Indicatii
Captopril LPH este indicat pentru tratamentul urmatoarelor afectiuni (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1): Hipertensiune arteriala esentiala
Insuficienta cardiaca cronica
Infarct de miocard:
Tratamentul de scurta durata (4 saptamani) la pacientii cu infarct miocardic acut stabili hemodinamic, din primele 24 ore post-infarct;
Preventia pe termen lung a insuficientei cardiace simptomatice, la pacientii stabili din punct de vedere clinic, cu disfunctie ventriculara stanga asimptomatica.
Nefropatia diabetica cu macroproteinurie la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 (insulinodependent).
Dozaj
Doze
Dozele trebuiesc individualizate (vezi pct. 4.4) in functie de particularitatile pacientului si de tensiunea arteriala. Doza maxima zilnica recomandata este de 150 mg.
Acest medicament se poate administra inainte, in timpul sau dupa mese.
Hipertensiunea arteriala
Doza recomandata initial este de 25-50 mg captopril pe zi, administrata in doua prize. Dozajul poate fi ajustat in functie de raspunsul terapeutic, la intervale de cel putin 2 saptamani, pana la atingerea dozei zilnice de 100 - 150 mg captopril, administrata in 2 prize. Captopril poate fi utilizat ca monoterapie sau in asociere cu alti agenti antihipertensivi, in special diuretice tiazidice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). Cind se asociaza cu acestea, este recomandat a se administra captopril o data pe zi.
La pacientii cu un sistem renina-angiotensina-aldosteron puternic activat (hipovolemie, hipertensiune arteriala renovasculara, decompensare cardiaca) se recomanda inceperea tratamentului cu o singura doza de 6,25 mg sau 12,5 mg captopril pe zi, sub supraveghere medicala. Ulterior dozele se vor administra de doua ori pe zi. Doza poate fi crescuta treptat la 50 mg zilnic, in 1-2 doze, iar daca este necesar, pana la 100 mg zilnic, in 1-2 doze.
Insuficienta cardiaca
Tratamentul va fi initiat sub stricta supraveghere medicala.
Doza initiala recomandata este de 6,25 - 12,5 mg captopril administrata de 2-3 ori pe zi. Ulterior, in functie de raspunsul pacientului, starea clinica si tolerabilitate, dozele pot fi crescute progresiv la intervale de cel putin 2 saptamani, pana la atingerea dozei eficace care se situeaza intre 75 si 150 mg captopril pe zi repartizata in mai multe prize.
Infarct miocardic
Tratamentul de scurta durata: tratamentul cu captopril trebuie initiat in spital cat mai curand posibil dupa aparitia semnelor si/sau simptomelor la pacientii stabili hemodinamic. Se administreaza o doza test de 6,25 mg captopril, dupa 2 ore se administreaza o doza de 12,5 mg captopril, iar dupa alte 12 ore, o doza de 25 mg captopril. Incepand din ziua urmatoare, captoprilul se va administra in doza de 100 mg pe zi, divizat in 2 prize, timp de 4 saptamani, in absenta reactiilor adverse hemodinamice.
La sfarsitul celor 4 saptamani de tratament, statusul pacientului trebuie evaluat inainte de a lua decizia privind tratamentul post-infarct miocardic.
Tratament cronic: in cazul in care tratamentul nu a inceput in primele 24 ore, poate fi initiat intre a 3a si a16a zi de la producerea infarctului miocardic acut, daca sunt indeplinite conditiile de tratament (stabilitate hemodinamica si controlul ischemiei reziduale). Tratamentul se initiaza in spital, sub
supraveghere stricta (mai ales a TA) pana la atingerea dozei de 75 mg. Doza initiala trebuie sa fie mica (vezi pct.4.4), mai ales in caz de tensiune arteriala normala sau mica la inceputul tratamentului. Doza initiala este de 6,25 mg urmata de 12,5 mg de trei ori pe zi timp de 2 zile, si apoi 25 mg de 3 ori pe zi in absenta reactiilor adverse hemodinamice. Doza recomandata pentru o cardioprotectie eficienta in tratamentul de lunga durata este de 75-150 mg captopril pe zi, administrata in 2 sau 3 prize.
