Caduet 10mg/5mg, 30 comprimate filmate, UpJohn

Indicatii
CADUET este indicat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacientii hipertensivi, care prezinta 3 factori de risc cardiovascular asociati (vezi pct. 5.1).

CADUET trebuie utilizat ca adjuvant al masurilor non-farmacologice utilizate in controlarea factorilor de risc cardiovascular, cum sunt: dieta cu restrictie pentru lipide saturate si colesterol, exercitii fizice si oprirea fumatului, atunci cand aceste masuri nu s-au dovedit eficace.

Dozaj
CADUET se administreaza pe cale orala.

Doza recomandata pentru initierea tratamentului este de un comprimat filmat CADUET 5 mg/10 mg, o data pe zi.

Daca se constata ca pacientul necesita un control mai bun al tensiunii arteriale, se poate administra un comprimat filmat CADUET 10 mg/10 mg, o data pe zi.

Dozele pot fi administrate in orice moment al zilei, independent de orarul meselor.

CADUET poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente antihipertensive, dar nu trebuie utilizat in asociere cu un alt blocant al canalelor de calciu sau o alta statina.

Pacienti cu insuficienta renala: La pacientii cu insuficientǎ renala nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica: CADUET este contraindicat pacientilor cu boala hepatica activa (vezi pct. 4.3).

Copii/adolescenti: La copii si adolescenti siguranta si eficacitatea tratamentului cu CADUET nu au fost stabilite. De aceea, nu se recomanda administrarea CADUET la aceste grupe de varsta.

Pacienti varstnici: Nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Utilizarea in asociere cu alte medicamente

Daca se asociaza cu ciclosporina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg (vezi pct. 4.5). La pacientii carora li se administreaza agentii antivirali elbasvir/grazoprevir impotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infectiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu se recomanda la pacientii carora li se administreaza letermovir in asociere cu ciclosporina (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Contraindicatii
CADUET este contraindicat pacientilor:

cu hipersensibilitate la dihidropiridine*, la substantele active amlodipina si atorvastatina, sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

cu boala hepatica activa sau cresterea persistenta si inexplicabila a concentratiilor serice de transaminaze de peste 3 ori fata de limita superioara a valorilor normalului;

in timpul sarcinii si alaptarii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);

tratati concomitent cu itraconazol, ketoconazol, telitromicina (vezi pct. 4.5).

cu hipotensiune arteriala severa;

cu soc (incluzand soc cardiogenic);

cu obstructia fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stang (de exemplu stenoza aortica de grad inalt);

cu insuficienta cardiaca cu instabilitate hemodinamica dupa infarct miocardic acut;

tratati cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir impotriva hepatitei cu virus C.

amlodipina este o dihidropiridina blocant al canalului de calciu

Atentionari
Insuficienta cardiaca: Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. Intr-un studiu controlat placebo, pe termen lung, incidenta edemului pulmonar la pacientii cu insuficienta cardiaca

severa (clasa III si IV NYHA) a fost mai mare la grupul tratat cu amlodipina fata de grupul placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficinta cardiaca congestiva, deoarece acestea pot creste riscul ulterior de evenimente cardiovasculare si mortalitate.

Functia hepatica: Investigarea functiei hepatice trebuie efectuata inaintea initierii tratamentului si apoi periodic, precum si la pacientii la care apar semne si simptome sugestive pentru afectarea ficatului. In cazul cresterii valorilor concentratiei serice de transaminaze, monitorizarea trebuie continuata pana ce valorile revin la normal.

Daca valorile concentratiei serice de AST si ALT se mentin mai mari de peste 3 ori fata de limita superioara a valorilor normalului (LSN), tratamentul trebuie intrerupt.

La pacientii cu afectare a functiei hepatice, timpul de injumatatire al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt crescute; nu s-au stabilit recomadari privind dozele.

Datorita atorvastatinei din compozitie, CADUET trebuie utilizat cu prudenta de pacientii care consuma mari cantitati de alcool etilic, pacientii cu insuficienta hepatica si/sau care au antecedente de boli hepatice.

Afectarea musculaturii scheletice: Ca si in cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, atorvastatina poate afecta musculatura scheletica provocand mialgie, miozita si miopatie care rar poate evolua catre rabdomioliza, caracterizata prin cresterea semnificativa a valorilor concentratiei plasmatice de CPK (mai mare 10 ori LSN), mioglobinemie si mioglobinurie. Acestea pot duce la insuficienta renala, rareori cu evolutie letala.

La pacientii asimptomatici tratati cu statine nu se recomanda controlul regulat al concentratiei de CPK si al altor enzime musculare. Monitorizarea CPK este recomandata inaintea inceperii tratamentului cu orice statina la pacientii cu factori predispozanti pentru rabdomioliza si la cei cu simptome musculare pe durata tratamentului cu o statina (vezi mai jos).

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.

Inainte de initierea tratamentului

CADUET trebuie recomandat cu prudenta pacientilor cu factori predispozanti la rabdomioliza. Concentratia de creatinfosfokinaza (CPK) trebuie masurata inainte de initierea tratamentului cu statine in urmatoarele situatii:

Insuficienta renala;

Hipotiroidism;

Antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare;

Antecedente de toxicitate musculara la o statina sau un fibrat;

Antecedente de boli hepatice si/sau in cazul consumului cantitatilor mari de alcool;

La varstnici (mai mare 70 ani), trebuie luata in considerare necesitatea unei astfel de masuratori, in functie de prezenta factorilor predispozanti pentru rabdomioliza;

Situatii in care poate aparea o crestere a nivelurilor plasmatice, cum ar fi interactiuni (vezi pct. 4.5) si populatiile speciale, inclusiv subpopulatiile genetice (vezi pct. 5.2).

