Caprelsa 100mg, 30 comprimate filmate, Sanofi

Indicatii
Caprelsa este indicat in tratamentul neoplasmului medular tiroidian (NMT) agresiv si simptomatic la pacienti cu forma de boala local avansata, inoperabila sau cu forma de boala metastazata.

Caprelsa este indicat la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 5 ani si peste.

La pacientii la care mutatia genei RET (Rearranged during Transfection) nu este cunoscuta sau este negativa, inaintea luarii deciziei de tratament individual, trebuie luat in considerare un posibil beneficiu scazut (vezi informatii importante la pct. 4.4 si 5.1).
 
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de catre un medic cu experienta in tratamentul NMT, in utilizarea medicamentelor antineoplazice si in evaluarea electrocardiogramei (ECG).

Este permisa eliberarea unei singure cure de tratament pe baza unei prescriptii medicale. Pentru o alta cura, este necesara o noua prescriptie.
Daca se omite o doza, trebuie administrata imediat ce pacientul isi aminteste. Daca au mai ramas mai putin de 12 ore pana la administrarea urmatoarei doze, pacientul nu trebuie sa utilizeze doza omisa. Pacientii nu trebuie sa utilizeze o doza dubla (doua doze simultan) pentru a compensa o doza uitata.

Pacientii tratati cu Caprelsa trebuie sa primeasca cardul de alerta pentru pacient si trebuie informati despre riscurile administrarii Caprelsa (vezi si prospectul).

Doze la pacienti adulti cu NMT
Doza recomandata este de 300 mg o data pe zi, administrata cu sau fara alimente, la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi.

Ajustari ale dozei la pacienti adulti cu NMT
Intervalul QTc trebuie evaluat cu atentie inaintea initierii tratamentului. In cazul aparitiei unui eveniment de gradul 3, conform Criteriilor de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse (CTCAE), sau de toxicitate mai mare sau a prelungirii intervalului QTc pe ECG, administrarea de vandetanib trebuie oprita, cel putin temporar, si reinitiata cu o doza mai mica atunci cand toxicitatea s- a remis sau s-a ameliorat pana la gradul 1 CTCAE (vezi pct. 4.4). Doza zilnica de 300 mg poate fi redusa la 200 mg (2 comprimate de 100 mg) si apoi la 100 mg, daca este necesar. Pacientul trebuie monitorizat adecvat. Din cauza timpului de injumatatire plasmatica de 19 zile, este posibil ca reactiile adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc, sa nu se remita rapid (vezi pct. 4.4).

Doze la copii si adolescenti cu NMT
Doza la copii si adolescenti trebuie sa se bazeze pe aria suprafetei corporale si este exprimata in mg/m2. Copiilor si adolescentilor tratati cu Caprelsa si persoanelor care ii ingrijesc trebuie sa li se inmaneze ghidul de administrare, iar la prescrierea initiala si la fiecare ajustare ulterioara a dozei, acestia trebuie informati despre doza corecta care trebuie administrata. Schemele de tratament recomandate si modificarile dozei sunt prezentate in tabelul 1.

Tabelul 1: nomograma administrarii la copii si adolescenti cu NMT

a Doza initiala este doza cu care trebuie inceput tratamentul.
b Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost investigate in studiile clinice la copii si adolescenti.
c Pacientii cu o reactie adversa care necesita scaderea dozei trebuie sa inceteze administrarea de vandetanib timp de cel putin o saptamana. Ulterior, administrarea poate fi reluata cu doza redusa, atunci cand reactiile adverse s-au remis complet.

Ajustari ale dozei la copii si adolescenti cu NMT

In cazul unui eveniment de gradul 3 CTCAE, de toxicitate mai mare sau de prelungire a intervalului QTc pe ECG, administrarea vandetanibului trebuie oprita, cel putin temporar, si reluata cu doza redusa, atunci cand toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat pana la gradul 1 CTCAE.

Pacientii tratati cu doza initiala (a in Tabelul 1), trebuie sa reinceapa administrarea cu doza redusa (c in Tabelul 1).

