Indicatii
Candesartan Sandoz este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti,
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani.
Tratamentul pacientilor adulti cu insuficienta cardiaca si insuficienta ventriculara sistolica stanga (fractia de ejectie ventriculara stanga ≤ 40%) atunci cand tratamentul cu inhibitori ECA nu este tolerat sau ca adjuvant la tratamentul cu inhibitori ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, in ciuda tratamentului optim, atunci cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerati (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1).
Dozaj
Doze in hipertensiunea arteriala
Doza initiala recomandata si doza obisnuita de intretinere este de 8 mg Candesartan Sandoz o data pe zi. Majoritatea efectelor antihipertensive se obtin in 4 saptamani. La unii pacienti a caror tensiune
arteriala nu este suficient controlata, doza poate fi crescuta la 16 mg o data pe zi, pana la maximum 32 mg o data pe zi.
Tratamentul trebuie ajustat in conformitate cu raspunsul terapeutic al tensiunii arteriale. Candesartan Sandoz poate fi administrat si cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Adaugarea de hidroclorotiazida a demonstrat ca are un efect antihipertensiv aditiv cu doze variate de Candesartan Sandoz.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei initiale recomandate la pacientii varstnici.
Pacienti cu hipovolemie intravasculara
Poate fi luata in considerare administrarea unei doze initiale de 4 mg la pacientii care prezinta risc de aparitie a hipotensiunii arteriale, cum ar fi pacientii cu posibila hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, inclusiv la pacientii carora li se efectueaza hemodializa, doza initiala recomandata este de 4 mg. Doza trebuie adaptata treptat conform raspunsului terapeutic. Exista o experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala foarte severa sau in stadiu terminal (Clcreatinina
sub 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata se recomanda o doza initiala de 4 mg, o data pe zi. Se poate ajusta doza conform raspunsului terapeutic. Candesartan Sandoz este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si/sau colestaza (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Pacienti de rasa neagra
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra comparativ cu cei de alta rasa. In consecinta, poate fi mai frecvent necesara cresterea treptata a dozei de Candesartan Sandoz si asocierea altor terapii pentru controlul tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alta rasa (vezi pct. 5.1).
Copii si adolescenti
Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani:
Doza initiala recomandata este 4 mg o data pe zi.
Pentru pacientii cu greutatea sub 50 kg: La pacientii cu tensiunea arteriala insuficient controlata, doza poate fi crescuta la maxim 8 mg o data pe zi.
Pentru pacientii cu greutatea ≥ 50 mg: La pacientii cu tensiunea arteriala insuficient controlata, doza poate fi crescuta la 8 mg o data pe zi si ulterior, daca este necesar, la 16 mg o data pe zi (vezi pct. 5.1).
Dozele care depasesc 32 mg nu au fost studiate la copii si adolescenti. In majoritatea cazurilor, efectul hipertensiv este obtinut in 4 saptamani.
Pentru copii cu hipovolemie (de exemplu pacientii tratati cu diuretice, in special cei cu insuficienta a functiei renale), tratamentul cu Candesartan Sandoz trebuie initiat sub supraveghere medicala stricta si trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica decat doza initiala generala prevazuta mai sus (vezi pct. 4.4).
Administrarea de candesartan la copii cu rata de filtrare glomerulara sub 30 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti de rasa neagra
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii apartinand rasei negre comparativ cu pacientii apartinand altor rase (vezi pct. 5.1).
Copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani
Siguranta si eficacitatea la copiii cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1 dar nu se poate face o recomandare cu privire la doze.
Candesartan Sandoz este contraindicat copiilor cu varsta sub 1 an (vezi pct. 4.3).
Doze in insuficienta cardiaca
Doza initiala recomandata de Candesartan Sandoz este de 4 mg o data pe zi. Cresterea treptata a acestei doze pana la atingerea dozei tinta de 32 mg, o data pe zi (doza maxima) sau a celei mai mari doze tolerate se efectueaza prin dublarea dozei la intervale de cel putin 2 saptamani (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa cuprinda intotdeauna evaluarea functiei renale, inclusiv monitorizarea nivelului seric al creatininei si potasiului.
Candesartan Sandoz poate fi administrat cu alte medicamente pentru tratamentul insuficientei cardiace, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice si digitalice sau combinatii ale acestora. Candesartan Sandoz poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, in ciuda tratamentului standard optim, atunci cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerati. Nu se recomanda asocierea unui inhibitor ECA, a unui diuretic care economiseste potasiul si Candesartan Sandoz, aceasta trebuie luata in considerare numai dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).
Grupuri speciale de pacienti
Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici sau la pacientii cu hipovolemie, insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata.
Copii si adolescenti
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea Candesartan Sandoz in tratamentul hipertensiunii arteriale si insuficientei cardiace la copii cu varsta de pana la 18 ani. Nu exista date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orala.
Candesartan Sandoz se administreaza o data pe zi, cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectata de alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Trimestrele al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Insuficienta hepatica severa si/sau colestaza.
Utilizarea concomitenta de Candesartan Sandoz si medicamente care contin aliskiren este contraindicata in cazul pacientilor cu diabet zaharat si insuficienta renala (RFG sub 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Copii cu varsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).
Atentionari
Insuficienta renala
Similar altor medicamente inhibitoare ale sistemului renina-angiotensina-aldosteron, se pot anticipa modificari la nivelul functiei renale la pacientii predispusi, tratati cu Candesartan Sandoz.