In aceste situatii, trebuie evaluate riscurile tratamentului fata de posibilele beneficii, fiind recomandata monitorizarea clinica regulata.

Daca concentratia bazala a CPK este semnificativ crescuta (mai mare 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie initiat.

Determinarea valorilor creatinfosfokinazei

Valorile concentratiei plasmatice de creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie masurate dupa un efort fizic intens sau in prezenta oricarei alte cauze care poate determina cresterea acestora, deoarece interpretarea valorilor devine dificila. Daca valoarea bazala a concentratiei de CPK este semnificativ crescuta (mai mare 5 ori LSN), aceasta trebuie sistematic reevaluata dupa 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor. Daca valoarea bazala a concentratiei CPK mai mare 5 ori LSN este confirmata, tratamentul nu trebuie initiat.

In timpul tratamentului

Pacientilor trebuie sa li se ceara sa raporteze prompt orice durere musculara inexplicabila, crampe musculare sau stare de slabiciune musculara, mai ales daca se acompaniaza de stare generala de rau sau febra.

Daca aceste simptome apar in cursul tratamentului, trebuie masurata concentratia de CPK. Daca valoarea concentratiei este semnificativ crescuta (mai mare 5 ori LSN), tratamentul trebuie intrerupt.

Daca simptomele musculare sunt severe si cauzeaza disconfort zilnic, chiar daca valorile concentratiei CPK sunt crescute dar sunt mai mic 5 x LSN, trebuie avuta in vedere posibila intrerupere a tratamentului.

Daca simptomele se remit si valorile CPK revin la normal, reintroducerea CADUET poate fi avuta in vedere, la doza cea mai scazuta si cu monitorizare atenta.

Tratamentul cu CADUET trebuie intrerupt daca apar cresteri semnificative din punct de vedere clinic ale nivelurilor de CPK (mai mare 10 x ULN) sau daca este diagnosticata sau suspectata rabdomioliza.

Amlodipina nu prezinta nici un efect asupra rezultatelor paramentrilor de laborator.

Medicatia concomitenta

Nu se recomanda asocierea CADUET cu dantrolen (perfuzie), gemfibrozil si fibrati.

Asemanator altor medicamente din clasa statinelor, riscul de rabdomioliza este crescut atunci cand se administreaza CADUET concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica de atorvastatina, cum sunt: inhibitori potenti ai CYP3A4 sau proteine de transport (de ex., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir si inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). De asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitenta de gemfibrozil si a altor derivati ai acidului fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu boceprevir, telaprevir,elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina, ezetimiba, sau colchicina. Daca este posibil, trebuie luate in considerare terapiile alternative (care nu interactioneaza) in locul acestor medicamente.

In cazurile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu CADUET este necesara, trebuie luate in considerare beneficiile si riscurile tratamentului concomitent, recomandandu-se monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).

Caduet nu trebuie administrat concomitent cu preparate ce contin acid fusidic sau timp de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care este considerata esentiala administrarea sistemica de acid fusidic, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Au existat raportari de cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti care primeau concomitent acid fusidic si statine (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite imediat ajutor medical daca prezinta orice simptom de atonie, durere sau sensibilitate musculara.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la sapte zile dupa intreruperea tratamentului cu acid fusidic.

In cazuri exceptionale, in care este necesara administrarea sistemica indelungata de acid fusidic, ca de exemplu pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente de Caduet si acid fusidic trebuie sa fie evaluata pentru fiecare caz in parte sub supraveghere medicala atenta.

Preventia Accidentului Vascular Cerebral prin Reducerea Agresiva a Valorilor Colesterolului (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Intr-o analiza post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacientii fara boala coronariana, care au suferit recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenta mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacientii la care s-a initiat tratamentul cu atorvastatina 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, in special la pacientii care la data inrolarii in studiu suferisera un accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. Pentru pacientii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar in antecedente, raportul intre riscurile si beneficiile administrarii de atorvastatina 80 mg nu este stabilit, si riscul potential al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat in considerare inainte de initierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Boala pulmonara interstitiala: Pentru unele statine s-au raportat cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductiva si alterarea starii generale (fatigabilitate, scadere ponderala si febra). Daca se suspecteaza aparitia bolii pulmonare interstitiale, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Diabetul zaharat

Exista dovezi care sugereaza ca statinele cresc glicemia si, la unii pacienti cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Totusi, riscul de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc crescut (valori ale glicemiei in conditii de repus alimentar intre 5,6 si 6,9 mmol/l, IMC mai mare 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati clinic si paraclinic, in acord cu ghidurile nationale.

Excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Interactiuni legate de asocierea medicamentoasa

Datele provenite dintr-un studiu de interactiune medicamentoasa cu 10 mg amlodipina si 80 mg atorvastatina la subiecti sanatosi, arata ca farmacocinetica amlodipinei nu este afectata cand cele doua medicamente sunt administrate concomitent. Nu a fost inregistrat nici un efect asupra Cmax a atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (II90%[109-127%]) in prezenta amlodipinei.

Nu au fost realizate studii de interactiune privind CADUET si alte medicamente. Rezultatele din alte studii privind interactiunile, realizate cu amlodipina si atorvastatina ca atare sunt prezentate mai jos:

Interactiuni legate de amlodipina

Asocieri nerecomandate

Dantrolen (perfuzie):

La animale, au fost observate cazuri de fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperkalemia, atunci cand au fost administrate verapamil si dantrolen i.v. . Din cauza riscului de

hiperkalemie, este recomandat sa fie evitata administrarea concomitenta de blocante ale canalelor de calciu precum amlodipina la pacientii susceptibili la hipertermie maligna si in gestionarea hipertermiei maligne.

