Celebrex 200mg, 10 capsule, Upjohn

Indicatii
Celebrex este indicat la adulti pentru tratamentul simptomatic al bolii artrozice, poliartritei reumatoide si spondilitei anchilopoietice.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2) trebuie sa se bazeze pe evaluarea individuala a riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 si 4.4).
 
Dozaj
Doze

Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creste odata cu doza si durata expunerii, trebuie sa se utilizeze doza minima eficace si cea mai scurta durata posibila de tratament. Ameliorarea simptomatica si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales in cazul pacientilor cu boala artrozica (a se vedea sectiunile 4.3, 4.4, 4.8 si 5.1).

Boala artrozica: Doza uzuala recomandata este de 200 mg celecoxib pe zi, administrata oral, in doza unica sau fractionata in 2 prize. La unii pacienti, cu insuficienta ameliorare a simptomatologiei, cresterea dozei la 200 mg celecoxib de doua ori pe zi poate duce la cresterea eficacitatii terapeutice. Daca dupa 2 saptamani de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice.

Poliartrita reumatoida: Doza initiala recomandata este de 200 mg celecoxib pe zi, administrata oral, in 2 prize. Daca este necesar, doza poate fi ulterior crescuta la 200 mg celecoxib de doua ori pe zi.

Daca dupa 2 saptamani de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice.

Spondilita anchilozanta: Doza zilnica recomandata este de 200 mg administrata o data pe zi sau in 2 prize. La unii pacienti, cu insuficienta ameliorare a simptomatologiei, cresterea dozei la 400 mg o data pe zi sau in doua prize poate duce la cresterea eficacitatii terapeutice. Daca dupa 2 saptamani de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute in vedere alte optiuni terapeutice.

Doza maxima recomandata este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicatiile.
Grupe speciale de pacienti

Varstnici: Similar cu adultii mai tineri, doza initiala este de 200 mg celecoxib pe zi. Daca este necesar, 9doza poate fi ulterior crescuta la 200 mg celecoxib de doua ori pe zi. Precautii speciale sunt recomandate in cazul pacientilor varstnici cu greutatea corporala sub 50 kg (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti: Celecoxib nu este indicat pentru utilizare la copii.

Metabolizatori lenti ai CYP2C9: La pacientii despre care se cunoaste sau se suspecteaza ca sunt metabolizatori lenti ai CYP2C9, pe baza genotipului sau a antecedentelor/experientei anterioare cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie administrat cu prudenta, deoarece riscul aparitiei reactiilor adverse dependente de doza este crescut. Trebuie luata in considerare reducerea dozei pana la jumatate din cea mai mica doza recomandata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica: La pacientii cu insuficienta hepatica moderata confirmata si cu valori ale concentratiei albuminei plasmatice de 25-35 g/l, tratamentul trebuie initiat cu jumatate din doza recomandata. Experienta clinica este limitata la pacienti cu ciroza hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala: Nu exista suficienta experienta clinica in ceea ce priveste pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata, de aceea tratamentul la acesti pacienti se va face cu prudenta (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Mod de administrare

Administrare orala

Celecoxibul poate fi administrat cu sau fara alimente. Pentru pacientii care prezinta dificultati la inghitirea capsulelor, continutul unei capsule de celecoxib poate fi adaugat in sos de mere, orez fiert, iaurt sau piure de banane. In acest scop, intregul continut al capsulei trebuie sa fie golit cu grija pe o lingurita rasa de sos de mere, orez fiert, iaurt sau piure de banane reci sau la temperatura camerei si trebuie sa fie inghitit imediat, cu 240 ml de apa. Continutul capsulei presarat peste sos de mere, orez fiert sau iaurt este stabil timp de pana la 6 ore, la frigider (2-8°C). Continutul capsulei presarat peste piure de banane nu trebuie pastrat la frigider si trebuie inghitit imediat.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Antecedente de hipersensibilitate la sulfonamide.

Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastrointestinale.

Pacienti cu astm bronsic, rinita acuta, polipoza nazala, edem angioneurotic, urticarie sau alte reactii alergice dupa administrarea de acid acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2.