Cand Candesartan Sandoz este utilizat la pacientii hipertensivi cu insuficienta renala se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor serice de potasiu si creatinina. Exista o experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala foarte severa sau in stadiu terminal (Clcreatininei sub 15 ml/min). La acesti pacienti doza de Candesartan Sandoz trebuie crescuta treptat cu precautie, cu monitorizarea atenta a tensiunii arteriale.
Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa evaluarea periodica a functiei renale, in special la pacientii cu varsta de 75 ani sau peste si la pacientii cu insuficienta renala.
Pe parcursul cresterii dozei de Candesartan Sandoz, se recomanda monitorizarea concentratiilor serice de potasiu si creatinina. Studiile clinice privind insuficienta cardiaca nu au inclus pacienti cu concentratia de creatinina serica peste 265 μmol/l (peste 3 mg/dl).
Tratament concomitent cu un inhibitor ECA in insuficienta cardiaca
Atunci cand Candesartan Sandoz este utilizat in asociere cu un inhibitor ECA poate creste riscul aparitiei reactiilor adverse, in special a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si a functiei renale scazute (inclusiv insuficienta renala acuta) (vezi pct. 4.8). De asemenea, nu este recomandata asocierea dintre un inhibitor al ECA, antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi si candesartan. Utilizarea acestei asocieri trebuie efectuata sub supravegherea medicului specialist si trebuie monitorizate frecvent si cu atentie functia renala, electrolitii plasmatici si tensiunea arteriala.
Inhibitorii ECA si blocantele receptorilor de angiotensina II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Blocaj dublu a sistemului renina-angiotensina-aldosteron
Exista dovezi cu privire la faptul ca utilizarea de inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor de angiotensina II sau aliskiren creste riscul de hipotensiune arteriala, hiperkaliemie si scade functia renala (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, blocajul dual prin asocierea de inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor de angiotensina II sau aliskiren nu este recomandata (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca tratamentul blocajului dual este considerat absolut necesar, acesta trebuie efectuat sub supravegherea unui medic specialist si prin monitorizarea atenta a functiei renale, a electrolitilor si a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantele receptorilor de angiotensina II nu trebuie utilizati concomitent in cazul pacientilor cu nefropatie diabetica.
Hemodializa
In timpul dializei, tensiunea arteriala poate fi deosebit de sensibila la blocarea receptorului AT1, ca un rezultat al scaderii volumului plasmatic si al activarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron. De aceea, la pacientii carora li se efectueaza hemodializa, doza de Candesartan Sandoz trebuie crescuta treptat cu atentie conform rezultatelor monitorizarii stricte a tensiunii arteriale.
Stenoza de artera renala
Medicamentele care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, inclusiv antagonistii receptorilor de angiotensina II (ARA II), pot creste concentratia sanguina a uremiei si creatininemiei, la pacientii cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza de artera pe rinichi unic.
Transplant renal
Exista experienta clinica limitata referitoare la administrarea Candesartan Sandoz la pacientii carora li s-a efectuat recent transplant renal.
Hipotensiune arteriala
La pacientii cu insuficienta cardiaca, poate sa apara hipotensiunea arteriala, pe parcursul tratamentului cu Candesartan Sandoz. Poate, de asemenea, sa apara la pacientii hipertensivi cu hipovolemie intravascularǎ, cum ar fi cei care utilizeaza doze mari de diuretice. Inceperea tratamentului trebuie facuta cu precautie si trebuie corectata hipovolemia.
Anestezia si interventia chirurgicala
La pacientii tratati cu antagonisti de receptori ai angiotensinei II hipotensiunea arteriala poate sa apara in timpul anesteziei si a interventiei chirurgicale, datorita blocarii sistemului renina-angiotensina. In cazuri foarte rare, hipotensiunea arteriala poate fi severa astfel incat poate fi necesara utilizarea solutiilor cu administrare intravenoasa si/sau a medicamentelor vasopresoare.
Stenoza a valvei aortice si mitrale (cardiomiopatie hipertrofica obstructiva)
Similar altor vasodilatatoare, este indicata atentie la pacientii care prezinta stenoza valvulara aortica si mitrala semnificativa hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, in general, raspuns terapeutic la administrarea de medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina- aldosteron. De aceea, utilizarea de Candesartan Sandoz nu este recomandata la aceasta populatie.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitenta a Candesartan Sandoz cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente care contin potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot determina cresterea potasemiei (de exemplu: heparina, cotrimoxazol cunoscut de asemenea ca trimetoprim/sulfametoxazol), poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a potasiului la pacientii hipertensivi. Trebuie avuta in vedere monitorizarea nivelului seric de potasiu, daca este cazul.
La pacientii cu insuficienta cardiaca tratati cu Candesartan Sandoz, poate sa apara hiperkaliemia. Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiei plasmatice a potasiului. Nu se recomanda administrarea concomitenta a Candesartan Sandoz cu inhibitori ai ECA si diuretice care economisesc potasiul (ex. Spironolactona), aceasta trebuie avuta in vedere numai dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri.