Prin extrapolare, asocierea amlodipinei cu dantrolen trebuie evitata (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesita prudenta

Baclofen:

Cresterea efectului antihipertensiv. Daca este necesar, se monitorizeaza tensiunea arteriala si se ajusteaza dozele.

Inhibitori ai CYP3A4:

Utilizarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori potenti sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, antifungice azolice, macrolide precum eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate creste semnificativ expunerea la amlodipina rezultand un risc crescut de hipotensiune arteriala. Interpretarea clinica a acestor variatii PK poate fi mai pronuntata la pacientii varstnici.

Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinica si ajustarea dozei.

Inductori ai CYP3A4:

Concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia in eventualitatea administrarii concomitente a inductorilor cunoscuti ai CYP3A4. Drept urmare, este necesara monitorizarea tensiunii arteriale si avuta in vedere reglarea dozei, atat in timpul, cat si dupa administrarea concomitenta de medicamente, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).

Administrarea de amlodipina cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandata deoarece biodisponibilitatea poate fi crescuta la unii pacienti, rezultand o cestere a efectelor de scadere a tensiunii arteriale.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectul amlodipinei de scadere a tensiunii arteriale se adauga efectului de reducere a tensiunii arteriale al altor medicamente cu proprietati antihipertensive.

Tacrolimus:

Exista un risc de crestere a concentratiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitenta cu amlodipina, insa mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor serice de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.

Mecanismul inhibitorilor tinta ai rapamicinei (mTOR):

Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus si everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor CYP3A slab. La utilizarea concomitenta cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creste expunerea inhibitorilor mTOR.

In studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Asocieri care trebuie avute in vedere

Alfa-1 blocante utilizate in urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin):

Accentuarea efectului hipotensiv. Risc de hipotensiune arteriala ortostatica severa.

Amifostin:

Accentuarea efectului hipotensiv prin sumarea reactiilor adverse.

Antidepresive imipraminice, neuroleptice:

Efect antihipertensiv si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica (efect aditiv).

Beta-blocante utilizate in insuficienta cardiaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol):

Risc de hipotensiune si insuficienta cardiaca la pacientii cu insuficienta cardiaca latenta sau necontrolata (efect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil in functie de medicament care se poate adauga efectului inotrop negativ al beta-blocantelor). Prezenta tratamentului cu beta-blocante poate de asemenea reduce reactia simpatica compensatorie, in cazul unei deprimari hemodinamice excesive.

Corticosteroizi, tetracosactid:

Diminuarea efectului antihipertensiv (efectul de retentie hidrosalina al corticosteroizilor).

Alte medicamente antihipertensive:

Administrarea amlodipinei concomitent cu alte medicamente antihipertensive (beta-blocante, blocant al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al ECA) poate accentua efectul hipotensiv al amlodipinei.

Tratamentul cu trinitrati, nitrati sau alte vasodilatatoare trebuie facut cu prudenta.

Sildenafil:

La subiectii cu hipertensiune esentiala, o doza unica de 100 mg sildenafil nu a avut nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Cand amlodipina si sildenafilul au fost administrate concomitent, fiecare component si-a exercitat in mod independent actiunea sa de reducere a tensiunii arteriale.

Ciclosporina:

Nu au fost efectuate studii privind interactiunea medicamentoasa dintre ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau la alte populatii, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile (medie 0% - 40%) ale concentratiilor minime de ciclosporina. Trebuie luata in considerare monitorizarea concentratiei ciclosporinei la pacientii cu transplant renal, in tratament cu amlodipina iar doza de ciclosporina trebuie redusa dupa necesitati.

In studii de interactiune s-a demonstrat ca cimetidina, atorvastatina, sarurile de aluminiu/magneziu si digoxina nu au afectat farmacocinetica amlodipinei.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizata prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) si este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) si transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

Atorvastatina este de asemenea identificata ca substrat al proteinei 1 asociata rezistentei plurimedicamentoase (MDR1) si al proteinei de rezistenta la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitenta a medicamentelor care inhiba CYP3A4 sau proteinele de transport poate duce la concentratii plasmatice ridicate de atorvastatina si la un risc sporit de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut de administrarea concomitenta a atorvastatinei cu alte medicamente cu potential de a induce miopatie, precum derivatele acidului fibric si ezetimib (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat ca inhibitorii potenti ai CYP3A4 duc la cresterea marcata a concentratiilor de atorvastatina (vezi Tabelul 1 si informatiile specifice de mai jos). Administrarea concomitenta cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) si inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitata daca este posibil. In cazurile in care administrarea concomitenta cu atorvastatina a acestor medicamente nu poate fi evitata, trebuie luate in

considerare doze de initiere si maxime mai mici, fiind recomandata monitorizarea clinica adecvata a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderati ai CYP3A4:(de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil si fluconazol) pot creste concentratiile plasmatice de atorvastatina (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie in cazul administrarii eritromicinei in asociere cu statinele. Nu au fost efectuate studii de interactiune care sa evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Se cunoaste ca atat amiodarona, cat si verapamilul inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitenta cu atorvastatina poate duce la o expunere crescuta la atorvastatina. Prin urmare, trebuie luata in considerare reducerea dozei maxime de atorvastatina, fiind recomandata monitorizarea clinica adecvata a pacientului in cazul administrarii concomitente cu inhibitori moderati ai CYP3A4. Se recomanda o monitorizare adecvata dupa initierea tratamentului sau in urma ajustarilor dozelor inhibitorilor.