Pacientii tratati cu o doza crescuta (b in Tabelul 1), trebuie sa reinceapa administrarea cu doza initiala (a in Tabelul 1). Daca apar un alt eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor terminologiei comune pentru evenimentele adverse (CTCAE), de toxicitate mai mare, sau prelungirea intervalului QTc pe ECG, administrarea Caprelsa trebuie oprita cel putin temporar si reluata cu doza redusa (c in Tabelul 1), atunci cand toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat pana la gradul 1 CTCAE.

Daca apare inca un eveniment de gradul 3 CTCAE, de toxicitate mai mare sau prelungirea intervalului QTc pe ECG, administrarea de vandetanib trebuie oprita permanent.

Pacientul trebuie monitorizat in mod adecvat. Din cauza timpului de injumatatire plasmatica de 19 zile, este posibil ca reactiile adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc, sa nu se remita rapid (vezi pct. 4.4).

Durata tratamentului
Vandetanibul poate fi administrat pana la progresia bolii sau pana cand beneficiile continuarii tratamentului nu mai depasesc riscul, considerand prin aceasta severitatea evenimentelor adverse (vezi pct. 4.8) in corelatie cu gradul de stabilizare clinica a statusului tumorii.

Grupe speciale de pacienti
Copii si adolescenti
Caprelsa nu trebuie administrat la copii cu varsta sub 5 ani. Siguranta si eficacitatea utilizarii Caprelsa la copii cu varsta sub 5 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Nu exista experienta la copii si adolescenti cu NMT ereditar, cu varsta sub 9 ani (vezi pct. 5.1). La pacientii cu varsta cuprinsa intre 5 si 18 ani, doza trebuie stabilita in conformitate cu nomograma din Tabelul 1. Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost utilizate in studiile clinice la copii si adolescenti.

Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei initiale pentru pacientii varstnici. Datele clinice pentru vandetanib la pacientii cu NMT cu varsta peste 75 de ani sunt limitate.

Insuficienta renala la pacientii adulti cu NMT
Un studiu de farmacocinetica efectuat la voluntari cu forme usoare, moderate si severe de insuficienta renala a aratat ca expunerea la vandetanib dupa administrarea unei singure doze creste pana la de 1,5 ori la pacientii cu insuficienta renala usoara, pana la de 1,6 ori la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei 30 si < 50 ml/min) si pana la de 2 ori la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance sub 30 l/min) la momentul initial (vezi pct. 5.2). Datele clinice sugereaza ca la pacientii cu forme usoare de insuficienta renala nu este necesara nicio modificare a dozei initiale.
Datele privind administrarea dozei de 300 mg la pacientii cu insuficienta renala moderata sunt limitate: doza a trebuit scazuta la 200 mg la 5 din 6 pacienti. Doza initiala ar putea fi redusa la 200 mg la pacientii cu insuficienta renala moderata; totusi, nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea administrarii dozei de 200 mg (vezi pct. 4.4). Vandetanibul nu este recomandat pentru utilizare pacientilor cu insuficienta renala severa, deoarece datele disponibile la aceasta grupa de pacienti sunt limitate, iar siguranta si eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite.

Insuficienta renala la copii si adolescenti cu NMT
Nu exista experienta privind utilizarea vandetanibului la copii si adolescenti cu insuficienta renala. Avand in vedere datele disponibile la pacientii adulti cu insuficienta renala:

• Nu este recomandata nicio modificare a dozei initiale la copii si adolescenti cu insuficienta renala usoara.
• Doza scazuta, asa cum este specificata in Tabelul 1, poate fi utilizata la copii si adolescenti cu insuficienta renala moderata. Va fi necesar ca medicul sa stabileasca tratamentul pentru fiecare pacient in parte, in special la copii si adolescenti cu aria suprafetei corporale mica.
• Vandetanibul nu este recomandat la copii si adolescenti cu insuficienta renala severa.