Generale
La pacientii al caror tonus vascular si a caror functie renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu: pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boala renala subiacenta, inclusiv stenoza a arterei renale), tratamentul cu medicamente care afecteaza acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie si rareori, cu insuficienta renala acuta. Posibilitatea de aparitie a unor efecte similare nu poate fi exclusa in cazul utilizarii ARAII. Ca si in cazul utilizarii oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cerebro-vasculara ischemica poate avea ca rezultat aparitia unui infarct miocardic sau atac vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi crescut de alte medicamente cu proprietati hipotensive, prescrise in scop antihipertensiv sau pentru alte indicatii.
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II (AIIRAs) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. Pacientele care planifica o sarcina trebuie sa schimbe tratamentul cu unul antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit in timpul sarcinii, doar daca tratamentul cu inhibitori AIIRAs nu este considerat esential. Cand este diagnosticata o sarcina, tratamentul cu inhibitori AIIRAs trebuie intrerupt imediat si daca se poate, trebuie inceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
La pacientele aflate in perioada de post-menarha trebuie evaluata in mod regulat posibilitatea de aparitie a unei sarcini. Pentru a preveni riscul unei expuneri in timpul sarcinii trebuie furnizate informatii si/sau initiate actiuni corespunzatoare (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Utilizarea la copii si adolescenti, inclusiv pacienti cu insuficienta renala
Administrarea de candesartan la copii cu rata de filtrare glomerulara sub 30 ml/min/1,73 m2 nu a fost studiata (vezi pct. 4.2).
Pentru copiii cu hipovolemie intravasculara (de exemplu pacienti tratati cu diuretice, in special cei cu insuficienta renala), tratamentul cu Candesartan Sandoz trebuie initiat sub supraveghere medicala stricta si trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (vezi pct. 4.2).Atentionari speciale privind excipientii
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adica “nu contine sodiu”.
Interactiuni
Compusii care au fost investigati in studiile clinice farmacocinetice includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de ex. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina si enalaprilul. Nu au fost identificate interactiuni clinice semnificative din punct de vedere farmacocinetic cu aceste medicamente.
Utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiul, suplimentelor care contin potasiu, substituentilor de sare care contin potasiu sau a altor medicamente (de exemplu: heparina) poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a potasiului. Trebuie avuta in vedere monitorizarea nivelului seric de potasiu, daca este cazul (vezi pct. 4.4).
Dubla blocada a sistemului renina-angiotensina-aldosteron, cu ARAII, inhibitori ai ECA sau aliskiren Datele din studiile clinice au aratat ca blocajul dual al sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitenta de inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor de angiotensina II sau aliskiren este asociat cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, precum hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si functie renala scazuta (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu utilizarea in monoterapie a unui medicament cu actiune asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
In timpul administrarii concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice ale litiului si toxicitate asociata acestora. Un efect similar poate sa apara in cazul utilizarii concomitente a ARAII. Nu se recomanda utilizarea candesartanului cu litiu. Daca este necesara administrarea acestei combinatii se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale litiului.
Atunci cand ARAII sunt administrati concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (peste 3 g pe zi) si AINS nonselective), poate aparea diminuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitenta a ARAII si AINS poate duce la un risc crescut pentru deteriorarea functiei renale, inclusiv la posibila aparitie a insuficientei renale acute si o crestere a potasemiei, mai ales la pacientii cu functie renala preexistenta deficitara. Aceasta asociere trebuie administrata cu precautie, mai ales la varstnici. Pacientii trebuie sa fie hidratati in mod corespunzator si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa inceperea tratamentului asociat si periodic dupa aceea.
Copii si adolescenti
Studii privind interactiunea au fost efectuate numai la adulti.
Sarcina
Sarcina
Utilizarea antagonistilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagonistilor receptorilor angiotensinei II este contraindicata in timpul trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Evidentele epidemiologice privind riscul de teratogenitate dupa expunerea la inhibitori ai ECA in timpul primului trimestru de sarcina nu sunt concludente; totusi, un risc scazut nu poate fi exclus. In timp ce nu exista date epidemiologice controlate privind riscul antagonistilor receptorilor de angiotensina II (ARAII), poate exista risc similar la aceasta clasa de medicamente. Daca nu este considerata esentiala continuarea tratamentului cu antagonisti ai receptorilor de angiotensina II, pacientele care planifica sa aiba o sarcina trebuie sa utilizeze un tratament alternativ, cu profil stabilit de siguranta pentru perioada sarcinii. Cand sarcina este diagnosticata, tratamentul cu ARAII trebuie intrerupt imediat si daca este posibil, trebuie inceput un alt tratament alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARAII in timpul trimestrului al doilea si al treilea de sarcina determina fetotoxicitate la om (scade functia renala, oligohidramnios, retard de osificare a craniului) si toxicitate neo-natala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la ARAII apare in timpul trimestrului al doilea de sarcina, se recomanda examinarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Copiii ai caror mame au utilizat ARAII trebuie observati cu atentie pentru hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile informatii referitoare la utilizarea Candesartan Sandoz in timpul alaptarii, Candesartan Sandoz nu se recomanda si sunt indicate tratamente alternative cu profil de siguranta, mai ales in cazul in care este vorba de un nou-nascut sau de un prematur.
Condus auto
Nu s-a studiat efectul candesartanului asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a utiliza utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie sa aiba in vedere ca in timpul tratamentului cu Candesartan Sandoz pot sa apara ocazional reactii adverse cum ar fi ameteli si astenie.