Inductori CYP3A4:

Administrarea concomitenta a atorvastatinei cu inductorii citocromului P450 3A (de ex., efavirenz, rifamipicina, sunatoare) poate duce la reduceri variabile ale concentratiilor plasmatice de atorvastatina. Datorita mecanismului de interactiune dubla a rifampicinei (inductia citocromului P450 3A si inhibitia transportorului de captare hepatica OATP1B1), administrarea concomitenta a atorvastatinei cu rifampicina este recomandata, avand in vedere ca administrarea intarziata a atorvastatinei dupa administrarea rifampicinei s-a asociat cu o reducere semnificativa a concentratiilor plasmatice de atorvastatina. Efectul rifampicinei asupra concentratiilor de atorvastatina in hepatocite este, totusi, necunoscuta, iar in cazul in care administrarea concomitenta nu poate fi evitata, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru evaluarea eficacitatii.

Inhibitori de transport:

Inhibitorii proteinelor de transport pot creste expunerea sistemica la atorvastatina. Ciclosporina si letermovir sunt ambii inhibitori de transport implicati in metabolizarea atorvastatinei,

adica OATP1B1/1B3, P-gp si BCRP ducand la cresterea expunerii sistemice la atorvastatina (vezi Tabelul 1). Efectul de inhibare a transportorilor de captare hepatica asupra expunerii la atorvastatina in hepatocite este necunoscut. In cazul in care administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda o reducere a dozei si monitorizarea clinica in vederea evaluarii eficacitatii (vezi Tabelul 1).

Utilizarea atorvastatinei nu se recomanda la pacientii carora li se administreaza letermovir in asociere cu ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil si alti fibrati:

Utilizarea fibratilor in monoterapie se asociaza ocazional cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul aparitiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitenta a atorvastatinei cu derivati ai acidului fibric. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, trebuie utilizata cea mai mica doza de atorvastatina necesara pentru a atinge obiectivul terapeutic, iar pacientii trebuie atent monitorizati (vezi pct. 4.4).

Ezetimiba:

Utilizarea ezetimibei in monoterapie se asociaza cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Prin urmare, riscul aparitiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitenta a atorvastatinei cu ezetimiba. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti.

Colestipol:

Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si metabolitilor sai activi au fost mai scazute (cu aproximativ 25%) atunci cand colestipol a fost administrat concomitent cu atorvastatina. Cu toate acestea, efectele lipidice au fost mai mari atunci cand atorvastatina si colestipolul au fost administrate concomitent decat atunci cand aceste medicamente au fost administrate in monoterapie.

Acid fusidic:

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut de catre administrarea concomitenta sistemica de acid fusidic si statine. Mecanismul acestei interactiuni (daca este de natura farmacodinamica sau farmacocinetica sau amandoua) nu este cunoscut. Au existat raportari de cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti care primeau aceasta asociere.

La pacientii in cazul carora administrarea acidului fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4) .

Colchicina:

Cu toate ca nu au fost efectuate studii privind interactiunea medicamentoasa dintre atorvastatina si colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie in cazul administrarii concomitente de atorvastatina cu colchicina si se recomanda prudenta atunci cand se prescrie atorvastatina cu colchicina.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxina:

Atunci cand mai multe doze de digoxina si atorvastatina 10 mg au fost administrate concomitent, concentratiile de digoxina la starea de echilibru a crescut usor. Pacientii care utilizeaza digoxina trebuie monitorizati corespunzator.

Contraceptive orale:

Administrarea concomitenta de atorvastatina cu un contraceptiv oral a produs cresteri ale concentratiilor plasmatice de noretindrona si etinilestradiol.

Warfarina:

Intr-un studiu clinic la pacientii care primesc tratament cronic cu warfarina, administrarea concomitenta de atorvastatina 80 mg pe zi cu warfarina a determinat o scadere mica de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombina in primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal in termen de 15 zile de tratament cu atorvastatina. Desi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interactiuni semnificative clinic cu anticoagulante, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de inceperea tratamentului cu atorvastatina la pacientii care iau anticoagulante cumarinice si suficient de frecvent in timpul tratamentului de inceput, pentru a se asigura ca nu apare nici o modificare semnificativa a timpului de protrombina. Odata ce un timp de protrombina stabil a fost documentat, timpul de protrombina poate fi monitorizat la intervalele recomandate, de obicei, pacientilor cu anticoagulante cumarinice. Daca doza de atorvastatina este modificata sau intrerupta, trebuie repetata aceeasi procedura. Terapia cu atorvastatina nu a fost asociata cu sangerari sau cu modificari ale timpului de protrombina la pacientii care nu iau anticoagulante.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

& Reprezinta raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatina fata de atorvastatina in monoterapie).

# Vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru semnificatia clinica.

Contine unul sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si care pot creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descrestere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantitati crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat cresterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei si ASC a inhibitorilor activi (atorvastatina si metaboliti).

** Raport bazat pe o singura proba, prelevata la 8-16 ore dupa administrarea dozei.

OD = o data pe zi; SD = doza unica; BID = de doua ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

& Reprezinta raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatina fata de atorvastatina in monoterapie).

*Administrarea concomitenta de doze repetate de atorvastatina si fenazona nu a determinat efecte detectabile sau a determinat putine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

OD = o data pe zi; SD = doza unica; BID = de doua ori pe zi.

Sarcina
Caduet este contraindicat in timpul sarcinii si al alaptarii.