In cazul aparitiei hipotensiunii simptomatice, eventual determinata de insuficienta cardiaca, dozajul diureticelor si/sau al altor vasodilatatoare asociate poate fi redus pentru a permite atingerea dozei de echilibru a captoprilului. Daca este necesar, doza de captopril va fi ajustata in functie de tolerabilitatea clinica a pacientului. Captopril se poate asocia cu alte medicamente pentru tratamentul infarctului miocardic, cum sunt agenti trombolitici, beta-blocante sau acid acetilsalicilic.
Nefropatia diabetica (tip I)
Doza zilnica recomandata este de 75 - 100 mg captopril, administrata in mai multe prize. Daca este necesara o scadere suplimentara a tensiunii arteriale, se pot asocia si alte medicamente antihipertensive ( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Insuficienta renala
Deoarece captoprilul se elimina in special prin rinichi, doza trebuie redusa sau intervalul dintre doze trebuie crescut. Daca este necesara asocierea cu diuretice, se prefera diureticele de ansa (de ex. furosemid) celor tiazidice, la pacientii cu insuficienta renala severa.
La pacienti cu afectare renala, pentru a evita acumularea captoprilului se recomanda urmatoarele doze zilnice:
| Clearance-ul creatininei(ml/min/1,73 m2) | Doza maxima zilnica(mg) | Doza initiala zilnica (mg) |
| > 40 | 150 | 25 - 50 |
| 21 - 40 | 100 | 25 |
| 10- 20 | 75 | 12,5 |
| < 10 | 37,5 | 6,25 |
Varstnici
Doza initiala trebuie sa fie mica (6,25 mg de doua ori pe zi) la pacientii varstnici cu afectare renala sau alte disfunctii de organ. Doza se adapteaza in functie de valorile tensiunii arteriale, utilizand doza
eficace cea mai mica posibil.
Copii si adolescenti
Eficacitatea si siguranta utilizarii la copii si adolescenti nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea captoprilului la copii si adolescenti trebuie initiata sub stricta supraveghere medicala. Doza initiala este de 0,3 mg/kg corp. La pacientii care necesita prudenta mai mare (copii cu afectare renala, prematuri, nou-nascuti si sugari) doza initiala este de 0,15 mg captopril/kg corp. De obicei, la copii
captoprilul se administreaza de 3 ori pe zi, dar doza si intervalul dintre doze se ajusteaza individual in functie de raspunsul clinic.
Contraindicatii
-Hipersensibilitate la substanta activa, la alte IECA, sau la oricare dintre excipientii mentionati la pct. 6.1.
-Angioedem in antecedente asociat administrarii unui inhibitor a enzimei de conversie
-Edem angioneurotic idiopatic/ereditar
-Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct.4.4 si 4.6)
Alaptare (vezi pct. 4.6)
Administrarea concomitenta a Captopril LPH cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG sub 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Hipotensiune
La pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata s-a observat rar hipotensiune arteriala. Hipotensiunea arteriala simptomatica este mai probabil sa apara la pacientii hipertensivi cu hipovolemie si / sau hiponatremie in urma terapiei diuretice intensive, restrictie de sare din dieta, diaree, varsaturi sau hemodializa. Hipovolemia si / sau hiponatremia trebuiesc corectate inainte de administrarea unui inhibitor al ECA si trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica.
Pacientii cu insuficienta cardiaca au un risc mai mare de hipotensiune arteriala si se recomanda o doza initiala mai mica, atunci cand se incepe tratamentul cu un inhibitor ECA. Amplitudinea scaderii este
cea mai mare la inceputul tratamentului; acest efect se stabilizeaza in decurs de o saptamana sau doua si, in general, revine la nivelurile anterioare tratamentului, fara o scadere a eficacitatii terapeutice, in decurs de doua luni. Este necesara prudenta atunci cand doza de captopril sau diuretic este crescuta la pacientii cu insuficienta cardiaca.
Ca in cazul oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare ischemice poate creste riscul de infarct miocardic sau accident vascular cerebral. In cazul in care se dezvolta hipotensiune arteriala, pacientul trebuie plasat in pozitia culcat pe spate. Poate fi necesara refacerea volumului cu solutie salina obisnuita
administrata intravenos.
Hipertensiune arteriala renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala si insuficienta renala la pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional atunci cand sunt tratati cu inhibitori ai ECA. Pierderea functiei renale poate sa apara doar cu modificari usoare ale creatininei serice. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala cu doze mici, titrare atenta si monitorizarea functiei renale.