Reactii adverse
Tratament pentru hipertensiunea arteriala
In studiile clinice controlate reactiile adverse au fost usoare si tranzitorii. Incidenta generala a evenimentelor adverse nu a putut fi asociata cu dozajul sau varsta pacientilor. Intreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost similara pentru candesartan cilexetil (3,1%) si in cazul administrarii placebo (3,2%).
Dintr-o analiza centralizata a datelor obtinute in studiile clinice la pacienti hipertensivi, reactiile adverse cu candesartan cilexetil au fost definite pe baza incidentei acestor reactii adverse in urma tratamentului cu candesartan cilexetil cu cel putin 1% mai ridicata comparativ cu placebo. Pe baza acestei definitii, reactiile adverse raportate cel mai frecvent au fost ameteli/vertij, cefalee si infectii respiratorii.
In tabelul de mai jos sunt prezentate reactiile adverse din studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata.
Frecventele utilizate in tabel sunt:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100); rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000) si foarte rare (sub 1/10000).
| Aparate, sisteme şi organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Infectii si infestari | Frecvente | Infectie respiratorie |
| Tulburari hematologice si limfatice | Foarte rare | Leucopenie, neutropenie si agranulocitoza |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Foarte rare | Hiperkaliemie,hiponatremie |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | Ameteli/vertij, cefalee |
| Tulburari respiratorii,toracice si mediastinale | Foarte rare | Tuse |
| Tulburari gastro-intestinale | Foarte rare | Greata |
| Frecventa necunoscuta | Diaree | |
| Tulburari hepatobiliare | Foarte rare | Cresterea valorilor enzimelor hepatice, anomalii ale functiei hepatice sau hepatita |
| Afectiuni cutanate si ale | Foarte rare | Edem angioneurotic, |
| tesutului subcutanat | eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte rare | Dureri ale spatelui,artralgie, mialgie |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Foarte rare | Insuficienta renala, inclusiv insuficienta renala la pacientii cu predispozitie (vezi pct.4.4). |
Investigatii de laborator
In general, nu a existat o influenta clinica importanta a candesartan cilexetil asupra investigatiilor de laborator de rutina. La fel ca in cazul altor inhibitori ai sistemului renina-angiotensina-aldosteron, au fost observate mici scaderi ale nivelului hemoglobinei. In mod uzual, nu este necesara monitorizarea testelor de laborator in cazul pacientilor care primesc Candesartan Sandoz. Cu toate acestea, se recomanda monitorizarea periodica a nivelului seric de potasiu si creatinina la pacientii cu insuficienta renala.
Copii si adolescenti
Intr-un studiu privind eficacitatea clinica cu durata de 4 saptamani si intr-un studiu deschis cu durata de 1 an a fost monitorizata siguranta candesartanului la 255 copii si adolescenti hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani (vezi pct. 5.1). Frecventa evenimentelor adverse la copii a fost inclusa in categoria frecvente/mai putin frecvente, la majoritatea clasificarilor pe aparate, sisteme si organe. In timp ce natura si severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor prevazute la adulti (vezi tabelul de mai sus), frecventa tuturor evenimentelor adverse este mai mare la copii si adolescenti, in special pentru:
Cefalee, ameteli si infectii ale tractului respirator superior, sunt foarte frecvente (≥1/10) la copii si frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10) la adulti.
Tusea este foarte frecventa (≥ 1/100 si sub 1/10) la copii si foarte rara (sub 1/10000) la adulti.
Eruptiile cutanate tranzitorii sunt frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10) la copii si foarte rare (sub 1/10000) la adulti.
Hiperkaliemia, hiponatremia si tulburari ale functiei hepatice sunt mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100) la copii si foarte rare (sub 1/10000) la adulti.
Aritmie sinusala, rinofaringita, pirexie sunt frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10) si durerea orofaringiana este foarte frecventa (≥1/10) la copii; dar niciuna dintre reactii nu este raportata la adulti. Cu toate acestea, acestea sunt afectiuni temporare si frecvente in copilarie.
Profilul de siguranta general pentru candesartan la copii si adolescenti nu difera semnificativ de cel prevazut la adulti.
Tratament in insuficienta cardiaca
Profilul evenimentelor adverse observate in cazul administrarii de candesartan cilexetil la pacientii cu insuficienta cardiaca a fost in concordanta cu profilul farmacologic al medicamentului si cu starea de sanatate a pacientilor. In cadrul programului clinic CHARM, comparand candesartan cilexetil in doze de pana la 32 mg (n = 3,803) cu placebo (n = 3,796), 21% din grupul tratat cu candesartan cilexetil si 16,1% din grupul placebo au intrerupt tratamentul datorita evenimentelor adverse. Reactiile adverse raportate cel mai frecvent au fost hiperpotasemia, hipotensiunea si insuficienta renala. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacientii cu varsta de peste 70 de ani, diabetici sau subiecti care au primit alte medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, in particular inhibitori ECA si/sau spironolactona.