Femeile aflate in perioada fertila:

Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive adecvate pe perioada tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina:

Siguranta la gravide nu a fost stabilita. Nu au fost efectuate studii clinice controlate la gravide. Au fost primite raportari rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii HMG- CoA reductazei. Studiile pe animale au indicat toxicitate asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Colesterolul si derivatii sai sunt esentiali dezvoltarii fetale, de aceea riscul inhibarii HMG-CoA reductazei trebuie sa prevaleze asupra beneficiilor unui tratament cu statine in timpul sarcinii.

CADUET nu trebuie utilizat de femei gravide, de femei care doresc sa ramana gravide sau care suspecteaza ca sunt gravide. Tratamentul cu CADUET trebuie intrerupt pe durata sarcinii sau pana in momentul in care se confirma ca pacienta nu este gravida (vezi pct. 4.3).

Daca in timpul tratamentului se descopera prezenta sarcinii, tratamentul cu CADUET trebuie intrerupt imediat.

Alaptare:

Amlodipina este excretata in laptele uman. Proportia dozei materne primite de sugar a fost estimata intr-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maxima de 15%. Nu se cunoaste efectul amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/intreruperea alaptarii sau tratamentului cu amlodipina trebuie luata tinand cont de beneficiile alaptarii sugarului si de beneficiile tratamentului cu amlodipina pentru mama. Nu se cunoaste daca atorvastatina (si metabolitii sai) sunt excretate in laptele matern. La sobolani, concentratiile plasmatice de atorvastatina si metabolitii sai activi sunt similare cu cele din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potentialului de reactii adverse severe, femeile aflate sub tratament cu CADUET nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicata pe perioada de alaptare (vezi pct. 4.3).

Fertilitate:

In studiile pe animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

La unii pacienti tratati cu blocanti ai canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice referitoare la efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. Intr-un studiu pe sobolani s-au observat efecte adverse asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu s-au intreprins studii privind efectul CADUET asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Atorvastatina din componenta Caduet are efecte neglijabile asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totusi, pe baza proprietatilor farmacodinamice ale amlodipinei din compozitia CADUET, la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie avuta in vedere posibilitatea de aparitie a ametelilor (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
CADUET a fost evaluat in privinta sigurantei in cadrul unor studii de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la 1092 pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala si dislipidemie concomitente. In studiile clinice utilizand CADUET, nu a fost raportat nici un eveniment advers specific acestei asocieri.

Evenimentele adverse au fost limitate la cele raportate anterior pentru amlodipina si/sau atorvastatina (a se vedea tabelul de mai jos).

In studiile clinice controlate, intreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse clinice sau a modificǎrilor datelor de laborator a fost necesara la doar 5,1% dintre pacientii tratati concomitent cu amlodipina si atorvastatina, fata de 4% in cazul pacientilor carora li s-a administrat placebo.

Urmatoarele evenimente adverse, prezentate conform clasificǎrii MedDRA pe aparate, sisteme si organe si in ordinea frecventei, corespund amlodipinei si atorvastatinei ca atare.

Foarte frecvente: mai mare 1/10; frecvente mai mare 1/100 si mai mic 1/10; mai putin frecvente mai mare 1/1000 si mai mic 1/100; rare mai mare 1/10000 si mai mic 1000; foarte rare: mai mic 1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

diabetul zaharat a fost raportat in tratamentul cu anumite statine: frecventa acestuia va depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC mai mare 30 kg/m2, nivel crescut de trigliceride, antecedente de hipertensiune).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista date privind supradozajul cu CADUET la om. Amlodipina

In cazul amlodipinei, experienta privind supradozajul intentionat este limitata. Supradozajul excesiv

poate duce la vasodilatatie periferica accentuatǎ, cu hipotensiune arteriala sistemica consecutiva marcata si probabil prelungita. Orice hipotensiune arteriala datorata supradozajului cu amlodipina necesita monitorizare intr-o unitate de terapie intensiva cu profil cardiologic. Un vasoconstrictor poate fi util in refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale.

Amlodipina nu este dializabila.

Atorvastatina

In cazul supradozajului cu atorvastatina, nu exista un tratament specific. In cazul supradozajului, tratamentul trebuie sa fie simptomatic, cu instituirea masurilor de sustinere, in functie de caz. Teste functionale hepatice si concentratia serica de CPK trebuie monitorizate. Deoarece medicamentul se leagǎ in exces de proteinele plasmatice, este de asteptat ca hemodializa sa nu creasca semnificativ clearance-ul atorvastatinei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Inhibitori ai HMG CoA reductazei. Alte combinatii (atorvastatina si amlodipina), codul ATC: C10BX03.

CADUET are un mecanism de actiune dual: antagonist de calciu de tip dihidropiridinic (antagonist al ionilor de calciu sau blocant lent al canalelor ionilor de calciu) prin amlodipina si inhibitor al reductazei HMG-CoA prin atorvastatinǎ. Amlodipina din compozitia CADUET inhiba influxul transmembranar al ionilor de calciu in musculatura neteda vasculara si miocard. Atorvastatina din compozitia CADUET este un inhibitor selectiv si competitiv al HMG-CoA-reductazei, enzima responsabilǎ de transformarea 3-hidroxi-3-metilglutaril-conezima A la mevalonat, un precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului.

Nu a fost observata nici o diferenta a efectului amlodipinei din compozitia CADUET asupra tensiunii arteriale sistolice fata de amlodipina ca atare.

In acelasi mod, nu a fost observata nici o diferenta a efectului atorvastatinei din compozitia CADUET asupra LDL-colesterolului, fata de atorvastatina ca atare.