Sarcina si femei aflate la varsta fertila, in lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.5).
La doua specii de animale studiate s-a demonstrat potentialul celecoxibului de a induce malformatii (vezi pct. 4.6 si 5.3). Nu se cunoaste riscul potential asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus.

Alaptare (vezi pct. 4.6 si 5.3).

Afectiuni hepatice severe (albumina plasmatica mai mic de 25 g/l sau scor Child-Pugh mai mare sau egal cu 10).
Pacienti cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min.

Boli inflamatorii intestinale.

Insuficienta cardiaca congestiva (clasa NYHA II-IV).

Boala cardiaca ischemica confirmata, boala arteriala periferica si/sau boala vasculara cerebrala.
 
Atentionari
Reactii gastro-intestinale (GI)

La pacientii tratati cu celecoxib au fost inregistrate complicatii la nivelul tractului gastro-intestinal superior si inferior (perforatii, ulceratii gastro-intestinale sau hemoragii), uneori fatale. Se recomanda prudenta la pacientii cu risc de aparitie a complicatiilor gastro-intestinale in urma tratamentului cu AINS, pacienti varstnici, pacienti care folosesc concomitent AINS sau acid acetilsalicilic sau glucocorticoizi, pacientii care consuma alcool sau pacientii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceratiile sau hemoragiile gastro-intestinale.

La pacientii care iau acid acetilsalicilic (chiar si in doze mici) concomitent cu celecoxib exista un risc crescut al reactiilor adverse gastro-intestinale (ulceratii sau alte complicatii gastro-intestinale). In studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrata o diferenta semnificativa intre inhibitorii selectivi ai COX-2 + acidul acetilsalicilic si AINS + acidul acetilsalicilic in ceea ce priveste profilul de siguranta gastro-intestinala (vezi pct. 5.1).

Utilizarea concomitenta cu AINS

Utilizarea concomitenta de celecoxib si un AINS altul decat acidul acetilsalicilic trebuie evitata.

Reactii cardiovasculare

In cadrul unui studiu pe termen lung controlat placebo la subiecti cu polipoza adenomatoasa sporadica, s-a observat un numar crescut de evenimente cardiovasculare grave, in special infarct miocardic, la subiectii tratati cu celecoxib in doze de 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg de doua ori pe zi, comparativ cu grupul placebo (vezi pct. 5.1).

Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creste odata cu cresterea dozei sau a duratei de expunere, trebuie utilizata cea mai scurta durata posibila de tratament si cea mai mica doza eficace.

Cresterea relativa a acestui risc pare sa fie similara in cazul celor cu sau fara afectiuni CV cunoscute sau factori de risc CV cunoscuti. Cu toate acestea, pacientii cu afectiuni cardiovasculare cunoscute sau factori de risc CV cunoscuti pot fi expusi unui risc mai mare in ceea ce priveste incidenta absoluta, avand in vedere rata initiala crescuta. Ameliorarea simptomatica si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacientii cu boala artrozica (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.1).

Pacientii cu factori de risc semnificativi pentru afectiuni cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie tratati cu celecoxib numai dupa o evaluare atenta (vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic in profilaxia trombo-emboliilor cardio-vasculare, datorita lipsei efectelor antiplachetare. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie intrerupte (vezi pct. 5.1).

Retentie hidrica si edem

Similar altor medicamente care inhiba sinteza prostaglandinelor, la pacientii tratati cu celecoxib au fost observate fenomene de retentie hidrosalina si edeme. De aceea, celecoxib va fi administrat cu prudenta la pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca, disfunctie ventriculara stanga sau hipertensiune arteriala, precum si la pacientii cu edeme preexistente din orice alta cauza, deoarece inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea functiei renale si retentie hidrosalina consecutiva. De asemenea, este necesara prudenta la pacientii tratati cu diuretice sau care prezinta risc de hipovolemie.

Hipertensiune arteriala

Similar tuturor AINS, celecoxib poate conduce la debutul unei noi hipertensiuni arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, ambele putand contribui la o incidenta crescuta a evenimentelor cardiovasculare. De aceea, tensiunea arteriala trebuie monitorizata strict pe durata initierii tratamentului cu celecoxib si pe parcursul tratamentului.