In tabelul de mai jos sunt prezentate reactiile adverse din studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata.
| Aparate, sisteme şi organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Tulburări hematologice si | Foarte rare | Leucopenie, neutropenie si |
| limfatice | agranulocitoză | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Frecvente | Hiperkaliemie |
| Foarte rare | Hiponatremie | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Foarte rare | Ameteli, cefalee |
| Tulburari vasculare | Frecvente | Hipotensiune arteriala |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Foarte rare | Tuse |
| Tulburari gastro-intestinale | Foarte rare | Greata |
| Frecventa necunoscuta | Diaree | |
| Tulburari hepato-biliare | Foarte rare | Cresterea valorilor enzimelor hepatice, anormalii ale functiei hepatice sau hepatita |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Foarte rare | Edem angioneurotic,eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte rare | Dureri ale spatelui, artralgie, mialgie |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Frecvente | Insuficienta renala, inclusiv insuficienta renala la pacientii cu predispozitie (vezi pct.4.4). |
Investigatii de laborator
La pacientii tratati cu Candesartan Sandoz pentru insuficienta cardiaca, este frecventa hiperkaliemia si insuficienta renala. Se recomanda monitorizarea periodica a nivelului seric de potasiu si creatinina (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestari ale supradozajului sunt cel mai probabil hipotensiunea arteriala simptomatica si ametelile. In raportarile individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de pana la 672 mg de candesartan cilexetil) ameliorarea starii pacientilor s-a facut fara evenimente deosebite.
Abordare terapeutica
In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic si trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie asezat in clinostatism cu picioarele plasate la un nivelul situat deasupra corpului. Daca aceasta masura nu este suficienta, trebuie marit volumul plasmatic prin administrarea in perfuzie, de exemplu, a unei solutii saline izotone.
Se pot administra medicamente simpatomimetice, daca masurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.
Candesartan cilexetil nu poate fi indepartat prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: agenti care actioneaza pe sistemul renina-angiotensina, antagonisti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06
Mecanism de actiune
Angiotensina II este principalul hormon activ al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si are un rol determinant in fiziopatologia hipertensiunii arteriale, a insuficientei cardiace si a altor afectiuni cardiovasculare. De asemenea, are un rol in patogeneza hipertrofiei de organ. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, precum vasoconstrictia, sinteza aldosteronului, reglarea homeostaziei saline si lichidiene si stimularea proliferarii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).
Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orala. Este rapid transformat in metabolitul sau activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, in timpul absorbtiei din tractul gastro-intestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT1 de care se leaga puternic si disociaza cu dificultate de acestia. Nu prezinta activitate agonista.
Efecte farmacodinamice
Candesartan nu inhiba ECA, enzima care transforma angiotensina I in angiotensina II si degradeaza bradichinina. Nu exista niciun efect asupra ECA si nicio potentare a bradichininei sau a substantei P. In studiile clinice controlate comparative privind candesartan cilexetil si inhibitorii ECA, incidenta tusei a fost mai mica la pacientii carora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leaga si nu inhiba alti receptori hormonali sau canale ionice importante in reglarea cardiovasculara. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) in relatie cu dozajul, rezulta din concentratiile plasmatice crescute de renina, concentratiile angiotensinei I si angiotensinei II si din scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron.
Eficacitate si siguranta clinica
Hipertensiune arteriala
In tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartan determina o scadere pe termen lung a tensiunii arteriale, dependenta de doza. Actiunea antihipertensiva se datoreaza rezistentei sistemice periferice scazute, fara cresterea ritmului cardiac. Nu exista date privind aparitia hipotensiunii arteriale semnificative sau exagerate la o prima doza de candesartan sau un efect de rebound dupa intreruperea tratamentului.
Dupa administrarea unei singure doze de candesartan cilexetil, efectul antihipertensiv survine in general in decurs de 2 ore. In timpul tratamentului continuu, scaderea tensiunii arteriale, indiferent de doza, se obtine in general in decurs de patru saptamani si se pastreaza pe parcursul tratamentului de lunga durata. Conform unei meta-analize, s-a constatat ca efectul aditional mediu obtinut in urma cresterii dozei de la 16 mg la 32 mg o data pe zi este scazut. Luand in considerare variabilitatea inter- individuala, la unii pacientii se asteapta mai mult decat efectul mediu. Administrarea de candesartan cilexetil o data pe zi determina scaderea lenta si efectiva a tensiunii arteriale dupa 24 de ore, cu mici diferente intre efectul maxim si minim obtinut pe durata intervalului dozarii.
Efectul antihipertensiv si tolerabilitatea candesartanului si losartanului au fost comparate in doua studii randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1268 pacienti cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata. Scaderea tensiunii arteriale (sistolica/diastolica) a fost 13,1/10,5 mmHg in cazul administrarii de candesartan cilexetil 32 mg o data pe zi si 10/8,7 mmHg la administrarea a 100 mg losartan potasiu o data pe zi (diferente in scaderea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg,
p sub 0,0001/p sub 0,0001).
Atunci cand candesartan cilexetil este administrat concomitent cu hidroclorotiazida, efectul de scadere al tensiunii arteriale este aditiv. A fost observat, de asemenea, un efect antihipertensiv crescut la administrarea candesartan cilexetil in asociere cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron au un efect hipertensiv mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra (de obicei populatie cu concentratie scazuta de renina) decat la pacientii de alte rase. Este si cazul candesartan. Intr-un studiu clinic experimental deschis efectuat asupra unui numar de 5156 pacienti cu hipertensiune arteriala diastolica, pe durata tratamentului cu candesartan, reducerea tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra a fost semnificativ mai mica decat la pacientii de alta rasa decat cea neagra (14,4/10,3 mmHg fata de 19/12,7 mmHg,
p sub 0,0001/p sub 0,0001).
