardiac si muscular. Un studiu efectuat la pacientii cu fibroza chistica a indicat un volum de distributie la starea de echilibru de 0,09 l/kg.

Metabolizare

In vivo, colistimetatul de sodiu este convertit la forma bazica. Deoarece 80% din doza administrata parenteral poate fi recuperata sub forma nemodificata in urina si nu exista excretie biliara, se poate presupune ca procentul ramas din medicament este inactivat la nivelul tesuturilor. Mecanismul nu este cunoscut.

Eliminare

Un studiu privind absorbtia sistemica a demonstrat ca mai putin de 3% din doza de Colobreathe a fost excretata in urina sub forma de colistimetat sodic si colistina. Prin urmare, nu se considera necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Timpii de injumatatire plasmatica prin eliminare medii estimati pentru CMS total si colistina libera totala au fost de 3,0 ore si, respectiv, de 6,4 ore.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind genotoxicitatea.

Studiile farmacologice realizate la animale privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate sau toxicitatea asupra functiei de reproducere, folosind cai ce asigura expunerea sistemica, nu au evidentiat niciun risc special. Nu au existat efecte notabile asupra fertilitatii sau performantei reproductive generale la sobolanii si la soarecii masculi si femele. In studiile de dezvoltare embrio- fetala la soareci, au fost observate resorbtia si osificarea redusa, iar la sobolani greutati fetale reduse, osificare redusa, iar la doze mari, de 10 mg colistina baza pe zi, o rata de supravietuire post-natala redusa. In urma unui studiu cu privire la dezvoltarea embrio-fetala efectuat la iepuri, nu s-a raportat niciun efect dupa administrarea intravenoasa de doze de pana la 80 mg colistimetat de sodiu/kg (32 mg colistina baza/kg).