Reactii hepatice si renale

Functiile renale sau hepatice compromise si in special disfunctia cardiaca, sunt mai posibile la varstnici; de aceea, la varstnici este necesara supraveghere medicala atenta.

AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renala. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat ca efectele renale sunt similare cu cele observate in cazul tratamentului cu AINS. Pacientii cu cel mai mare risc de toxicitate renala sunt cei cu insuficienta renala, insuficienta cardiaca, disfunctie hepatica, pacientii tratati cu diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, precum si persoanele varstnice (vezi pct. 4.5). Acesti pacienti trebuie monitorizati atent in timpul tratamentului cu celecoxib.

Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reactii hepatice severe, inclusiv hepatita fulminanta (in unele cazuri fatala), necroliza hepatica si insuficienta hepatica (in unele cazuri fatala sau care necesita transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul pana la debutul reactiei adverse, cele mai multe reactii adverse heaptice au aparut nu mai tarziu de o luna de la initierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).

Daca in timpul tratamentului apar disfunctii ale oricarui organ dintre cele mentionate mai sus, trebuie luate masurile corespunzatoare si trebuie avuta in vedere eventuala intrerupere a tratamentului cu celecoxib.

Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul inhiba CYP2D6. Desi aceasta enzima nu este puternic inhibata, poate fi necesara reducerea dozei pentru medicamentele metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5).

Metabolizatorii lenti CYP2C9

Pacientii cu metabolizare lenta la nivelul CYP2C9 trebuie tratati cu prudenta (vezi pct. 5.2).

Reactii de hipersensibilitate cutanate si sistemice

Asociat tratamentului cu celecoxib au fost raportate foarte rar reactii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson si necroliza toxica epidermica (vezi pct. 4.8). Riscul cel mai mare de aparitie al acestor reactii pare a fi la inceputul tratamentului: debutul acestor reactii a avut loc in prima luna de tratament in majoritatea cazurilor. La pacientii tratati cu celecoxib au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem si eruptie medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) sau sindrom de hipersensibilitate) (vezi pct. 4.8). Pacientii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau orice alt medicament alergizant pot prezenta un risc mai mare de aparitie a reactiilor cutanate grave sau a celor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de eruptie cutanata, leziune mucoasa sau orice alt semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib trebuie intrerupt.

Informatii generale

Celecoxib poate masca febra si alte semne de inflamatie.

Utilizarea cu anticoagulante orale

La pacientii tratati concomitent cu warfarina s-au raportat hemoragii severe, unele dintre acestea letale. S-a raportat un timp de protrombina (INR) crescut in cazul tratamentului concomitent cu anticoagulante orale. Prin urmare, acest aspect trebuie monitorizat cu atentie la pacientii carora li se administreaza anticoagulante orale de tip warfarina/cumarina, in special la initierea tratamentului cu celecoxib sau la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitenta de anticoagulante si AINS poate creste riscul de hemoragie. Se recomanda prudenta in cazul tratamentului concomitent cu celecoxib si warfarina sau alte anticoagulante orale, inclusiv anticoagulante noi (de exemplu apixaban, dabigatran si rivaroxaban).

Excipienti

Celecoxib 100 mg si 200 mg contine lactoza (149,7 mg si, respectiv, 49,8 mg). Pacientii cu afectiuni ereditare rare probleme ereditare de intoleranta la galactoza, deficit total Lapp de lactaza sau sindrom de malabsorbtie glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze foloseasca acest medicament.
 
Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice Anticoagulante

Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacientii tratati concomitent cu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice, in mod deosebit in primele zile de la debutul tratamentului sau de la modificarea dozei de celecoxib, deoarece la acesti pacienti exista un risc crescut pentru complicatiile hemoragice. De aceea, la pacientii tratati cu anticoagulante orale, timpul INR de protrombina, trebuie atent monitorizat, mai ales in primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau de la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate cresterii timpului de protrombina, uneori letale, mai ales la varstnicii tratati concomitent cu celecoxib si warfarina.