Candesartan creste fluxul sanguin renal si fie nu influenteaza, fie creste viteza de filtrare glomerulara, in timp ce rezistenta vasculara renala si fractia de filtrare sunt scazute. Intr-un studiu clinic de 3 luni efectuat asupra pacientilor hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 si microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scazut eliminarea urinara a albuminei (raportul albumina/creatinina, in medie 30%, intervalul de incredere al concentratiilor 15-42%). In prezent nu exista date referitoare la efectul candesartanului asupra progresului la nefropatie diabetica.
Efectele administrarii de candesartan cilexetil 8-16 mg (doza medie 12 mg) o data pe zi, asupra morbiditatii si mortalitatii cardio-vasculare au fost evaluate intr-un studiu clinic randomizat desfasurat pe o perioada medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), efectuat asupra unui numar de 4937 pacienti varstnici cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata (cu varsta intre
70-89 ani; 80% cu varsta de 80 ani sau peste). Pacientii au primit candesartan cilexetil sau placebo impreuna cu alte tratamente antihipertensive, administrate la nevoie. Tensiunea arteriala a fost scazuta de la 166/90 la 145/80 mmHg in grupul tratat cu candesartan cilexetil si de la 167/90 la 149/82 mmHg in grupul de control. Nu a existat nicio diferenta statistica semnificativa in primul punct terminal, in ceea ce priveste evenimentele cardio-vasculare (mortalitatea cardio-vasculara, accidentele vasculare cerebrale non-fatale si infarctul miocardic non-fatal). In grupul tratat cu candesartan au existat 26,7 evenimente/1000 pacient-ani, fata de 30 evenimente/1000 pacient-ani in grupul de control (risc relativ 0,89, 95% II 0,75-1,06, p = 0,19).
Blocada dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Copii si adolescenti
Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani si 6 pana la 17 ani in doua studii randomizate, multicentrice, dubu-orb cu durata de
4 saptamani.
La copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani, 93 de pacienti dintre care 74% care aveau boala renala au fost randomizati pentru a primi 0,05, 0,2 sau 0,4 mg/kg candesartan cilexetil sub forma de suspensie, cu administrare orala, o data pe zi.
Principala metoda de analiza a fost graficul de schimbare a tensiunii arteriale sistolice (TAS) in functie de doza. TAS si tensiunea arteriala diastolica (TAD) au scazut de la 6/5,2 la 12/11,1 fata de valorile initiale in cadrul celor trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, din moment ce nu a existat niciun grup placebo, amploarea reala a efectului tensiunii arteriale ramane incerta, ceea ce face dificila evaluarea certa a balantei beneficiu/risc la aceasta grupa de varsta.
La copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, 240 pacienti au fost randomizati pentru a primi fie placebo, fie candesartan cilexetil in doze mici, medii sau mari intr-un raport de 1:2:2:2. Pentru copiii cu greutatea sub 50 kg dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8 sau 16 mg o data pe zi. Pentru copiii cu greutatea peste 50 kg dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o data pe zi.
Candesartan in doze cumulate a redus tensiunea arteriala sistolica in clinostatism cu 10,2 mmHg
(p sub 0,0001) si tensiunea arteriala distolica in clinostatism (p = 0,0029) cu 6,6 mmHg comparativ cu valoarea initiala. De asemenea, in grupul pacebo a avut loc o reducere de 3,7 mmHG a tensiunii arteriale sistolice in clinostatism (p = 0,0074) si de 1,8 mmHg pentru tensiunea arteriala distolica in clinostatism (p = 0,0992) comparativ cu valoarea initiala. In ciuda efectului placebo, toate dozele individuale de candesartan (si toate dozele cumulate) au fost semnificativ superioare celor de placebo. Raspunsul maxim in reducerea tensiunii arteriale la copiii cu greutatea corporala sub si peste 50 kg a fost atins la doze de 8 mg si respectiv 16 mg, iar efectul de platou la doze mai mari.
Dintre cei inrolati, 47% au fost pacienti de rasa neagra si 29% de sex feminin, varsta medie +/- SD a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani a existat o tendinta pentru efectul redus asupra tensiunii arteriale la pacientii apartinand rasei negre comparativ cu pacientii apartinand altor rase.
Insuficienta cardiaca
Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea din cauza insuficientei cardiace si imbunatateste simptomele la pacientii cu disfunctie sistolica a ventricului stang, dupa cum demonstreaza administrarea de candesartan pentru insuficienta cardiaca, in cadrul programului CHARM (Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).
Acest program de studiu controlat placebo, dublu-orb, la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica (CHF), din clase functionale NYHA de la II la IV, a cuprins trei studii separate: CHARM-Alternative (n = 2,028) la pacienti cu LVEF 40% netratati cu un inhibitor ECA din cauza intolerantei (in general din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n = 2,548) la pacienti cu LVEF ≤ 40% si tratati cu un inhibitor ECA si CHARM-Preserved (n = 3,023) la pacienti cu LVEF peste 40%. Pacientii cu tratament pentru CHF standard au fost randomizati cu placebo si candesartan cilexetil (doze crescute de la 4 mg sau 8 mg o data pe zi la 32 mg o data pe zi sau la cea mai mare doza tolerata, in general doza de
24 mg) si monitorizati pe o perioada medie de 37,7 luni. Dupa 6 luni de tratament, 63% dintre pacientii care inca mai primeau candesartan cilexetil (89%) au atins doza tinta de 32 mg.