Insuficienta hepatica
Utilizarea vandetanibului nu este recomandata la pacientii adulti si copii si adolescenti cu insuficienta hepatica (valori ale bilirubinemiei de peste 1,5 ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale (LSVN), acest criteriu nefiind aplicabil pacientilor cu sindrom Gilbert si celor cu valori ale alanin aminotransferazei (ALAT), aspartat aminotransferazei (ASAT) sau fosfatazei alcaline (ALP) mai mari decat 2,5 ori LSVN, sau mai mari decat 5,0 ori LSVN daca au fost evaluate de catre medic ca fiind legate de metastaze hepatice), deoarece datele referitoare la pacientii cu insuficienta hepatica sunt limitate, iar siguranta si eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

Datele farmacocinetice provenite de la voluntari sugereaza ca nu este necesara nicio modificare a dozei initiale la pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare
Pentru pacientii care au dificultati la inghitire, comprimatele care contin vandetanib pot fi dispersate intr-o jumatate de pahar cu apa necarbogazoasa. Nu trebuie utilizate alte tipuri de lichide.
Comprimatul va fi pus in apa, fara a fi zdrobit, se va amesteca pana la dispersarea completa (aproximativ 10 minute), iar dispersia rezultata va fi inghitita imediat. Orice reziduu ramas in pahar va fi amestecat cu jumatate de pahar cu apa si inghitit. De asemenea, lichidul poate fi administrat prin tub nazogastric sau tub de gastrostoma. 
 
Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Sindrom congenital de interval QTc prelungit.
• Pacienti cu interval QTc peste 480 msec.
• Administrarea concomitenta de vandetanib cu urmatoarele medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalul QTc si/sau care induc torsada varfurilor: arsenic, cisaprida, eritromicina
• administrata intravenos (i.v.), toremifen, mizolastina, moxifloxacina, antiaritmice din Clasa IA si III (vezi pct. 4.5).
• Alaptare (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Avand in vedere riscurile asociate, este importanta limitarea tratamentului cu vandetanib la pacientii care realmente necesita acest tratament, adica cei cu o evolutie simptomatica-agresiva a bolii. Numai boala simptomatica sau numai boala progresiva nu reprezinta un criteriu suficient pentru initierea tratamentului cu vandetanib. Frecventa de variatie a concentratiilor plasmatice ale unor biomarkeri cum sunt calcitonina (CTN) si/sau antigenul carcinoembrionar (CEA), precum si viteza cu care se modifica volumul tumoral pe perioada de observatie pot ajuta nu numai la identificarea pacientilor care necesita tratamentul, dar si a momentului optim pentru initierea tratamentului cu vandetanib.

Prelungire a intervalului QTc si torsada varfurilor

Administrarea de vandetanib in doza de 300 mg se asociaza cu prelungirea semnificativa, dependenta de concentratie a intervalului QTc (medie 28 msec, mediana 35 msec). Prima prelungire a intervalului QTc apare mai frecvent in primele 3 luni de tratament, dar poate aparea pentru prima data si dupa acest interval. Timpul de injumatatire plasmatica a vandetanibului (19 zile) face deosebit de problematica aceasta prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.8). In cazul administrarii unei doze de 300 mg pe zi in tratamentul NMT, la 11% dintre pacientii inclusi intr-un studiu de faza III a fost observata pe ECG o valoare a QTc de peste 500 msec. Prelungirea QTc pe traseul ECG pare sa fie dependenta de doza. Torsada varfurilor si tahicardia ventriculara au fost raportate mai putin frecvent la pacientii carora li s-a administrat doza de 300 mg vandetanib zilnic. Riscul de torsada a varfurilor poate creste la pacientii cu dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu vandetanib nu trebuie initiat la pacientii al caror interval QTc pe ECG este mai mare de 480 msec. Vandetanibul nu trebuie administrat la pacientii care au antecedente de torsada varfurilor. Vandetanibul nu a fost studiat la pacientii cu aritmii ventriculare sau infarct miocardic recent.

La initierea tratamentului, la 1, 3, 6 si 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si ulterior la interval de 3 luni, timp de cel putin un an dupa aceea, trebuie efectuat un ECG si trebuie determinate concentratiile plasmatice de potasiu, calciu, magneziu si hormon de stimulare a tiroidei (TSH). Aceasta schema de monitorizare trebuie aplicata in perioada de dupa reducerea dozei din cauza prelungirii QTc si dupa intreruperea administrarii pentru mai mult de doua saptamani. De asemenea, examenele ECG si testele de sange trebuie efectuate conform indicatiilor clinice in aceasta perioada si dupa. Trebuie continuata monitorizarea frecventa a intervalului QTc pe ECG.