Antihipertensive

AINS pot reduce efectul medicamentelor antihipertensive, precum inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, diuretice si beta blocante. Similar AINS, riscul insuficientei renale acute, de obicei reversibila, poate creste la unii pacienti cu functia renala afectata (de exemplu: pacienti deshidratati, pacienti tratati cu diuretice sau varstnici) daca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagonistii receptorilor pentru angiotensina II si/sau diureticele sunt utilizate concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib (vezi pct. 4.4). De aceea, aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenta, in special la pacientii varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod adecvat,

iar functia renala trebuie monitorizata dupa initierea terapiei concomitente si periodic in timpul acesteia.

Intr-un studiu clinic de 28 zile la pacienti cu hipertensiune arteriala de gradul I si II controlata cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg de doua ori pe zi nu a determinat cresteri clinic semnificative, comparativ cu placebo, ale presiunii sanguine sistolice si diastolice medii zilnice, masurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore. Dintre pacientii tratati cu celecoxib 200 mg de doua ori pe zi, 48% au fost considerati ca non-responsivi la lisinopril la vizita medicala finala (definiti fie prin tensiune arteriala diastolica la manseta mai mare de 90 mmHg fie prin cresterea tensiunii arteriale diastolice la manseta mai mare de 10%, comparativ cu valoarea initiala), in comparatie cu 27% dintre pacientii tratati cu placebo; aceasta diferenta a fost semnificativa statistic.

Ciclosporina si tacrolimus

Administrarea concomitenta de AINS si ciclosporina sau tacrolimus poate creste efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Functia renala trebuie monitorizata atunci cand celecoxibul este administrat in asociere cu aceste medicamente.

Acid acetilsalicilic

Celecoxibul poate fi folosit in asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al acidului acetilsalicilic in profilaxia afectiunilor cardiovasculare. In studiile comunicate, similar altor AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceratii sau alte complicatii gastro-intestinale in cazul administrarii concomitente de acid acetilsalicilic in doze mici, comparativ cu situatiile in care a fost administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).

Interactiuni farmacocinetice

Efectele celecoxibului asupra altor medicamente Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. Concentratiile plasmatice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru aceasta enzima pot creste in cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Medicamentele care sunt metabolizate de CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice si inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare reducerea dozele substraturilor enzimei CYP2D6 atunci cand se initiaza tratament cu celecoxib sau cresterea dozelor la terminarea tratamentului cu celecoxib.

Administrarea concomitenta de celecoxib 200 mg de doua ori pe zi a determinat cresteri de 2,6 ori si 1,5 ori ale concentratiilor plasmatice de dextrometorfan si respectiv metoprolol (substraturi pentru CYP2D6). Aceste cresteri sunt cauzate de inhibarea metabolizarii substraturilor pentru CYP2D6 de catre celecoxib.

Inhibarea CYP2C19

Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potential de inhibare a metabolizarii prin CYP2C19. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestui efect in vitro. Exemple de medicamente metabolizate de CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul si imipramina.

Metotrexat

La pacientii cu poliartrita reumatoida, celecoxibul nu a afectat semnificativ statistic farmacocinetica (clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate in reumatologie). Totusi, la initierea sau intreruperea tratamentului cu celecoxib pacientii trebuie supravegheati cu atentie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de metotrexat.

Litiu

La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta de celecoxib 200 mg de doua ori pe zi si litiu 450 mg de doua ori pe zi a dus la o crestere medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) cu 16% si a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cu 18%, in cazul litiului. De aceea, pacientii tratati cu litiu trebuie supravegheati cu atentie la initierea sau intreruperea tratamentului cu celecoxib.

Contraceptivele orale

Intr-un studiu de interactiune, celecoxibul nu a influentat in mod semnificativ clinic farmacocinetica contraceptivelor orale (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).

Glibenclamida/ tolbutamida

Celecoxibul nu afecteaza relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau glibenclamidei.

Efectele altor medicamente asupra celecoxibului Metabolizatori lenti ai CYP2C9

La subiectii care sunt metabolizatori lenti ai CYP2C9 si care au demonstrat expunere sistemica crescuta la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9, cum este fluconazolul, poate determina cresteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de asocieri trebuie evitate la subiectii cunoscuti a fi metabolizatori lenti ai CYP2C9 (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Inhibitori si inductori ai CYP2C9

Deoarece celecoxibul este metabolizat indeosebi de CYP2C9, acesta trebuie administrat la jumatate din doza recomandata in cazul pacientilor tratati cu fluconazol. Administrarea concomitenta a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doza de fluconazol 200 mg o data pe zi (inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la cresterea medie a Cmax cu 60% si a ASC cu 130% in cazul celecoxibului. Administrarea concomitenta de inductori ai CYP2C9, cum ar fi rifampicina, carbamazepina si barbituricele, poate reduce concentratiile plasmatice ale celecoxibului.