In studiu
l CHARM-Alternative, criteriul principal final de evaluare a mortalitatii cardio-vasculare sau prima spitalizare CHF s-a redus semnificativ cu candesartan comparativ cu placebo raportul RR 0,77 (95% II: 0,67-0,89, p sub 0,001). Aceasta corespunde unei reduceri relative a riscului de 23%. 33% dintre
pacientii tratati cu candesartan (95% II: 30,1-30,6) si 40% dintre pacientii placebo (95% II: 37,0-43,1) au prezentat acest rezultat, diferenta absoluta fiind de 7% (95% II: 11,2-2,8). Un numar de 14 pacienti au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul vreunui pacient datorat unui eveniment cardio-vascular sau spitalizarea pentru tratament in caz de insuficienta cardiaca. Criteriul principal final de evaluare al mortalitatii din toate cauzele sau prima spitalizare CHF s-a redus, de asemenea, semnificativ in urma tratamentului cu candesartan RR 0,80 (95% II: 0,70-0,92, p = 0,001). 36,6% dintre pacientii tratati cu candesartan (95% II: 33,7-39,7) si 42,7% dintre pacientii placebo (95% II: 39,6-45,8) au prezentat acest rezultat, diferenta absoluta fiind de 6% (95% II: 10,3-1,8).
Ambele componente ale acestui criteriu principal final de evaluare, mortalitatea si morbiditatea (spitalizarea CHF) au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la imbunatatirea clasei functionale NYHA (p = 0,008).
In studiul CHARM-Adaugat, criteriul principal final de evaluare al mortalitatii cardio-vasculare sau prima spitalizare CHF s-a redus semnificativ cu candesartan comparativ cu placebo RR 0,85 (95% II: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri relative a riscului de 15%. 37,9% dintre pacientii tratati cu candesartan (95% II: 35,2-40,6) si 42,3% dintre pacientii placebo (95% II: 39,6-
45,1) au prezentat acest rezultat, diferenta absoluta fiind de 4,4% (95% II: 8,2-0,6).
Un numar de 23 pacienti au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardio-vascular sau spitalizarea pentru tratament in caz de insuficienta cardiaca. Criteriul principal final de evaluare a mortalitatii din toate cauzele sau prima spitalizare CHF s-a redus de asemenea semnificativ in urma tratamentului cu candesartan RR 0,87 (95% II: 0,78-0,98, p = 0,021). 42,2% dintre pacientii tratati cu candesartan (95% II: 39,5-45,0) si 46,1% dintre pacientii placebo (95% II: 43,4-48,9) au prezentat acest rezultat, diferenta absoluta fiind de 3,9% (95% II: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui punct terminal mixt, mortalitatea si morbiditatea, au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la imbunatatirea clasei functionale NYHA (p = 0,020).
In cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obtinut nicio reducere statistica semnificativa a criteriului principal final de evaluare in ceea ce priveste mortalitatea cardio-vasculara sau prima spitalizare (RR 0,89, 95% II 0,77-1,03, p = 0,118).
Mortalitatea din toate cauzele nu a fost semnificativa statistic analizata separat, in niciunul din cele trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea din toate cauzele a fost de asemenea evaluata la populatia obisnuita, in studiul CHARM-Alternative si CHARM-Added (RR 0,88 (95% II: 0,79-0,98,
p = 0,018) si in toate cele trei studii HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,055).
Efectele benefice ale candesartan au fost constante, indiferent de varsta, sex si tratament concomitent. Tratamentul cu candesartan a fost, de asemenea, eficient la pacientii care utilizau in acelasi timp atat beta-blocanti cat si inhibitori ECA si efectul benefic s-a obtinut indiferent daca pacientii au utilizat sau nu doza tinta de inhibitori ECA recomandata de ghidurile de tratament.
La pacientii cu CHF si functie sistolica ventriculara stanga afectata (fractie de ejectie ventriculara stanga, LVEF ≤ 40%), tratamentul cu candesartan scade rezistenta vasculara sistemica si presiunea capilara la nivel pulmonar, creste activitatea plasmatica a reninei si concentratia angiotensinei II si scade concentratiile de aldosteron.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie
Dupa administrarea orala, candesartan cilexetil este transformat in substanta activa candesartan. Biodisponibilitatea absoluta a solutiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativa a comprimatelor de candesartan comparativ cu aceeasi solutie orala este de aproximativ 34%, cu foarte mici variatii. De aceea, biodisponibilitatea absoluta estimata a comprimatelor este de 14%. Concentratia maxima plasmatica (Cmax) se atinge in decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentratiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu cresterea dozelor in intervalul de dozaj. Nu s-au observat diferente in functie de sex, in farmacocinetica
candesartanului. Aria de sub curba concentratiei plasmatice de candesartan in functie de timp (ASC) nu este influentata in mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distributie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectata de consumul de alimente.