Insuficienta renala
In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei ≤40 ml / min), doza initiala de captopril trebuie sa fie ajustata in functie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi pct 4.2), iar apoi in functie de
raspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutina a potasiului si creatininei fac parte din practica medicala obisnuita pentru acesti pacienti.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Edem angioneurotic
Angioedem al extremitatilor, fetei, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei sau laringelui poate sa apara la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv captopril. Aceasta se poate intampla in orice moment al tratamentului. Cu toate acestea, in cazuri rare, poate sa apara angioedem sever dupa tratamentul pe termen lung cu un inhibitor ECA. In astfel de cazuri, captoprilul trebuie intrerupt imediat si trebuie instituita o monitorizare adecvata pentru a asigura disparitia completa a simptomelor inainte de externarea pacientului. In cazul in care edemul s-a localizat la nivelul fetei si buzelor, manifestarile au disparut fara tratament, desi antihistaminicele au fost utile in ameliorarea simptomelor. Angioedemul ce implica limba, glota sau laringele poate fi fatal. In cazul in care exista o implicare a limbii, glotei sau laringelui, susceptibile de a provoca obstructia cailor respiratorii, un tratament adecvat, care poate include solutie de adrenalina subcutanata 1: 1000 (0,3 ml la 0,5 ml) si / sau masuri care sa asigure permeabilitatea cailor respiratorii, trebuie implementate cu promptitudine. Pacientul trebuie spitalizat si urmarit timp de cel putin 12 pana la 24 ore si nu trebuie sa fie externat decat dupa disparitia
completa a simptomelor.
Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare de producere a edemului angioneurotic la pacientii de rasa neagra decat la pacientii din celelalte rase.
Pacientii cu antecedente de angioedem fara legatura cu tratamentul cu inhibitor al ECA pot prezenta
un risc crescut de angioedem in timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi); in unele cazuri, nu a existat angioedem facial anterior si nivelurile esterazei C-1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri, inclusiv scanare CT abdominal, sau cu ultrasunete sau la interventii chirurgicale, iar simptomele au disparut dupa intreruperea tratamentului cu inhibitori ACE. Angioedemul intestinal trebuie sa fie inclus in diagnosticul diferential al pacientilor tratati cu inhibitori ai ECA si care prezinta dureri abdominale (vezi pct 4.8).
Tuse
Inhibitorii ECA pot determina tuse. In mod caracteristic tusea este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului.
Insuficienta hepatica
Rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociata cu un sindrom care a debutat prin icter
colestatic sau hepatita si a evoluat pana la necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacientii carora li se administreaza captopril si la care apare icter sau la care valorile serice ale enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu captopril trebuie
intrerupt si se va institui supraveghere medicala adecvata.
Hiperkaliemie
Cresterea kaliemiei a fost raportata la unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, incluzand captopril. Pacientii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienta renala, diabet zaharat sau cei tratati concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente care contin potasiu sau inlocuitori de sare pe baza de potasiu; ori pacienti tratati cu alte medicamente asociate cu cresterea kaliemiei (de exemplu: heparina, cotrimoxazol, cunoscut si ca trimetoprim/sulfametoxazol). Daca tratamentul concomitent cu medicamentele mentionate anterior este absolut necesar, se recomanda monitorizarea regulata a kaliemiei.
Hipersensibilitate/angioedem
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai mTOR (mammalian target of rapamycin (factorul tinta al rapamicinei la mamifere)) (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot
prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al cailor respiratorii sau al limbii, cu sau fara afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Asociere cu litiu
Nu se recomanda asocierea captoprilului cu saruri de litiu deoarece toxicitatea litiului poate fi potentata (vezi pct. 4.5).
Stenoza aortica sau mitrala/cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Inhibitorii ECA trebuiesc utilizati cu precautie la pacientii cu obstructie ventriculara sau stenoza a valvei mitrale si obstructie a ejectiei din ventriculul stang si trebuiesc evitati in caz de soc cardiogen sau in caz de obstructie semnificativa hemodinamic la nivelul cordului.