Ketoconazol si antiacide

Nu a fost observata modificarea farmacocineticii celecoxibului de catre ketoconazol sau antiacide.

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.
 
Sarcina
Sarcina

Studiile la animale (sobolan si iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupra functiei de reproducere, inclusiv malformatii (vezipct. 4.3 si 5.3). Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina. Datele din studiile epidemiologice sugereaza un risc crescut de avort spontan dupa utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine in perioada de inceput a sarcinii. Riscul potential pentru om in timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Ca si alte medicamente inhibitorii ale sintezei de prostaglandine, celecoxibul poate induce hipotonie uterina sau inchiderea prematura a canalului arterial in cursul ultimului trimestru de sarcina. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat in timpul sarcinii si la femei aflate in perioada fertila (vezi pct. 4.3 si 4.4). Daca femeia devine gravida in timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie intrerupt.

Daca sunt utilizate pe parcursul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcina, AINS pot provoca fatului insuficienta renala, ceea ce poate duce la reducerea volumului de lichid amniotic sau oligohidramnios in cazuri grave. Aceste reactii pot sa apara la scurt timp dupa initierea tratamentului si sunt de obicei reversibile. Volumul de lichid amniotic trebuie monitorizat indeaproape in cazul femeilor gravide care iau celecoxib.

Alaptarea

Celecoxibul este excretat in laptele femelelor de sobolan in concentratii similare cu cele plasmatice. Administrarea celecoxib la un numar limitat de femei care alapteaza a demonstrat un foarte mic pasaj de celecoxib in laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Pe baza mecanismului de actiune, utilizarea AINS, inclusiv a celecoxibului, poate intarzia sau impiedica ruperea foliculilor ovarieni, care a fost asociata cu infertilitate reversibila la unele femei.
 
Condus auto
Pacientii la care apar ameteli, vertij sau somnolenta in timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
 
Reactii adverse

• Reactiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme si organe si clasificate dupa frecventa in Tabelul 1, reflectand date din urmatoarele surse:
• Reactiile adverse raportate la pacienti cu osteoartrita si pacienti cu artrita reumatoida, cu rate de incidenta mai mari de 0,01% si mai mari decat cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12 studii clinice controlate placebo si/sau activ, cu o durata de pana la 12 saptamani, cu doze zilnice de celecoxib de la 100 mg pana la 800 mg. In studii suplimentare folosind AINS non- selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienti cu artrita au fost tratati cu celecoxib in doze zilnice de pana la 800 mg, incluzand aproximativ 2300 de pacienti tratati timp de 1 an sau mai mult. Reactiile adverse observate la administrarea de celecoxib in aceste studii suplimentare au fost in concordanta cu cele ale pacientilor cu osteoartrita si artrita reumatoida enumerate in Tabelul 1.
• Reactii adverse raportate cu rate de incidenta mai mari decat cele raportate pentru placebo, la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg o data pe zi, in studii pe termen lung de preventia a polipilor, cu o durata de pana la 3 ani (studiile privind profilaxia adenomului cu celecoxib - Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) si profilaxia polipilor adenomatosi sporadici colorectali - Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP)), vezi pct. 5.1, Proprietati farmacodinamice - Siguranta cardiovasculara studii pe termen lung implicand subiecti cu polipi adenomatosi sporadici).
• Reactiile adverse raportate spontan dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate intr-o perioada de timp in care se estimeaza ca au fost tratati cu celecoxib mai mare de 70 de milioane de pacienti (doze, durata si indicatii diferite). Desi acestea au fost identificate drept reactii din raportarile ulterioare punerii pe piata, pentru estimarea frecventei s-au consultat datele din studii clinice. Frecventele se bazeaza pe o meta-analiza cumulata prin colectarea globala a datelor din studii reprezentative pentru 38102 de pacienti cu expunere la medicament.