Concentratiile plasmatice ale potasiului, magneziului si calciului trebuie mentinute in limitele valorilor normale, pentru a reduce riscul de prelungire a QTc pe ECG. Monitorizarea suplimentara a QTc, electrolitilor si functiei renale este necesara in special in caz de diaree, amplificare a diareei/deshidratarii, dezechilibru electrolitic si/sau insuficienta a functiei renale. In cazul in care valoarea QTc este crescuta marcat, dar ramane sub 500 msec, trebuie solicitat consult cardiologic.

Este contraindicata sau nu se recomanda administrarea de vandetanib impreuna cu substante cunoscute ca prelungesc intervalul QTc pe ECG (vezi pct 4.3 si 4.5).

Nu se recomanda utilizarea concomitenta a vandetanibului cu ondansetron (vezi pct. 4.5).

Pacientii care dezvolta o singura valoare a intervalului QTc mai mare sau egal 500 msec trebuie sa intrerupa administrarea de vandetanib. Administrarea poate fi reluata cu o doza mai mica dupa ce revenirea intervalului QTc la valoarea dinainte de inceperea tratamentului a fost confirmata, iar corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost realizata. Sindromul de encefalopatie posterioara reversibila SEPR (Sindromul de leucoencefalopatie posterioara reversibila-SLPR)

SEPR este un sindrom determinat de edemul vasogen subcortical, diagnosticat prin IRM cerebral si observat rareori in timpul tratamentului cu vandetanib asociat cu chimioterapie. SEPR a fost observat, de asemenea, la pacientii tratati cu vandetanib in monoterapie. Acest sindrom trebuie luat in considerare la orice pacient care prezinta convulsii, cefalee, tulburari de vedere, confuzie si status mintal modificat. IRM cerebral trebuie efectuat la orice pacient care prezinta convulsii, confuzie sau status mintal modificat.

Status RET (Rearranged during transfection)

Pacientii fara mutatii ale genei RET pot avea un beneficiu scazut in urma tratamentului cu vandetanib, iar raportul risc/beneficiu la acest grup de pacienti poate fi, prin urmare, diferit de cel observat la grupul pacientilor cu mutatii RET. Pentru pacientii al caror status de mutatie RET poate fi negativ, trebuie luat in considerare un posibil beneficiu scazut, inaintea deciziei de tratament individual, iar utilizarea vandetanibului trebuie luata in considerare cu atentie, din cauza riscurilor legate de tratament. Ca urmare, este recomandata testarea mutatiei genei RET. Cand se stabileste statusul de mutatie RET, trebuie obtinute probe de tesut, daca este posibil mai degraba la momentul initierii tratamentului decat la momentul diagnosticarii (vezi pct. 4.1 si 5.1).

Reactii cutanate

La pacientii tratati cu vandetanib, au fost observate eruptii cutanate tranzitorii si alte reactii cutanate, incluzand reactiile de fotosensibilitate si sindromul de eritrodisestezie palmo-plantara.

Reactiile cutanate usoare pana la moderate pot fi abordate terapeutic prin tratament simptomatic sau prin reducerea dozei ori prin intreruperea tratamentului. Pentru reactiile cutanate mai severe (cum este sindromul Stevens-Johnson), se recomanda ca pacientul sa solicite asistenta medicala de urgenta.

Trebuie luate masuri de precautie in ceea ce priveste expunerea la soare, prin purtarea de haine protectoare si/sau aplicarea de creme cu factor de protectie solara, din cauza riscului potential de reactii de fototoxicitate asociate cu tratamentul cu vandetanib.

Diaree

Diareea este atat un simptom asociat bolii, cat si o reactie adversa cunoscuta la vandetanib. Pentru tratamentul diareii, sunt recomandate medicamentele antidiareice uzuale. Intervalul QTc si electrolitemia trebuie monitorizate mai frecvent. Daca se dezvolta diaree severa (gradul 3-4 CTCAE), administrarea de vandetanib trebuie intrerupta pana se amelioreaza diareea. Dupa ameliorare, tratamentul trebuie reluat cu o doza mai mica (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Hemoragie

Se recomanda prudenta la administrarea de vandetanib pacientilor cu metastaze cerebrale, deoarece la acesti pacienti s-au raportat cazuri de hemoragie intracraniana.