Studiul clinic anglo-scandinav privitor la rezultatele asupra evenimentelor cardiace (The Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid (ASCOT) este un studiu randomizat, cu model 2x2 factorial care a comparat doua regimuri de tratament antihipertensiv la un numar total de 19257 de pacienti (bratul care a primit tratament antihipertensiv – ASCOT-BPLA) si de asemenea a evaluat efectul aditiei a 10 mg atorvastatina in comparatie cu placebo asupra evenimentelor coronariene letale si non-letale la 10305 de pacienti (bratul care a primit tratament hipolipemiant – ASCOT-LLA).

Efectul atorvastatinei asupra evenimentelor coronariene letale si non-letale a fost evaluat intr-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (ASCOT-LLA) la 10305 pacienti hipertensivi cu varsta cuprinsǎ intre 40 si 79 ani fara antecedente de infarct miocardic sau de tratament pentru angina pectorala, cu valori ale concentratiei colesterolului total mai mic 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Toti pacientii au avut cel putin 3 dintre urmatorii de risc cardiovascular predefiniti: sex masculin, varsta (mai mare 55), fumat, diabet zaharat, antecedente de boala coronariana prematura la rudele de gradul I, colesterol total/HDL ≥ 6, boala vasculara periferica, hipertrofie ventriculara stanga, eveniment vascular cerebral anterior, modificǎri specifice ECG, proteinurie/albuminurie.

Pacientilor li s-au administrat regimuri de tratament antihipertensiv bazate pe amlodipina (5-10 mg) sau atenolol (50-100 mg). Aditional, pentru a atinge tensiunea arteriala tinta (TA) (mai mic 140/90 mmHg pentru pacientii non-diabetici, mai mic 130/80 mmHg pentru pacientii diabetici) s-a putut adauga perindopril (4-8 mg) la grupul de tratament cu amlodipina si bendroflumetiazida potasica (1,25-2,5 mg) la grupul de tratament cu atenolol. In ambele brate, tratamentul de linia a treia a fost doxazosin comprimate cu eliberare modificata (GITS). In grupul de tratament cu atorvastatina au fost inclusi 5168 de pacienti (2584 de pacienti au primit amlodipina si 2584 de pacienti au primit atenolol) si 5137 de pacienti in grupul placebo (2554 de pacienti au primi amlodipina si 2583 au primit atenolol).

Asocierea de amlodipina cu atorvastatina a determinat reducerea semnificativa a riscului de boala coronariana letala si infarct miocardic non-letal, care au constituit obiectivul primar compus, cu:

53% (interval de incredere 95%: 31% pana la 68%, p mai mic 0,0001) comparativ cu cu amlodipina + placebo,

39% (interval de incredere 95%: 8% pana la 59%, p mai mic 0,016) comparativ cu cu atenolol

+atorvastatina.

Tensiunea arteriala a scazut in mod semnificativ la ambele regimuri de tratament si semnificativ mai mult in cazul tratamentului cu amlodipina si atorvastatina, comparativ cu atenolol si atorvastatina (- 26,5/-15,6 mmHg fata de -24,7/-13,6 mmHg). Valorile p pentru diferentele dintre cele doua grupuri au fost 0,0036 (pentru tensiunea arteriala sistolica) si mai mic 0,0001 (pentru tensiunea arteriala diastolica).

Studiul privitor la prevenirea infarctului miocardic prin tratamen antihipertensiv si hipolipemiant (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: ALLHAT):

A fost intreprins un studiu randomizat, dublu-orb, numit the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) pentru compararea efectului amlodipinei sau lisinoprilului cu cel al clortalidonei, ca tratament de prima intentie la pacientii cu hipertensiune arteriala usoara panǎ la moderata.

Un total de 33.357 pacienti hipertensivi cu varsta de 55 de ani si peste, a fost randomizat si a urmat un tratament cu o durata medie de 4,9 ani. Pacientii au avut cel putin unul din factorii aditionali de risc coronarian, si anume: infarct miocardic sau accident vascular cerebral in antecedente (mai mare 6 luni inaintea inrolarii) sau o alta boala cardiovasculara provocatǎ de aterosclerozǎ (in general, 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol mai mic 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculara stanga diagnosticata prin electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumator in momentul inrolarii (21,9%).

Obiectivul primar a fost compus, incluzand boala coronariana sau infarctul miocardic non-letal. 11,3% din pacientii tratati cu amlodipina au atins obiectivul primar, fata de 11,5% din cei tratati cu clortalidona (RR 0,98 II 95% [0,90-1,07] p=0,65).

Dintre obiectivele secundare:

Rata mortalitatii globale a fost de 17,3% in grupul cu clortalidona si de 16,8% in grupul cu amlodipina (RR al amlodipinei fata de clortalidona 0,96, II 95% [0,89-1,02] p=0,20)

Incidenta insuficientei cardiace (component al unui obiectiv cardiovascular compus) a fost semnificativ mai mare in grupul cu amlodipina fata de grupul cu clortalidona (10,2% fata de 7,7%), RR 1,38, II 95% [1,25-1,52] p mai mic 0,001)

Studiul nu a demonstrat superioritatea nici unuia dintre medicamente in raport cu obiectivul primar, o analiza a rezultatelor a posteriori aratand ca amlodipina reduce incidenta obiectivului primar compus din boala coronariana letala si infarct miocardic non-letal, precum si a obiectivului secundar, mortalitate globala, intr-o masura similara cu a clortalidonei.

In studiul referitor la preventia accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresiva a valorilor colesterolului (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) efectul administrarii dozei de atorvastatina 80 mg o data pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienti care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) in ultimele 6 luni si care nu aveau antecedente de boala coronariana (BC). Pacientii au fost in proportie de 60% barbati, cu varsta intre 21 – 92 de ani (63 de ani media de varsta) si aveau o valoare initiala medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) in timpul tratamentului cu atorvastatina si de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) in timpul administrarii placebo.