Biotransformare si eliminare
Candesartanul este eliminat in principal in forma nemetabolizata in urina si bila si doar intr-o mica masura prin metabolizare hepatica (CYP2C9). Studiile de interactiune disponibile nu indica niciun efect asupra CYP2C9 si CYP3A4. Pe baza datelor obtinute in vitro, nu se anticipeaza aparitia de interactiuni in vivo cu medicamentele a caror metabolism este dependent de izoenzimele citocromului P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de
injumatatire plasmatica terminal al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu exista cumularea in urma administrarii de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea pe cale renala a candesartanului se face atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. In urma administrarii orale a unei doze de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doza se excreta in urina sub forma de candesartan si aproximativ 7% din doza se excreta ca metabolit inactiv, in timp ce aproximativ 56% din doza se regaseste in fecale sub forma de candesartan si 10% sub forma de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
La pacientii varstnici (peste 65 ani) Cmax si ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% si respectiv 80%, comparativ cu pacientii tineri. Cu toate acestea, tensiunea arteriala si aparitia reactiilor adverse sunt similare dupa administrarea unei doze de Candesartan Sandoz la pacientii tineri si varstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.2).
La pacientii cu afectiuni renale usoare pana la moderate Cmax si ASC pentru candesartan creste pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50% si respectiv 70%, dar timpul de injumatatire nu s-a modificat, comparativ cu pacientii cu functie renala normala. Modificarile corespunzatoare la pacientii cu afectiune renala severa au fost de aproximativ 50% respectiv 110%. Timpul de injumatatire terminal al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacientii cu afectiuni renale severe. ASC pentru candesartan, la pacientii aflati in procedura de hemodializa a fost similara cu cea pentru pacientii cu afectiuni renale severe.
In doua studii, ambele incluzand pacienti cu afectiuni hepatice usoare pana la moderate s-a observat o crestere cu aproximativ 20% a ASC pentru candesartan in unul din studii si cu 80% in celalalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu exista experienta privind utilizarea la pacientii cu insuficienta renala severa.
Copii si adolescenti
In studiile de farmacocinetica cu administrare unica a doua doze au fost evaluate proprietatile farmacocinetice ale candesartanului la copii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani si de la 6 ani la 17 ani.
La copiii cu varsta intre 1 si 6 ani, 10 copii cu greutatea cuprinsa intre 10 si 25 kg au primit o singura doza de 0,2 mg/kg suspensie orala. Nu a existat nicio corelatie intre Cmax si ASC in ceea ce priveste varsta si greutatea.
Nu au fost observate date cu privire la clearance, prin urmare posibilitatea unei corelatii intre clearance si greutate/varsta la aceasta populatie este necunoscuta.
La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, 22 copii au primit o singura doza de 16 mg comprimate. Nu a existat nicio corelatie intre Cmax si ASC in ceea ce priveste varsta. Totusi, s-a observat ca greutatea se coreleaza semnificativ cu Cmax (p = 0,012) si ASC (p = 0,011). Nu au fost observate date cu privire la clearance, prin urmare posibilitatea unei corelatii intre clearance si greutate/varsta la aceasta populatie este necunoscuta.
In cazul administrarii aceleiasi doze copiii cu varsta mai mica de 6 ani au prezentat expunere similara cu cea prevazuta la adulti.
Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost investigata la copii cu varsta mai mica de 1 an.
Date preclinice de siguranta
Nu s-a evidentiat toxicitate sistemica anormala sau a organului tinta, in urma administrarii dozelor semnificative clinic. In studiile preclinice de siguranta, administrarea de candesartan in doze mari a avut efect asupra rinichilor si asupra parametrilor hematiilor, la soareci, sobolani, caini si maimute. Administrarea de candesartan a determinat o scadere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobina, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (precum nefrite interstitiale, dilatare tubulara, tubuli bazofilici; concentratii plasmatice crescute de uree si creatinina) au fost provocate de candesartan, ca si efecte secundare efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. In plus, candesartan produce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat ca aceste modificari au fost determinate de actiunea farmacologica a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare in urma administrarii dozelor terapeutice de candesartan la oameni este irelevanta.
S-a observat existenta toxicitatii fetale la sarcinile avansate (vezi pct. 4.6).
In studiile preclinice la sobolani nou-nascuti cu tensiune normala si tineri, candesartan a determinat o reducere a greutatii corporale si a inimii. La animalele adulte se considera ca aceste efecte rezulta din actiunea farmacologica a candesartanului. La cea mai mica doza de 10 mg/kg, expunerea la candesartan a fost intre 12 si 78 ori mai mare comparativ cu cea descoperita la copiii cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani care au primit 0,2 mg/kg candesartan cilexetil si de 7 pana la 54 ori mai mare comparativ cu cea descoperita la copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani care au primit 16 mg candesartan cilexetil. Deoarece in cadrul acestor studii nu s-a observat nivelul de efect, marja de siguranta pentru efectele asupra greutatii inimii si relevanta clinica a acestei constatari nu sunt cunoscute.
Candesartanul nu exercita activitate mutagena sau clastogena in conditiile utilizarii clinice, dupa cum indica datele din testele de mutagenitate in vitro si in vivo.
Carcinogenitatea nu a fost evidentiata.
Sistemul renina-angiotensina-aldosteron joaca un rol important in dezvoltarea rinichilor in uter. S-a observat ca blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron a determinat dezvoltarea anormala a rinichilor la soarecii tineri. Administrarea medicamentelor care actioneaza direct asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron poate schimba dezvoltarea normala a rinichilor. Prin urmare, copiii cu varsta mai mica de 1 an nu trebuie sa primeasca Candesartan Sandoz (vezi pct. 4.3).