Insuficienta cardiaca

Insuficienta cardiaca a fost observata la pacientii tratati cu vandetanib. La pacientii cu insuficienta cardiaca, poate fi necesara intreruperea temporara sau permanenta a tratamentului. Este posibil ca insuficienta cardiaca sa nu fie reversibila la intreruperea administrarii de vandetanib. Unele cazuri au fost letale.

Hipertensiune arteriala

Hipertensiunea arteriala, incluzand crizele hipertensive, a fost observata la pacientii tratati cu vandetanib. Pacientii trebuie monitorizati pentru hipertensiune arteriala si controlati terapeutic in mod adecvat. Daca hipertensiunea arteriala nu poate fi controlata terapeutic, nu trebuie reluata administrarea de vandetanib pana cand hipertensiunea arteriala nu este stabilizata prin tratament. Poate fi necesara reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Complicatii privind vindecarea plagilor

Nu s-au efectuat studii oficiale privind efectul vandetanibului asupra vindecarii plagilor. La pacientii tratati cu medicamente care inhiba calea de semnalizare a factorului de crestere endoteliala vasculara (FCEV), poate aparea vindecarea deficitara a plagilor, care a fost raportata si la pacientii tratati cu vandetanib. Cu toate ca dovezile privind o perioada optima a intreruperii tratamentului inainte de o interventie chirurgicala programata sunt foarte limitate, trebuie luata in considerare intreruperea temporara a administrarii vandetanibului cu cel putin 4 saptamani inainte de interventia chirurgicala electiva, in functie de raportul beneficiu-risc individual. Decizia de a relua administrarea vandetanibului dupa o procedura chirurgicala majora trebuie sa se bazeze pe evaluarea clinica a vindecarii adecvate a plagii.

Anevrisme si disectii arteriale

Utilizarea inhibitorilor caii FCEV la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala poate favoriza formarea de anevrisme si/sau disectii arteriale. Inainte de inceperea administrarii vandetanib, acest risc trebuie luat cu atentie in considerare la pacientii cu factori de risc precum hipertensiune arteriala sau antecedente de anevrism.

Insuficienta renala

Insuficienta renala a fost raportata la pacientii tratati cu vandetanib (vezi pct. 4.8 Reactii adverse). Pot fi necesare intreruperi ale dozelor, ajustari sau intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Expunerea la vandetanib este crescuta la pacientii cu insuficienta a functiei renale. Doza initiala de vandetanib trebuie redusa la 200 mg la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei mai mult sau egal 30 pana la mai putin de 50 ml/minut), iar intervalul QT trebuie monitorizat atent.

Nu se recomanda administrarea de vandetanib la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance sub 30 ml/minut) (vezi pct. 4.2, 5.1 si 5.2). Nu sunt disponibile informatii pentru pacientii cu boala renala in stadiu terminal care necesita dializa.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Utilizarea de vandetanib nu este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica (valori ale bilirubinemiei de peste 1,5 ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale), deoarece datele referitoare la acesti pacienti sunt limitate, iar siguranta si eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite. Datele farmacocinetice provenite de la voluntari nu sugereaza necesitatea modificarii dozei initiale la pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Cresteri ale concentratiilor plasmatice de alanin-aminotransferaza

Cresteri ale concentratiilor plasmatice de alanin-aminotransferaza se observa frecvent la pacientii tratati cu vandetanib. Majoritatea cresterilor concentratiilor plasmatice se remit in timpul tratamentului, iar altele se remit, de obicei, dupa o intrerupere de 1-2 saptamani a terapiei. Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei.

Boala pulmonara interstitiala

Boala pulmonara interstitiala(BPI) a fost observata la pacientii tratati cu vandetanib si unele cazuri au fost letale. Daca un pacient prezinta simptome respiratorii cum sunt dispneea, tusea si febra, tratamentul cu vandetanib trebuie intrerupt si trebuie initiata prompt investigarea acestora. Daca BPI este confirmata, administrarea de vandetanib trebuie intrerupta definitiv si pacientul trebuie tratat adecvat.

Inductori ai CYP3A4

Trebuie evitata utilizarea concomitenta de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunatoarea, carbamazepina, fenobarbitalul) (vezi pct. 4.5).

TNC (troponina cardiaca) sub 500 pg/ml

Nu au fost determinate beneficiile tratamentului cu vandetanib la pacientii cu valori ale TNC sub 500 pg/ml; prin urmare, utilizarea medicamentului la pacientii cu valori ale TNC < 500 pg/ml trebuie atent evaluata, din cauza riscurilor asociate tratamentului cu vandetanib.