Durata mediana de urmarire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal cu 15% (RR 0,85; 95% II, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% II, 0,71 – 0,99; p = 0,03

dupa ajustarea factorilor initiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatina comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Intr-o analiza post-hoc, doza de atorvastatina 80 mg a redus incidenta accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) si a crescut incidenta accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

La pacientii care au intrat in studiu avand un accident vascular cerebral hemoragic in antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatina comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% II, 0,84 – 19,57) si riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatina comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% II, 0,27 – 9,82).

Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacientii care prezentasera anterior intrarii in studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatina comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% II, 1,71 – 14,61), dar a scazut riscul de accident vascular cerebral ischemic la acesti pacienti (79/708 pentru atorvastatina comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% II, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul de accident vascular cerebral sa creasca la pacientii cu infarct cerebral lacunar in antecedente, tratati cu atorvastatina 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatina comparativ cu 10,4% (5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienti cu accident vascular cerebral hemoragic in antecedente.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatina comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienti cu infarct cerebral lacunar in antecedente.

Proprietati farmacocinetice
Datele privind CADUET

Dupa administrarea orala, au fost observate doua Cmax distincte. Prima, in intervalul de 1-2 ore de la administrare, este atribuitǎ atorvastatinei, cea de-a doua in intervalul 6-12 ore de la administrare, datoratǎ amlodipinei. Viteza si proportia absorbtiei (biodisponibilitatea) amlodipinei si atorvastatinei din compozitia CADUET nu difera semnificativ de biodisponibilitatea amlodipinei si atorvastatinei administrate concomitent sub forma de comprimate cu amlodipina si comprimate cu atorvastatina.

Biodisponibilitatea amlodipinei din CADUET nu a fost afectata de momentul administrarii fata de mese. Desi alimentele scad viteza si proportia absorbtiei atorvastatinei din CADUET cu aproximativ 32% si, respectiv, 11%, atestate prin Cmax si ASC, scaderi similare ale concentratiei plasmatice in functie de mese au fost observate si in cazul atorvastatinei, fara reducerea efectului asupra LDL- colesterolului (a se vedea mai jos).

Date privind amlodipina

Absorbtie: Dupa administrarea orala de doze terapeutice de amlodipina ca atare, absorbtia produce concentratii plasmatice maxime la 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata a fi de 64-80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de prezenta alimentelor.

Distributie: Studiile in vitro cu amlodipina au aratat ca la pacientii hipertensivi aproximativ 97,5% din medicamentul aflat in circulatie se leagǎ de proteinele plasmatice.

Biotransformare: Amlodipina este transformatǎ in proportie mare (aproximativ 90%) in metaboliti inactivi, prin metabolizare hepatica.

Eliminare: Eliminarea amlodipinei din plasma este bifazica, cu un timp de injumatatire plasmaticǎ prin eliminare de aproximativ 30-50 ore. Concentratia plasmatica in starea de echilibru este atinsa dupa 7-8 zile de administrare consecutiva. 10% din amlodipina parentala si 60% din metabolitii amlodipinei sunt excretati prin urina.

Date privind atorvastatina

Absorbtie: Atorvastatina este absorbita rapid, concentratia plasmatica maxima fiind atinsa la 1-2 ore. Procentul absorbit creste proportional cu doza de atorvastatina. Biodisponibilitatea absoluta a atorvastatinei (ca medicament parental) este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemica a activitatii de inhibitie a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemica redusa este atribuita clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale si/sau a primului pasaj hepatic. Desi alimentele scad viteza si proportia absorbtiei medicamentului cu aproximativ 25% si, respectiv, 9%, asa cum este atestat de Cmax si ASC, reducerea LDL-colesterolului este similara in cazul administrarii atorvastinei odata cu alimentele cu administrarea in afara meselor. Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei sunt mai mici (cu aproximativ 30% pentru Cmax si ASC) dupa administrarea seara, fata de administrarea dimineata. Totusi, reducerea LDL-colesterolului este aceeasi, indiferent de momentul zilei la care se face administrarea.

Distributie: Volumul mediu de distributie al atorvastatinei este de aproximativ 381 litri. Atorvastatina este legata in proportie de mai mare 95% de proteinele plasmatice.

Biotransformare: Atorvastatina este metabolizata in proportie mare in derivati orto- si parahidroxilati si diferiti produsi de beta-oxidare. Inhibitia in vitro a HMG-CoA reductazei de catre metabolitii orto- si parahidroxilati este echivalenta cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie circulanta a HMG-CoA reductazei este atribuita metabolitilor activi.

Eliminare: Atorvastatina si metabolitii sai sunt eliminati in principal prin bila in urma metabolismului hepatic si/sau extrahepatic. Totusi, medicamentul nu pare a prezenta un circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore, dar timpul de injumatatire al activitatii inhibitorii pentru HMG-CoA reductaza este de 20-30 de ore, datorita contributiei metabolitilor activi. Dupa administrarea orala, mai putin de 2% din doza de atorvastatina se regaseste in urina.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) si transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificata ca substrat al transportorilor de eflux glicoproteina P (P-gp) si proteina de rezistenta la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Date privind amlodipina si atorvastatina la grupuri speciale de pacienti

Varstnici: Timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la varstnici si tineri. La varstnici, clearence-ul amlodipinei tinde sa scada rezultand cresterea ASC si a timpului de injumatatire plasmaticǎ. La pacientii cu insuficienta cardiaca, cresterea ASC si a timpului de injumatatire plasmaticǎ corespund cu cele estimate pentru acest grup de varsta.