Neutropenie/Agranulocitoza
La pacienti tratati cu inhibitori ECA , inclusiv captopril, au fost raportate neutropenie/agranulocitoza, trombocitopenie si anemie. Neutropenia este rara la pacientii cu functie renala normala si fara alte
complicatii. Captoprilul trebuie administrat cu deosebita precautie la pacientii cu boli vasculare de colagen, la pacientii tratati cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamida sau la pacientii care
prezinta o combinatie a acestor factori de risc, mai ales in cazul unei insuficiente renale pre-existente.
Unii din acesti pacienti au prezentat infectii grave, care, in cateva cazuri, nu au raspuns la terapia intensiva cu antibiotice.
In cazul in care captopril este utilizat la acesti pacienti, se recomanda ca numarul de leucocite si hemograma sa fie efectuate inainte de tratament, apoi la fiecare 2 saptamani in primele 3 luni de
tratament cu captopril, si, ulterior, periodic. In timpul tratamentului toti pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie (de exemplu dureri in gat, febra) si, daca acestea apar, trebuie
efectuata formula leucocitara. Captoprilul si alte medicamente administrate concomitent (vezi pct 4.5) ar trebui sa fie intrerupte daca se constata sau se presupune neutropenie (neutrofile sub 1000 / mm³).
La majoritatea pacientilor numarul de neutrofile revine rapid la normal dupa intreruperea tratamentului cu captopril.
Proteinurie
Proteinuria poate sa apara in special la pacientii cu insuficienta renala existenta sau la doze relativ mari de inhibitori ai ECA.
O valoare mai mare de 1 g pe zi a proteinelor totale urinare a fost observata la aproximativ 0,7% dintre pacientii carora li s-a administrat captopril. Majoritatea pacientilor au prezentat anterior dovezi de boala renala sau au primit doze relativ mari de captopril (mai mari de 150 mg / zi), sau ambele.
Sindromul nefrotic a aparut la aproximativ o cincime dintre pacienti proteinurici. In cele mai multe cazuri, proteinuria s-a diminuat sau a disparut in sase luni, indiferent daca s-a intrerupt tratamentul cu captopril sau nu. Parametrii functiei renale, cum ar fi BUN si creatinina, au fost rareori modificati la pacientii cu proteinurie.
Pacientii cu insuficienta renala in antecedente ar trebui testati pentru prezenta proteinelor in urina (dip- stick pentru prima urina de dimineata), inainte de tratament, si, ulterior, periodic.
Reactii anafilactice in timpul desensibilizarii
Pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat rar reactii anafilactoide cu potential letal. La acesti pacienti aceste reactii au putut fi evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reaparut la readministrarea accidentala a acestor medicamente. De aceea, este necesara prudenta la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care au suferit astfel de proceduri de desensibilizare.
Reactii anafilactoide in timpul dializei cu flux mare/aferezei lipoproteice cu densitate mica (LDL) Reactii anafilactice au fost raportate la pacientii hemodializati cu membrane de dializa de mare flux, sau cu afereza lipoproteica cu densitate mica prin absorbtie pe sulfat de dextran. La acesti pacienti, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de dializa, de membrana sau utilizarea unei clase diferite de medicamente.
Interventii chirurgicale/anestezie
Hipotensiune arteriala poate sa apara la pacientii supusi unor interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente care determina hipotensiune arteriala. Daca apare hipotensiunea arteriala, se recomanda corectarea acesteia prin expansiune volemica.
Pacienti cu diabet zaharat
In cazul pacientilor cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau cu insulina, trebuie monitorizata strict glicemia in timpul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA.
Functia renala la pacientii cu insuficienta cardiaca
Aproximativ 20% dintre pacienti dezvolta cresteri stabile ale BUN si creatininei serice peste 20% peste valorile normale sau initiale dupa tratamentul pe termen lung cu captopril. Mai putin de 5% dintre pacienti, in general cei cu afectiuni renale severe preexistente, au necesitat intreruperea tratamentului datorita cresterii progresive a creatininei.
Risc de hipokaliemie
Combinatia dintre un inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic nu exclude aparitia hipokaliemiei. Trebuie efectuata o monitorizare regulata a potasemiei.
Lactoza
Deoarece contine lactoza monohidrat, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Diferente etnice
Ca si alti inhibitori ai enzimei de conversie, captopril este aparent mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorita
prevalentei mai mari a valorilor scazute ale reninei in randul populatiei hipertensive de rasa neagra.