Tabel 1. Reactii adverse provenind din Studiile Clinice pe Celecoxib si Activitatea de Farmacovigilenta (Termeni Agreati MedDRA) 1,2

ASAT - Aspartataminotransferaza ALAT- Alaninaminotransferaza

1 Reactii adverse care au fost raportate in studii de preventie a polipilor, la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg o data pe zi, in 2 studii clinice cu durata de pana la 3 ani (studiile APC si PreSAP). Reactiile adverse mentionate mai sus pentru studiile de preventie a polipilor sunt doar acelea care au fost in prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului dupa punerea pe piata sau care au aparut cu o frecventa mai mare decat in studiile privind artrita.

2 De asemenea, urmatoarele reactii adverse pana atunci necunoscute, au fost raportate in studiile de preventie a polipilor, la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg o data pe zi, in 2 studii clinice cu durata de pana la 3 ani (studiile APC si PreSAP):

Frecvente: angina pectorala, sindromul colonului iritabil, nefrolitiaza, cresterea creatininemiei, hiperplazie benigna de prostata, cresterea in greutate. Mai putin frecvente: infectii cu helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintita, infectii gingivale, lipom, corp flotant in vitros, hemoragie conjunctivala, tromboza venoasa profunda,disfonie, hemoragie hemoroidala, peristaltism accelerat, ulceratii la nivelul cavitatii bucale, dermatita alergica, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginala, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare, cresterea concentratiilor sangvine ale sodiului.

3 Femeile care intentioneaza sa ramana gravide sunt excluse din toate studiile, de aceea, consultarea bazei de date cu studii pentru frecventa acestui eveniment nu era rezonabila.

4 Frecventele se bazeaza pe o meta-analiza cumulata prin colectarea globala a datelor din studii reprezentative pentru 38102 de pacienti cu expunere la medicament.

In datele finale (determinate) ale studiilor APC si PreSAP la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg zinic pe o durata de pana la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi pct. 5.1), rata in exces comparativ cu placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienti (mai putin frecvente) si nu a existat o rata in exces comparativ cu placebo pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferentiate pe tipuri).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
 
Supradozaj
Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib si doze multiple de pana la 1200 mg celecoxib de doua ori pe zi au fost administrate subiectilor sanatosi timp de noua zile, fara reactii adverse semnificative clinic. In cazul suspectarii unui supradozaj, trebuie luate masuri adecvate de sustinere, de exemplu, evacuarea continutului gastric, supraveghere medicala si, daca este necesar, tratament simptomatic. Este putin probabil ca dializa sa fie o metoda eficace de eliminare a medicamentului, datorita legarii in proportie mare de proteinele plasmatice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare nesteroidiene si antireumatice, coxibi. Cod ATC: M01A H01

Mecanism de actiune

Celecoxibul este un inhibitor selectiv oral al COX-2, la doze terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sanatosi, nu a fost observata o inhibare semnificativa statistic a COX-1 (evidentiata prin inhibarea formarii ex vivo a tromboxanului B2 [TxB2]).

Efecte farmacodinamice

Ciclooxigenaza este responsabila de formarea de prostaglandine. Au fost identificate doua forme izomere: COX-1 si COX-2. COX-2 este indusa de stimulii proinflamatori si este considerata ca fiind, cu precadere responsabila de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii, inflamatiei si reactiei febrile. De asemenea, COX-2 este implicata in ovulatie, nidare si inchiderea canalului arterial, reglarea functiei renale si a functiilor sistemului nervos central (inducerea reactiei febrile, perceptia durerii si functia cognitiva). De asemenea, poate sa participe la vindecarea ulcerului. S-a identificat COX-2 in tesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la om, dar importanta sa in vindecarea ulcerului nu a fost demonstrata.

Diferentele, in ceea ce priveste activitatea antiplachetara, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1 si inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicatii clinice la pacientii cu risc de aparitie a reactiilor trombo-embolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminua formarea prostaciclinelor sistemice (si, posibil, si endoteliale), fara afectarea tromboxanului plachetar.

Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non-arilaminice (de exemplu, tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt sulfametoxizolul si alte antibiotice sulfonamidice).