Cardul de alerta pentru pacient

Toti medicii care prescriu Caprelsa trebuie sa cunoasca Informatiile pentru Medici si ghidurile de tratament. Medicul prescriptor trebuie sa discute cu pacientul despre riscurile tratamentului cu Caprelsa. La fiecare prescriptie, pacientului ii va fi inmanat Cardul de alerta pentru pacient.

Copii si adolescenti

Pe baza masurarii inaltimii la toate vizitele, toti copiii si adolescentii dintr-un studiu pediatric au demonstrat o crestere liniara in timpul tratamentului cu vandetanib. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date de siguranta pe termen lung la copii si adolescenti.
 
Interactiuni
Interactiuni farmacocinetice

Efectul vandetanibului asupra altor medicamente

La subiecti sanatosi, expunerea la midazolam (substrat al CYP3A4) nu a fost influentata atunci cand acesta a fost administrat concomitent cu o singura doza de vandetanib de 800 mg.

Vandetanibul este un inhibitor al transportorului de cationi organici 2 (OCT2). La subiectii sanatosi cu OCT2 de tip salbatic, ASC(0-t) si Cmax ale metforminei (substrat al OCT2) au crescut cu 74% si, respectiv cu 50%, in timp ce ClR a scazut cu 52% atunci cand metformina a fost administrata

concomitent cu vandetanib. Se recomanda monitorizarea clinica si/sau de laborator adecvata la pacientii carora le este administrat metformina concomitent cu vandetanib, iar acesti pacienti pot necesita o doza redusa de metformina.

La subiecti sanatosi, ASC(0-t) si Cmax ale digoxinei (substratul glicoproteinei P) au crescut cu 23% si, respectiv, 29% atunci cand a fost administrata concomitent, din cauza inhibarii gp-P indusa de vandetanib. Mai mult, efectul bradicardic al digoxinei poate creste riscul de prelungire a intervalului QTc si aparitie a torsadei varfurilor. Prin urmare, se recomanda monitorizarea clinica (de exemplu ECG) si/sau de laborator adecvata la pacientii carora le este administrata digoxina concomitent cu vandetanib, iar acesti pacienti pot necesita o doza redusa de digoxina. (Pentru monitorizarea utilizarii de vandetanib vezi pct. 4.2. Doze si mod de administrare si pct. 4.4. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

In ceea ce priveste alte substraturi ale gp-P, cum este dabigatranul, este recomandata monitorizarea clinica in cazul utilizarii concomitente cu vandetanib.

Efectul altor medicamente asupra vandetanibului

La subiecti sanatosi, nu a fost observata nicio interactiune semificativa din punct de vedere clinic intre vandetanib (o doza unica de 300 mg) si un inhibitor puternic al CYP3A4, itraconazolul (doze repetate de 200 mg, administrate o data pe zi). La subiectii sanatosi de sex masculin, expunerea la vandetanib a fost redusa cu 40% cand acesta a fost administrat concomitent cu un inductor puternic al CYP3A4, rifampicina. Administrarea concomitenta de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitata.

La subiecti sanatosi, Cmax a vandetanibului a fost redusa cu 15%, in timp ce ASC (0-t) a vandetanibului nu a fost influentata, atunci cand acesta este administrat concomitent cu omeprazol. Nici Cmax si nici ASC(0-t) ale vandetanibului nu au fost influentate atunci cand acesta este administrat concomitent cu ranitidina. Prin urmare, nu este necesara modificarea dozei de vandetanib atunci cand vandetanibul este administrat concomitent cu omeprazol sau ranitidina.

Interactiuni farmacodinamice

Excretia biliara a vandetanibului nemodificat reprezinta una dintre caile de eliminare ale vandetanibului. Vandetanibul nu este un substrat al proteinei 2 care determina rezistenta medicamentoasa multipla (PRM 2), glucoproteinei-P (gp-P) sau proteinei care induce rezistenta la tratamentul neoplasmului mamar (PRNM).

Medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc

S-a demonstrat ca vandetanibul prelungeste intervalul QTc pe ECG; mai putin frecvent s-au raportat cazuri de torsada a varfurilor. De aceea, administrarea concomitenta de vandetanib si medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QTc si/sau care induc torsada varfurilor este fie contraindicata, fie nerecomandata, in functie de terapiile alternative existente.

• Administrare concomitenta contraindicata (vezi pct. 4.3): cisaprida, eritromicina utilizata intravenos (i.v.), toremifen, mizolastina, moxifloxacina, arsenic, antiartimice din clasa IA si III
• Administrare concomitenta nerecomandata: metadona, haloperidol, amisulprida, clorpromazina, sulpirida, zuclopentixol, halofantrina, pentamidina si lumefantrina.

Daca nu exista alternative terapeutice adecvate, asocierile nerecomandate cu vandetanib se pot efectua in conditiile monitorizarii suplimentare a intervalului QTc pe ECG, evaluarii electrolitilor si controlului suplimentar la aparitia sau agravarea diareii.

Rezultatele unui studiu de interactiune farmacodinamica si farmacocinetica au indicat ca administrarea concomitenta cu ondansetron la pacientii sanatosi a parut sa aiba un efect mic asupra farmacocineticii vandetanibului, dar a avut un mic efect aditiv asupra prelungirii intervalului QTc cu aproximativ 10 msec. Prin urmare, administrarea concomitenta de ondansetron cu vandetanib nu este recomandata.

Daca ondansetronul este administrat cu vandetanib, sunt necesare monitorizarea atenta a electrolitemiei si a ECG, precum si o abordare terapeutica agresiva a oricaror anomalii.

Antagonisti ai vitaminei K

Din cauza riscului trombotic crescut observat la pacientii cu neoplasm, utilizarea anticoagulantelor este frecventa. Avand in vedere variabilitatea intra-individuala ridicata a raspunsului terapeutic la anticoagulante si posibilitatea interactiunii intre antagonistii vitaminei K si chimioterapie, se recomanda o frecventa crescuta a monitorizarii INR (raportul international standardizat), daca se decide tratamentul pacientului cu antagonisti ai vitaminei K.
 
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva eficace pe toata durata tratamentului si timp de minimum patru luni de la ultima administrare.

Sarcina

Datele cu privire la utilizarea vandetanibului in timpul sarcinii sunt limitate. Avand in vedere actiunile sale farmacologice, vandetanibul a demonstrat efecte semnificative in toate stadiile reproductive la femela de sobolan (vezi pct. 5.3).

Daca vandetanibul este utilizat in timpul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu vandetanib, ea trebuie informata asupra riscului potential pentru anomalii fetale sau pentru pierderea sarcinii. Tratamentul trebuie continuat la gravida numai daca beneficiul potential pentru mama depaseste riscul pentru fat.

Alaptarea

Nu exista date cu privire la utilizarea de vandetanib la femeile care alapteaza. Vandetanibul si/sau metabolitii sai sunt eliminati in lapte la sobolan si se regasesc in plasma puilor dupa administrarea la femelele de sobolan care alaptau (vezi pct. 5.3).

Alaptarea este contraindicata in timpul terapiei cu vandetanib.

Fertilitatea

La sobolan, vandetanibul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii masculilor, dar a afectat fertilitatea femelelor (vezi pct. 5.3).

Nu se cunosc efectele asupra functiei de reproducere la copii si adolescenti tratati cu vandetanib.
 
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele vandetanibului asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, au fost raportate fatigabilitate si vedere incetosata, iar acei pacienti care prezinta aceste simptome trebuie sa fie precauti in timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvent raportate reactii adverse la medicament au fost diareea, eruptia cutanata tranzitorie, greata, hipertensiunea arteriala si cefaleea.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Au fost identificate urmatoarele reactii adverse in cadrul studiilor clinice efectuate la pacientii tratati cu vandetanib pentru NMT. Frecventa acestora este prezentata in tabelul 2, reactiile adverse conform ghidului Consiliul Organizatiilor Internationale pentru Stiinte Medicale (CIOMS III), folosind conventia MedDRA pe aparate, sisteme si organe (ASO) si termenul preferat si apoi clasificate in functie de frecventa. Frecventele de aparitie a reactiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). Aceasta sectiune include numai datele obtinute din studiile complete, in cadrul carora expunerea pacientului la medicament a fost cunoscuta.