Sarcina
Tratamentul cu captopril nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu captopril trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Interactiuni
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
Inhibitori ai ECA atenueaza pierderea de potasiu indusa de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu pot duce la cresteri semnificative ale concentratiei plasmatice a potasiului. In cazul in care este indicata administrarea concomitenta, datorita hipokaliemiei demonstrate acestea trebuie folosite cu prudenta si cu monitorizarea frecventa a concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct 4.4).
Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Pacientii tratati concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Diuretice tiazidice sau de ansa (diuretice)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie si risc de hipotensiune arteriala atunci cand se initiaza tratamentul cu captopril (vezi pct 4.4). Efectele hipotensive pot fi
reduse prin intreruperea tratamentului cu diuretice, prin cresterea aportului de volum sau de sare sau prin initierea tratamentului cu o doza mica de captopril. Cu toate acestea, interactiuni medicamentoase semnificative clinic nu au fost gasite in studii specifice cu hidroclorotiazida sau furosemid.
Alte antihipertensive
Captopril a fost administrat in conditii de siguranta concomitent cu alte medicamente utilizate in mod obisnuit ca anti-hipertensive (de exemplu, beta-blocante si blocante ale canalelor de calciu cu durata lunga de actiune). Utilizarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectele hipotensive ale captoprilului. Tratamentul cu nitroglicerina si alti nitrati sau alte vasodilatatoare necesita precautie.
Agenti alfa-blocanti
Utilizarea concomitenta de agenti alfa-blocanti poate creste efectele antihipertensive ale captopril si creste riscul de hipotensiune arteriala ortostatica.
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-
angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv
insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Medicamente pentru infarct miocardic acut
Captopril poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (in doze cardiologice), trombolitice, beta- blocante si / sau nitrati la pacientii cu infarct miocardic.
Litiu
Cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice si toxicitatii litiului au fost raportate in timpul
administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitenta de diuretice tiazidice poate creste riscul de toxicitate a litiului si poate sporii riscul deja crescut de toxicitate a litiului cu inhibitori ai ECA. Utilizarea de captopril cu litiu nu este recomandata, dar in cazul in care asocierea se dovedeste necesara, trebuie efectuata monitorizarea atenta a litemiei (vezi pct 4.4).
Antidepresive triciclice / antipsihotice
Inhibitorii ECA pot creste efectul hipotensiv al anumitor antidepresive triciclice si antipsihotice (vezi 4.4). Poate sa apara hipotensiune arteriala ortostatica.
Alopurinol, procainamida, citostatice sau agenti imunosupresori
Administrarea concomitenta cu inhibitori ai ECA poate duce la un risc crescut de leucopenie mai ales atunci cand acestea din urma sunt folosite la doze mai mari decat recomandat in prezent.
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene
S-a observat ca medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) si inhibitorii ECA au exercitat un efect aditiv asupra cresterii potasiului plasmatic intrucat functia renala poate scadea. Aceste efecte sunt, in principiu, reversibile. Rar, pot sa apara insuficienta renala acuta, in special la pacientii cu functie renala compromisa, cum ar fi persoanele in varsta sau deshidratate. Administrarea cronica de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor ECA.
Simpatomimetice
Pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacientii trebuie monitorizati cu atentie.
Antidiabetice
Studiile farmacologice au aratat ca inhibitorii ECA, incluzand captopril, pot potenta efectele de
reducere a glicemiei ale insulinei si ale antidiabeticelor orale, cum este sulfonilureea, la diabetici. Daca aceasta interactiune foarte rara apare, poate fi necesara reducerea dozei de antidiabetic in timpul tratamentului concomitent cu inhibitori ai ECA.
Investigatii
Captopril poate provoca un test fals-pozitiv pentru acetona in urina.
Sarcina
Sarcina:
Nu s-au efectuat la om studii controlate cu inhibitori ACE, dar numarul limitat de cazuri de expunere in primul trimestru nu a demonstrat malformatii.
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea captoprilului in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu enalapril nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In
momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu captopril in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie)(vezi pct. 5.3). Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului. Nou nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuiesc atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct 4.3 si 4.4).