Afectarea formarii de TxB2, care este un efect dependent de doza, a fost observata la doze mari de celecoxib. Totusi, la subiectii sanatosi, in studii cu doze multiple mici, de 600 mg de 2 ori pe zi (de trei ori cea mai mare doza recomandata), celecoxibul nu a afectat agregarea plachetara si timpul de sangerare, comparativ cu placebo.

Eficacitatea si siguranta clinica

Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacitatii si sigurantei in tratamentul bolii artrozice, poliartritei reumatoide si spondilitei ankilopoietice. Efectele celecoxibului au fost evaluate in cadrul tratamentului inflamatiei si durerii din gonartroza si coxartroza, la aproximativ 4200 pacienti, in cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de pana la 12 saptamani. De asemenea, a fost evaluat si in cadrul tratamentului inflamatiei si durerii din poliartrita reumatoida, la aproximativ 2100 pacienti, in cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de pana la 24 saptamani. La doze zilnice de 200-400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii in primele 24 de ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienti in cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de pana la 12 saptamani. In cadrul acestor studii, la doze de 100 mg b.i.d, 200 mg q.d., 200 mg b.i.d si 400 mg

q.d. celecoxibul a determinat imbunatatirea semnificativa a indicilor de durere, de evolutie generala a afectiunii si de activitate in spondilita anchilozanta.

Au fost realizate 5 studii randomizate, controlate dublu-orb, cu control endoscopic al etajului gastrointestinal superior, cuprinzand aproximativ 4500 pacienti fara ulceratii initiale (celecoxibul a fost utilizat in doze de 50-400 mg de 2 ori pe zi). In studii implicand investigatii endoscopice, cu durata de 12 saptamani, celecoxibul (100-800 mg/zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro-duodenal, fata de naproxen (1000 mg/zi) si ibuprofen (2400 mg/zi). Datele privind comparatia cu diclofenacul (150 mg/zi) au fost neconcludente. In doua studii cu durata de 12 saptamani, procentajul pacientilor cu ulceratii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit intre placebo si celecoxib 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg de doua ori pe zi.

Intr-un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranta (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800 pacienti cu boala artrozica si 2200 pacienti cu poliartrita reumatoida au primit celecoxib 400 mg de doua ori pe zi (de 4 ori si, respectiv, de 2 ori dozele terapeutice recomandate in boala artrozica si poliatrita reumatoida), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac 75 mg de doua ori pe zi (ambele la doze terapeutice). 22% din pacientii inrolati au primit concomitent doze mici de acid acetilsalicilic ( 325 mg/zi), mai ales pentru profilaxie cardiovasculara. In cazul criteriului final principal ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforatii sau obstructii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferente statistic semnificative fata de tratamentul individual cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, in ceea ce priveste ulcerele complicate, grupul aflat in tratament combinat cu AINS nu a prezentat diferente seminificative statistic (risc relativ 0,77, II 95% 0,41-1,46, pentru toata durata studiului). In cazul obiectivului secundar ulcere complicate si simptomatice incidenta a fost semnificativ mai mica in cazul grupului tratat cu celecoxib fata de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, II 95% 0,45-0,97, dar nu si fata de grupul tratat cu diclofenac. Pacientii tratati concomitent cu celecoxib si acid acetilsalicilic in doze mici au prezentat o rata de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, fata de cei tratati numai cu celecoxib. Incidenta clinic semnificativa a diminuarii concentratiei de hemoglobina (>2 g/dl), confirmata prin teste repetate, a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu celecoxib, fata de grupul cu AINS (risc relativ 0,29, II 95% 0,17-0,48). Incidenta semnificativ mai mica a acestui eveniment in cazul celecoxibului s-a mentinut si in prezenta si in absenta tratamentului cu acid acetilsalicilic.