Concentratiile plasmatice de atorvastatina sunt mai mari (aproximativ cu 40% pentru Cmax si 30% pentru ASC) la subiectii varstnici sanatosi (mai mare 65 de ani), decat la adultii tineri. Datele clinice sugereaza un grad mai mare de scadere a LDL pentru orice doza de atorvastatina la pacientii varstnici, fata de adultii tineri (vezi pct. 4.2).

Sex: Concentratiile de atorvastatina la femei difera (cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax si 10% pentru ASC) fatǎ de cele la barbati. Aceste diferente nu au avut semnificatie clinica in legǎturǎ cu efectul de scadere a concentratiei lipidelor la cele douǎ sexe.

Pacienti cu insuficienta renala: Farmacocinetica amlodipinei nu este influentata semnificativ de insuficienta renala. Amlodipina nu este dializabila. De aceea, pacientii cu insuficienta renala pot primi doza initiala uzuala de amlodipina.

In studiile cu atorvastatina, boala renala nu influenteaza concentratiile plasmatice sau scaderea LDL- colesterolului de catre atorvastatina si, de aceea, nu este necesara ajustarea dozei de atorvastatina la pacientii cu disfunctie renala.

Pacienti cu insuficienta hepatica: Pacientii cu insuficienta hepatica au un clearance scazut al amlodipinei, cu cresterea consecutiva a ASC cu aproximativ 40-60%. La pacientii cu disfunctie hepatica moderata sau severa, raspunsul terapeutic la atorvastatina nu este afectat, dar expunerea la medicament este mult crescuta. Concentratiile plasmatice de atorvastatina sunt mult crescute (de aproximativ 16 ori pentru Cmax si 11 ori pentru ASC) la pacientii cu boli hepatice induse de alcoolismul cronic (Childs-Pugh B).

Polimorfism SLOC1B1: Captarea hepatica a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv atorvastatina, angajeaza transportorul OATP1B1. La pacientii cu polimorfism SLCO1B1, exista riscul de expunere crescuta la atorvastatina, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliza (vezi pct. 4.4). Polimorfismul din gena care codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asociaza cu o expunere la atorvastatina de 2,4 ori mai mare (ASC) decat la persoanele fara aceasta varianta de genotip (c.521TT). O captare hepatica deficitara din motive genetice a atorvastatinei este, de asemenea, posibila la acesti pacienti. Consecintele potentiale asupra eficacitatii nu sunt cunoscute.

Date preclinice de siguranta

Nu a fost realizat nici un studiu non-clinic privind combinatia fixa de amlodipina cu atorvastatina. Datele preclinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale de siguranta, farmacologice, de toxicitate la doze repetate, genotoxicitate sau potential carcinogenic. In studii de toxicitate cu amlodipina, asupra reproducerii, la sobolani s-a observat cresterea duratei parturitiei si o rata mai mare a mortalitatii perinatale.

Atorvastatina nu a fost genotoxica (in vitro si in vivo) si nu a manifestat efecte carcinogenice la sobolani. Intr-un studiu cu durata de 2 ani la soareci, incidenta adenomului hepatocelular la masculi si a carcinomului hepatocelular la femele a crescut la doza maxima administrata, pentru care expunerea sistemica a fost de 6 pana la de 11 ori mai mare decat cea mai mare doza la om, pe baza ASC (0-24).

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor si fetusilor. Dezvoltarea puilor de sobolan a fost intarziata si supravietuirea post natala a fost redusa, pe parcursul expunerii femelelor la doze de atorvastatina mai mari de

20 mg/kg/zi (expunerea clinica sistemica). La femelele de sobolan, concentratiile plasmatice de atorvastatina si metaboliti activi au fost similare cu cele din lapte. Atorvastatina nu a avut nici un efect asupra fertilitatii la masculi sau femele la doze de pana la 175 si respectiv 225 mg/kg/zi si nu a a fost teratogenica.

Toxicologia reproducerii

Studiile de reproducere la sobolani si soareci au demonstrat intarzierea datei de nastere, durata prelungita a sarcinii si scaderea supravietuirii puilor la doze de aproximativ 50 ori mai mari decat doza maxima recomandata pentru om pe baza mg/kg.

Afectarea fertilitatii

Nu a existat nici un efect asupra fertilitatii sobolanilor tratati cu amlodipina (masculi pentru 64 zile si femei 14 zile inainte de imperechere) la doze de pana la 10 mg/kg si zi (de 8 ori * doza maxima recomandata la om, de 10 mg pe baza mg/m2). Intr-un alt studiu la sobolan in care sobolanii masculi au fost tratati cu amlodipina besilat timp de 30 zile la o doza comparabila cu doza la om pe baza

mg/kg, au fost identificate scaderi ale concentratiilor plasmatice de hormoni foliculostimulanti si testosteron, precum si scaderea densitatii spermei si a numarului de spermatide mature si celule Sertoli.

Carcinogeneza, mutageneza

Sobolani si soareci tratati cu amlodipina in dieta timp de doi ani, la concentratii calculate pentru a oferi niveluri de zi cu zi de dozare de 0,5, 1,25, si 2,5 mg/kg si zi, nu au indicat nici o dovada de carcinogenitate. Cea mai mare doza (pentru soareci, similar cu, si pentru sobolani de doua ori doza clinica maxima recomandata de 10 mg pe mg/m2 *) a fost aproape de a doza maxima tolerata pentru soareci, dar nu si pentru sobolani.

Studiile de mutagenitate nu au relevat efecte asociate consumului de produs la nivelul genelor sau ale cromozomilor.

Pe baza greutatii unui pacient de 50 kg