Alaptarea:
Datele farmacocinetice limitate indica existenta concentratiilor foarte mici in laptele matern (vezi pct. 5.2). Desi aceste concentratii par sa fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Captopril LPH in timpul alaptarii nu este recomandata in cazul prematurilor si nici in primele saptamani dupa nastere, datorita riscului ipotetic de reactii adverse cardio-vasculare si renale, precum si datorita faptului ca nu exista suficienta experienta clinica.
In cazul sugarilor mai mari, utilizarea Captopril LPH de catre mamele care alapteaza poate fi luata in considerare daca acest tratament este necesar pentru mama si copilul va fi supravegheat pentru a observa aparitia oricarei reactii adverse.
Condus auto
Ca si alte medicamente antihipertensive, Captopril LPH poate reduce capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, in special la inceputul tratamentului, la modificarea dozelor sau la asociere cu alcool, dar aceasta depinde de susceptibilitatea individuala.
Reactii adverse
In timpul tratamentului cu captopril si alti inhibitori ai ECA au fost observate si raportate urmatoarele reactii adverse cu urmatoarele frecvente: frecvente (peste 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (peste 1/1000 si
sub 1/100), rare (peste 1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000).
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare: neutropenie/agranulocitoza (vezi pct. 4.4), pancitopenie in special la pacientii cu disfunctii renale(vezi pct. 4.4), anemie (incluzand anemia aplastica si anemia hemolitica), trombocitopenie, limfadenopatie, eozinofilie, afectiuni autoimune si/sau rezultate pozitive la testul pentru depistarea anticorpilor antinucleari (ANA).
Tulburari metabolice si de nutritie Rare: anorexie;
Foarte rare: hipoglicemie, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Tulburari psihice
Frecvente: tulburari ale somnului; Foarte rare: confuzie mentala, depresie.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: modificari ale gustului, ameteli; Rare: somnolenta, cefalee si parestezie.
Foarte rare: evenimente cerebrovasculare, incluzand accident vascular cerebral si sincopa
Tulburari oculare
Foarte rare: vedere incetosata.
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: tahicardie sau tahiaritmie, angina pectorala, palpitatii
Foarte rare: stop cardiac, soc cardiogen.
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4), sindrom Raynaud, eritem tranzitor al fetei si gatului, paloare.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: tuse uscata, iritativa (vezi pct.4.4), dispnee;
Foarte rare: bronhospasm, rinita, alveolita alergica/pneumonie eozonofilica.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata, varsaturi, epigastralgii, dureri abdominale, constipatie, diaree, xerostomie. Rare: stomatite/afte, angioedem intestinal(vezi pct.4.4);
Foarte rare: glosite, ulcer peptic, pancreatita
Tulburari hepatobiliare
Foarte rare: afectarea functiei hepatice si colestaza (incluzand icter), hepatite inclusiv necroza hepatica, cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor si bilirubinei.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: prurit cu/fara eruptii cutanate tranzitorii, eruptii cutanate tranzitorii, alopecie; Mai putin frecvente: edem angioneurotic (vezi pct. 4.4);
Foarte rare: urticarie, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf, fotosensibilizare, reactii de tip pemfigoid, eritrodermie, dermatita exfoliativa.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Foarte rare: mialgie, artralgie.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Rare: tulburari renale, incluzand insuficienta renala, poliurie, oligurie, polakiurie. Foarte rare: sindrom nefrotic.
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului Foarte rare: impotenta, ginecomastie
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: dureri in piept, oboseala, stare de rau general; Foarte rare: febra.
Investigatii
Foarte rare: proteinurie, eozinofilie, cresterea kaliemiei, scaderea natremiei, cresterea valorilor BUN, a creatininei serice si a bilirubinei, valori reduse ale hemoglobinei, hematocritului, leucocitelor, trombocitelor, titru ANA pozitiv, cresterea VSH.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania.
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Supradozarea se manifesta prin scadere severa a valorilor tensiuni arteriale, tulburari ale starii de constienta, stare de soc, bradicardie, dezechilibru electrolitic si insuficienta renala.