Intr-un studiu prospectiv randomizat de siguranta cu o durata de 24 de saptamani, la pacienti cu varsta mai mare sau egala cu 60 ani sau cu antecedente de ulcer gastroduodenal (fara utilizatori de acid acetilsalicilic), procentul de pacienti cu scaderi ale hemoglobinei (mai mare sau egal cu 2 g/dl) si/sau ale haematocritului (mai mare sau egal cu 10%) dovedite sau presupuse de origine gastrointestinala, a fost mai mic in cazul pacientilor tratati cu celecoxib 200 mg de doua ori pe zi (N=2238) fata de pacientii tratati cu diclofenac SR 75 mg de doua ori pe zi si omeprazol 20 mg o data pe zi (N=2246) (0,2% fata de 1,1% pentru origine gastrointestinala dovedita, p= 0,004; 0,4% fata de 2,4% pentru origine gastrointestinala presupusa, p = 0,0001). Ratele de aparitie a complicatiilor gastrointestinale manifestate clinic precum perforatie, obstructie sau hemoragie au fost foarte scazute si fara diferente intre grupurile de tratament (4-5 pe grup).

Siguranta Cardiovasculara Studii pe termen lung implicand subiecti cu polipi adenomatosi sporadici

Au fost efectuate doua studii cu celecoxib in care au fost inclusi subiecti cu polipi adenomatosi sporadici, si anume studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) precum si studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). In studiul APC, a existat o crestere doza dependenta in criteriul final compus privind decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (adjudecat) cu celecoxib fata de placebo pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic semnificativ pentru acelasi criteriu final compus.

In cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu final compus (determinat), incluzand deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, a fost de 3,4 (II 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de doua ori pe zi si 2,8 (II 95% 1,1- 7,2) pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioada de 3 ani, au fost 3,0% (20/671 subiecti) si respectiv 2,5% (17/685 subiecti) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecti) pentru placebo. Cresterile observate in ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, s-au datorat in principal unei incidente crescute a infarctului miocardic.

In studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelasi criteriu final compus (adjudecat) a fost 1,2 (II 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib 400 mg o data pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioada de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecti) si respectiv 1,9% (12/628 subiecti). Incidenta infarctului miocardic (adjudecat) a fost 1,0% (9/933 subiecti) pentru celecoxib 400 mg o data pe zi si 0,6% (4/628 subiecti) pentru placebo.

Datele de la un al treilea studiu de lunga durata, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi comparativ placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un criteriu final compus similar (deces cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral) a fost 1,14 (II 95% 0,61-2,15) pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi. Incidenta infarctului miocardic a fost 1,1% (8/717 pacienti) pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi si 1,2% (13/1070 pacienti) pentru placebo.

Evaluare randomizata prospectiva a sigurantei integrate a celecoxib fata de Ibuprofen sau Naproxen (PRECISION)

Studiul PRECISION a fost un studiu dublu-orb al sigurantei cardiovasculare la pacientii cu OA sau PR cu sau la risc crescut de boala cardiovasculara, comparand Celecoxib (200-400 mg zilnic) cu Naproxen (750-1000 mg zilnic) si Ibuprofen (1800-2400 mg zilnic). Obiectivul primar, care a ȋndeplinit citeriile Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), a fost compus din deces de cauza cardiovasculara (inclusiv deces hemoragic), infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral non-fatal. Studiul a fost planificat sa aiba putere de 80% pentru a evalua non-inferioritatea. Tuturor pacientilor li s-a prescris, in sistem deschis, esomeprazol (20 - 40 mg) pentru protectie gastro- intestinala. Pacientilor care au luat doze mici de aspirina li s-a permis continuarea tratamentului, la momentul initial aproape jumatate dintre subiecti au fost tratati cu aspirina. Obiectivele secundare si tertiare au inclus rezultate cardiovasculare, gastro-intestinale si renale. Doza medie administrata a fost de 209±37 mg/zi pentru Celecoxib, 2045±246 pentru Ibuprofen si 852±103 pentru Naproxen.

In ceea ce priveste obiectivul primar, Celecoxib, in comparatie cu naproxen sau ibuprofen, a intrunit toate cele patru cerinte pre-specificate de non-inferioritate, vezi Tabelul 2.

Alte criterii secundare si tertiare, obtinute independent, au inclus rezultate cardiovasculare, gastro- intestinale si renale. In plus, a existat o substudiu de 4 luni concentrat pe efectele celor trei medicamente asupra tensiunii arteriale masurate prin monitorizarea ambulatorie (TAMA).

Tabel 2. Analiza primara a obiectivului final compus APTC