Tratament : In maxim 30 de minute de la inghitire, se incearca impiedicarea absorbtiei medicamentului din tubul digestiv (de ex. lavaj gastric, administrare de carbune activ sau sulfat de sodiu). In caz de hipotensiune, pacientul se seaza pe spate cu genunchii ridicati si capul intr-o parte (pentru a mentine libere caile respiratorii), iar la nevoie se va administra in perfuzie ser fiziologic sau inlocuitori de plasma. Se poate lua in considerare administrarea de angiotnesina II sau instalarea unui stimulator cardiac (pacemaker).
Bradicardia si reactiile vagale se combat cu atropina.
Captoprilul poate fi eliminat prin hemodializa (vezi pct.4.4).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: agenti activi pe sistemul renina-angiotensina, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA01
Captoprilul este un inhibitor specific, competitiv, al enzimei de conversie a angiotensinei I (inhibitor ECA).
Efectele benefice ale inhibitorilor ECA se bazeaza in principal pe suprimarea sistemului renina- angiotensina-aldosteron. Renina este o enzima endogena sintetizata de rinichi si eliberata in circulatie unde transforma angiotensinogenului in angiotensina-I o decapeptida relativ inactiva. Angiotensina I este apoi transformata de enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidaza, la angiotensina
II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic responsabil pentru vasoconstrictia arteriala si cresterea tensiunii arteriale, precum si pentru stimularea glandei suprarenale sa secrete aldosteron.
Inhibarea ECA duce la scaderea valorilor plasmatice ale angiotensinei II, cu reducerea activitatii vasopresoare si a secretiei de aldosteron. Desi aceasta scadere din urma este mica, pot sa apara cresteri mici ale concentratiilor potasiului si sodiului seric, impreuna cu depletie de lichide. Incetarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secretiei de renina duce la o crestere a activitatii reninei plasmatice.
O alta functie a enzimei de conversie este de a degrada puternic bradikinina, o kinin-peptida vaso-
activa, in metaboliti inactivi. Prin urmare, inhibarea ECA determina o activitate crescuta a sistemului kinin-kalikreina local si circulant care contribuie la vasodilatatie periferica prin activarea sistemului prostaglandinelor; este posibil ca acest mecanism sa fie implicat in efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA si este responsabil pentru anumite reactii adverse.
Reducerea tensiunii arteriale este de obicei maxima la 60- 90 de minute dupa administrarea orala a unei doze individuale de captopril. Durata efectului este dependenta de doza. Reducerea tensiunii
arteriale poate fi progresiva, deci pentru a obtine efecte terapeutice maxime, pot fi necesare mai multe saptamani de tratament. Efectele antihipertensive ale captoprilului si ale diureticelor tiazidice sunt aditive.
La pacientii cu hipertensiune arteriala, captopril determina o reducere a tensiunii arteriale in
clinostatism si in picioare, fara a induce o crestere compensatorie a frecventei cardiace sau retentie de apa si sodiu.
In investigatiile hemodinamice, captopril a determinat o reducere semnificativa a rezistentei arteriale periferice. In general, nu au existat modificari semnificative clinic ale fluxului plasmatic renal sau ale ratei filtrarii glomerulare. La majoritatea pacientilor, efectul antihipertensiv a inceput la aproximativ 15 pana la 30 de minute dupa administrarea orala de captopril; efectul maxim a fost atins dupa 60 pana
la 90 de minute. Reducerea maxima a tensiunii arteriale a unei anumite doze de captopril a fost, in general, vizibila dupa trei-patru saptamani.
In doza zilnica recomandata, efectul antihipertensiv persista chiar si in timpul tratamentului de lunga durata. Retragerea temporara de captopril nu provoaca nici o crestere rapida, excesiva a presiunii sanguine (rebound). Tratamentul hipertensiunii arteriale cu captopril conduce, de asemenea, la o
scadere a hipertrofiei ventriculare stangi.
Investigatiile hemodinamice la pacientii cu insuficienta cardiaca au aratat ca captoprilul a determinat o reducere a rezistentei sistemice periferice si o crestere a capacitatii venoase. Aceasta a dus la o reducere a presarcinii si postsarcinii inimii (reducere a presiunii ventriculare de umplere). In plus, au fost observate in timpul tratamentului cu captopril cresteri ale debitului cardiac, ale indicelui de efort si ale capacitatii de efort. Intr-un studiu larg, controlat cu placebo la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga (FEVS ≤ 40%) ca urmare a infarctului miocardic, s-a demonstrat prelungirea perioadei de supravietuire si reducerea mortalitatii cardiovasculare de catre captopril (initiat intre a 3-a 16-a zi dupa infarct). Aceasta din urma s-a manifestat ca o intarziere in dezvoltarea insuficientei
cardiace simptomatice si o reducere in necesitatea de spitalizare din cauza insuficientei cardiace, comparativ cu placebo. De asemenea, s-a observat o reducere a recurentei infarctului si a procedurilor de revascularizare si / sau a necesarului de tratament suplimentar cu diuretice si / sau digitalice sau a necesitatii de crestere a dozei lor, comparativ cu placebo.
O analiza retrospectiva a aratat reducerea infarctelor recurente si a procedurilor de revascularizare cardiace in cazul captoprilului (nici una nu a fost criteriu- tinta pentru studiu).
Un alt studiu amplu, controlat cu placebo la pacientii cu infarct miocardic, a aratat ca pentru captopril (administrat in primele 24 de ore de la eveniment si pentru o durata de o luna) s-a redus semnificativ mortalitatea globala dupa 5 saptamani, comparativ cu placebo. Efectul favorabil al captoprilului asupra mortalitatii totale a fost detectabila chiar si dupa un an. Nu s-a gasit nici o mentionare a unui efect negativ in ceea ce priveste mortalitatea precoce in prima zi de tratament.
Efectele cardioprotectoare ale captopril sunt observate indiferent de varsta pacientului sau de sex, locatie de infarct si tratamente concomitente cu eficacitate dovedita in perioada post-infarct (trombolitice, beta-blocante si acid acetilsalicilic).
Nefropatia din diabetul tip I
Intr-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo in diabetul zaharat insulino- dependent (de tip I) cu proteinurie, cu sau fara hipertensiune arteriala (s-a permis administrarea simultana a altor medicamente antihipertensive pentru controlul tensiunii arteriale), captoprilul a redus semnificativ (cu 51%) timpul de dublare a concentratiei de referinta a creatininei, comparativ cu
placebo; incidenta insuficientei renale terminale (dializa, transplant) sau a decesului a fost, de asemenea, semnificativ mai putin frecventa la captopril decat in grupul placebo (51%). La pacientii cu diabet zaharat si microalbuminurie, tratamentul cu captopril a redus albuminuria in doi ani.
Efectele tratamentului cu captopril privind conservarea functiei renale sunt aditive fata de orice beneficiu care ar fi putut fi derivat din reducerea tensiunii arteriale.
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau
cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai
ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune
cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Proprietati farmacocinetice
Captoprilul este un agent activ oral care nu necesita biotransformare pentru activare. Absorbtia medie minima este de aproximativ 75%. Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in 60-90 minute.
Prezenta alimentelor in tractul gastro-intestinal reduce absorbtia cu aproximativ 30-40%. Aproximativ 25-30% din medicamentul circulant se leaga de proteinele plasmatice.
Timpul aparent de injumatatire prin eliminare al captoprilului nemetabolizat in sange este de
aproximativ 2 ore. Mai mult de 95% din doza absorbita se elimina prin urina in 24 de ore; 40-50% este nemodificata, iar restul sunt metaboliti inactivi disulfidici (captopril disulfura si captopril cisteina disulfura). Insuficienta renala ar putea duce la o acumulare de medicament. De aceea, la pacientii cu insuficienta renala doza trebuie redusa si / sau intervalul de dozare prelungit (vezi pct 4.2).
Pentru captopril, studiile la animale indica faptul ca nu traverseaza bariera hemato-encefalica in masura semnificativa.
Alaptarea
In cazul a 12 femei la care s-au administrat oral 100 mg captopril de 3 ori pe zi, concentratia medie maxima in lapte a fost de 4.7μg / l la 3,8 ore dupa administrare. Pe baza acestor date, doza zilnica maxima pe care ar primi-o un copil alaptat este mai mica de 0,002% din doza zilnica materna.
Date preclinice de siguranta
Studiile efectuate la animale, in timpul organogenezei, nu au evidentiat efecte teratogene, dar
captoprilul a determinat efecte fetotoxice la mai multe specii, incluzand mortalitate fetala in ultima perioada de sarcina, intarzierea cresterii fetale si mortalitate postnatala la sobolan.
Datele non clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea.