Byetta solutie injectabila 5mcg/1.2ml, 1 stilou injector preumplut, Astrazeneca

Indicatii
Byetta este indicat in tratamentul diabetului zaharat tip 2, in asociere cu:

• metformin
• derivati de sulfoniluree
• tiazolidindione
• metformin si un derivat de sulfoniluree
• metformin si o tiazolidindiona
• la adultii care nu au realizat control glicemic adecvat cu dozele maxime tolerate ale acestor tratamente orale.

Byetta este, de asemenea, indicat ca tratament adjuvant la insulina bazala, cu sau fara metformin si/sau pioglitazona la adultii la care nu s-a obtinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.

Dozaj
Doze

Tratamentul cu exenatida cu eliberare imediata (Byetta) trebuie initiat cu 5 μg exenatida per doza, administrate de doua ori pe zi (BID) timp de cel putin o luna, pentru a imbunatati tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatida poate fi crescuta la 10 μg BID pentru a imbunatati si mai mult controlul glicemic. Dozele mai mari de 10 µg BID nu sunt recomandate.

Exenatida cu eliberare imediata este disponibila ca exenatida 5 µg sau 10 µg per doza, stilou injector (pen) preumplut.

Exenatida cu eliberare imediata se poate administra oricand in perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineata si de seara (sau a celor doua mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). Exenatida cu eliberare imediata nu trebuie administrat dupa mese. Daca o injectie a fost omisa, tratamentul trebuie continuat cu urmatoarea doza programata.

Exenatida cu eliberare imediata este recomandat la pacientii cu diabet zaharat tip 2 tratati deja cu metformin, o sulfoniluree, pioglitazona si/sau insulina bazala. Se poate continua utilizarea exenatida cu eliberare imediata atunci cand o insulina bazala se adauga la tratamentul preexistent. Atunci cand se adauga exenatida cu eliberare imediata la terapia existenta cu metformin si/sau pioglitazona, poate fi continuata administrarea dozei curente de metformin si/sau pioglitazona, dat fiind ca nu se anticipeaza risc crescut de hipoglicemie, in comparatie cu administrarea metforminei sau pioglitazona in monoterapie. Atunci cand exenatida cu eliberare imediata se adauga la terapia cu sulfoniluree, trebuie luata in considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4.). Atunci cand exenatida cu eliberare imediata este utilizat in asociere cu insulina bazala, doza de insulina bazala trebuie sa fie reevaluata. La pacientii cu risc crescut de hipoglicemie trebuie luata in considerare reducerea dozei de insulina bazala (vezi pct. 4.8).

Doza de exenatida cu eliberare imediata nu necesita ajustari de la o zi la alta in functie de glicemia auto-monitorizata. Auto-monitorizarea glicemiei este necesara, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor sau de insulina mai ales atunci cand se incepe tratamentul cu Byetta si se reduce doza de insulina. Se recomanda o strategie etapizata de reducere a dozei de insulina.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Exenatida cu eliberare imediata trebuie utilizata cu prudenta iar cresterea dozei de la 5 µg la 10 µg trebuie aplicata conservator la pacientii mai mari de 70 ani. Experienta clinica la pacientii mai mari de 75 ani este foarte limitata.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesara ajustarea dozajului.

La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), cresterea dozei de la 5 µg la 10 µg trebuie aplicata conservator (vezi pct. 5.2).

Exenatida nu este recomandata la pacientii cu nefropatii in stadiu terminal sau cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica nu este necesara ajustarea dozajului (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Eficacitatea exenatidei la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu a fost demonstrata.

Datele curente disponibile sunt descrise la pct. 5.1 si 5.2, dar nu se pot face recomandari in ceea ce priveste dozele.

Mod de administrare

Fiecare doza trebuie administrata ca injectie subcutanata in coapsa, abdomen sau partea superioara a bratului.

Exenatida cu eliberare imediata si insulina bazala trebuie administrate ca doua injectii separate.

Pentru instructiuni de utilizare a pen-ului, vezi pct. 6.6 si manualul cu instructiuni impreuna cu prospectul.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Exenatida nu trebuie utilizata la pacientii cu diabet zaharat tip 1 sau in tratamentul cetoacidozei diabetice.

Exenatida nu este un inlocuitor al insulinei. Dupa intreruperea sau reducerea brusca a dozei de insulina s-au raportat cazuri de cetoacidoza diabetica la pacientii insulino-dependenti (vezi pct. 4.2).

Exenatida cu eliberare imediata nu trebuie administrata ca injectie intravenoasa sau intramusculara. Insuficienta renala

La pacientii cu nefropatii in stadiu terminal care fac dializa, dozele unice de exenatida cu eliberare imediata 5 μg au crescut frecventa si severitatea reactiilor adverse gastro-intestinale. Exenatida nu este recomandat la pacientii cu nefropatii terminale sau cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min). Experienta clinica la pacientii cu insuficienta renala moderata este foarte limitata (vezi pct. 4.2).

Mai putin frecvent, au existat evenimente raportate spontan de functie renala alterata, incluzand creatinina serica crescuta, afectare renala, agravarea insuficientei renale cronice si insuficienta renala acuta, ce necesita uneori hemodializa. Unele dintre aceste evenimente au aparut la pacienti ce prezentau evenimente ce pot afecta hidratarea, incluzand greata, varsaturi si/sau diaree, si/sau carora li se administrau medicamente cu efecte cunoscute de afectare a functiei renale/starii de hidratare.

Medicamentele utilizate concomitent au inclus inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagonistii angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si diuretice. La administrarea tratamentului de sustinere si intreruperea medicamentelor cu potential de cauzalitate, incluzand exenatida, a fost observata reversibilitatea alterarii functiei renale.

Pancreatita acuta

Utilizarea agonistilor de receptori GLP-1 a fost asociata cu un risc de aparitie a pancreatitei acute. Au existat raportari spontane de pancreatita acuta la administrarea de exenatida. Sub tratament de sustinere s-a observat remisia pancreatitei, insa au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatita necrozanta sau hemoragica si/sau deces. Pacientii trebuie informati asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute: durerea abdominala severa, persistenta. In cazul in care se suspecteaza pancreatita, tratamentul cu exenatida trebuie intrerupt; daca pancreatita acuta este confirmata, tratamentul cu exenatida nu trebuie reluat. Trebuie acordata atentie sporita pacientilor cu antecedente de pancreatita.

Boli gastro-intestinale severe

Exenatida nu a fost studiata la pacientii cu boli gastro-intestinale severe, incluzand pareza gastrica. Utilizarea sa se asociaza frecvent cu reactii adverse gastro-intestinale, incluzand greata, varsaturi si diaree. Ca atare, utilizarea exenatidei nu este recomandata la pacientii cu boli gastro-intestinale severe.

Hipoglicemia

Atunci cand exenatida cu eliberare imediata a fost utilizata in asociere cu o sulfoniluree, incidenta hipoglicemiei a fost crescuta fata de placebo in asociere cu o sulfoniluree. In studiile clinice ale asocierii cu o sulfoniluree, pacientii cu insuficienta renala usoara au avut incidenta crescuta a hipoglicemiei in comparatie cu pacientii cu functie renala normala. Pentru reducerea riscului de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luata in considerare reducerea dozei de sulfoniluree.

Scadere ponderala rapida

La aproximativ 5% dintre pacientii tratati cu exenatida in studiile clinice efectuate, s-au observat scaderi ponderale mai mari de 1,5 kg pe saptamana. Scaderea ponderala in acest ritm poate avea efecte nocive. Pacientii cu scadere ponderala rapida trebuie monitorizati pentru semne si simptome de colelitiaza.

Utilizarea concomitenta a medicamentelor

Efectul exenatidei cu eliberare imediata asupra golirii gastrice lente, poate reduce gradul si rata de absorbtie a medicamentelor administrate local. Exenatida cu eliberare imediata trebuie utilizata cu prudenta la pacientii care primesc medicatie orala ce necesita absorbtie rapida gastro-intestinala si medicamente cu indice terapeutic ingust. La pct. 4.5 sunt furnizate recomandari specifice cu privire la administrarea acestor medicamente in relatie cu exenatida cu eliberare imediata.

Utilizarea concomitenta de exenatida cu eliberare imediata cu derivati de D-fenilalanina (meglitinide), inhibitori ai alfa-glucozidazei, inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 sau alti agonisti ai receptorilor GLP- 1 nu a fost studiata si nu poate fi recomandata.

Excipienti

Acest medicament contine metacrezol care poate determina reactii alergice.

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu per doza, fiind practic “fara sodiu”.

Interactiuni
Efectul exenatidei cu eliberare imediata de incetinire a golirii stomacului poate sa reduca gradul si viteza de absorbtie a medicamentelor administrate oral. Pacientii tratati cu medicamente cu indice terapeutic ingust sau medicamente care necesita monitorizare clinica atenta trebuie urmariti indeaproape. Medicamentele respective trebuie administrate in mod standardizat in relatie temporala cu injectia cu exenatida cu eliberare imediata. Daca aceste medicamente trebuie administrate impreuna cu alimente, pacientilor trebuie sa li se recomande ca, daca este posibil, sa le ia la o masa la care nu se administreaza exenatida cu eliberare imediata.

Pentru medicamentele a caror eficacitate este deosebit de dependenta de praguri de concentratie, cum ar fi antibioticele, pacientilor trebuie sa li se recomande sa ia acele medicamente cu cel putin o ora inainte de injectia cu exenatida cu eliberare imediata.

Formele farmaceutice gastrorezistente care contin substante sensibile la degradarea in stomac, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni, trebuie luate cu cel putin 1 ora inainte sau la cel putin 4 ore dupa injectia cu exenatida cu eliberare imediata.

Digoxina, lizinopril si warfarina

S-a observat intarzierea lui tmax cu aproximativ 2 ore atunci cand digoxina, lizinoprilul sau warfarina au fost administrate la 30 minute dupa exenatida. Nu s-au observat efecte relevante clinic asupra Cmax sau ASC. Cu toate acestea, dupa introducerea pe piata, spontan s-a raportat cresterea INR in cursul utilizarii concomitente de warfarina si exenatida. INR trebuie monitorizat indeaproape in cursul initierii si cresterii dozelor terapiei cu exenatida cu eliberare imediata la pacientii sub tratament cu warfarina si/sau derivati de cumarol (vezi pct. 4.8).

Metformin si sulfoniluree

Nu se asteapta ca exenatida cu eliberare imediata sa aiba efecte relevante clinic asupra farmacocineticii metforminului sau sulfonilureelor. Ca atare nu sunt necesare restrictii ale momentului administrarii acestor medicamente in raport cu injectia de exenatida cu eliberare imediata.

Paracetamol

Paracetamolul a fost folosit ca medicament model in evaluarea efectului exenatidei asupra golirii gastrice. Atunci cand s-au administrat 1000 mg paracetamol impreuna cu 10 µg exenatida cu eliberare imediata (0 ore) si la 1 ora, 2 ore si 4 ore dupa injectia cu exenatida cu eliberare imediata, ASC-urile paracetamolului au scazut cu 21%, 23%, 24%, respectiv, 14%; Cmax s-a redus cu 37%, 56%, 54%, respectiv, 41%; tmax a crescut de la 0,6 ore in perioada de control la 0,9 ore, 4,2 ore, 3,3 ore, respectiv, 1,6 ore. ASC, Cmax si tmax ale paracetamolului nu s-au modificat semnificativ atunci cand paracetamolul a fost administrat cu 1 ora inaintea injectiei cu exenatida cu eliberare imediata. Pe baza acestor rezultate ale studiului, nu este necesara ajustarea dozei paracetamolului.

Inhibitorii de Hidroxi Metil Glutaril Coenzima A reductaza

ASC si Cmax ale lovastatinei au scazut cu aproximativ 40%, respectiv, 28% iar tmax a fost intarziat cu aproximativ 4 ore atunci cand exenatida cu eliberare imediata (10 μg BID) s-a administrat concomitent cu o doza unica de lovastatina (40 mg), in comparatie cu administrarea lovastatinei in monoterapie. In studiile clinice placebo-controlate cu durata de 30 zile, utilizarea concomitenta a exenatidei cu eliberare imediata si a inhibitorilor HMG CoA reductazei nu s-a asociat cu modificari marcate ale profilelor lipidice (vezi pct. 5.1). Sunt posibile modificari ale LDL-C sau ale colesterolului total, cu toate ca nu este necesara o ajustare predominanta a dozei. Profilurile lipidice trebuie monitorizate regulat.

Etinil estradiol si levonorgestrel

Administrarea de contraceptive orale combinate (30 μg etinil estradiol si 150 μg levonorgestrel) cu o ora inainte de exenatida cu eliberare imediata (10 μg BID) nu a modificat ASC, Cmax sau Cmin ale etinil estradiolului sau ale levonorgestrelului. Administrarea contraceptivului oral la 30 minute dupa exenatida cu eliberare imediata nu a modificat ASC, dar a determinat o scadere cu 45% a Cmax a etinilestradiolului si cu 27-41% a Cmax a levonorgestrelului, precum si o intarziere a tmax cu 2-4 ore, datorita unei goliri gastrice intarziate. Scaderea Cmax are o relevanta clinica redusa si nu determina necesitatea ajustarii dozelor de contraceptive orale.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Daca pacienta doreste sa ramana gravida sau ramane gravida, tratamentul cu exenatida trebuie intrerupt.

Sarcina

Nu exista date adecvate rezultate din utilizarea exenatidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Exenatida nu trebuie utilizata in cursul sarcinii, fiind recomandata folosirea insulinei.

Alaptarea

Nu se stie daca exenatida se excreta in laptele uman. Exenatida nu trebuie utilizata in cursul alaptarii.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii asupra fertilitatii la oameni.

Condus auto
Exenatida are influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atunci cand exenatida se utilizeaza in asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulina bazala, pacientilor trebuie sa li se recomande sa ia masuri de precautie pentru a evita hipoglicemia atunci cand conduc vehicule si folosesc utilaje.

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse au fost in principal legate de functia gastro-intestinala (greata, varsaturi si diaree). Reactia adversa cea mai frecvent raportata a fost greata care a fost asociata cu initierea tratamentului si a scazut in decursul timpului. Pacientii pot experimenta hipoglicemie cand exenatida cu eliberare imediata este utilizata cu o sulfoniluree. Cele mai multe reactii adverse asociate tratamentului cu exenatida cu eliberare imediata au fost de intensitate usoara pana la moderata.

De la punerea pe piata a exenatidei cu eliberare imediata, pancreatita acuta a fost raportata cu o frecventa necunoscuta iar insuficienta renala acuta fost raportata mai putin frecvent. (vezi pct. 4.4).

Prezentarea sub forma de tabel a reactiilor adverse

Tabelul 1 prezinta reactiile adverse raportate la exenatida cu eliberare imediata in studiile clinice si rapoartele spontane (nu au fost observate in studiile clinice, frecventa necunoscuta).

In studiile clinice, tratamentele de fond au inclus metformin, o sulfoniluree, o tiazolidindiona sau o combinatie de medicamente anti-diabetice.

Reactiile sunt enumerate folosind termenii preferati MedDRA, pe clase de aparate, sisteme si organe si in functie de frecventele absolute. Frecventele la pacienti sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10,000 si mai mic de 1/1,000), foarte rare (mai mic de 1/10,000) si necunoscute (care nu pot fi estimate din datele disponibile), incluzand rapoarte izolate.

Tabelul 1: Reactiile adverse ale exenatidei cu eliberare imediata identificate din studiile si rapoartele spontane

1 Categorie bazata pe studiile privind eficacitatea pe termen lung si studiile cu privire la siguranta cu exenatida cu eliberare imediata n =5763 total (pacienti cu sulfoniluree=2971).

2 In studiile controlate cu insulina, comparator, in care metformin si o sulfoniluree au fost medicamente administrate concomitente, incidenta acestor reactii adverse a fost similara la pacientii tratati cu insulina si la cei tratati cu exenatida cu eliberare imediata.

3Datele raportate spontan (numitor necunoscut)

Atunci cand exenatida cu eliberare imediata a fost utilizata in asociere cu tratamentul cu insulina bazala, incidenta si tipurile de alte reactii adverse observate au fost similare cu cele observate in studiile clinice controlate efectuate cu exenatida administrata ca monoterapie, in asociere cu metformin si / sau sulfoniluree sau o tiazolidindiona, cu sau fara metformin.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Trombocitopenie indusa medicamentos

Dupa punerea pe piata a fost raportata trombocitopenia indusa medicamentos (drug-induced thrombocytopenia, DITP) cu anticorpi anti-trombocitari in relatie cu administrarea de exenatida. DITP este o reactie mediata imun, care este cauzata de anticorpii reactivi trombocitari indusi de administrarea de medicamente. Acesti anticorpi provoaca distrugerea trombocitelor in prezenta medicamentului sensibilizant.

Hipoglicemie

In studiile la pacientii tratati cu exenatida cu eliberare imediata si o sulfoniluree (cu sau fara metformin), incidenta hipoglicemiei a fost crescuta fata de placebo (23,5% si 25,2% fata de 12,6% si 3,3%) si a parut sa depinda atat de dozele de exenatida cu eliberare imediata cat si de cele de sulfoniluree.

Nu au existat diferente semnificative clinic in ceea ce priveste incidenta sau severitatea hipoglicemiei in cazul exenatidei in comparatie cu placebo, in asociere cu o tiazolidindiona, cu sau fara metformin. Hipoglicemia a fost raportata la 11%, respectiv 7% dintre pacientii la care s-a administrat exenatida, respectiv placebo.

Cele mai multe episoade hipoglicemice au fost de intensitate usoara pana la moderata si s-au rezolvat prin administrarea orala de carbohidrati.

Intr-un studiu cu durata de 30 saptamani, atunci cand exenatida cu eliberare imediata sau placebo a fost adaugat la tratamentul preexistent cu insulina bazala (insulina glargin), doza de insulina bazala a fost scazuta cu 20% la pacientii cu o HbA1c≤ 8,0%, pe protocol de proiectare, cu scopul de a reduce la minimum riscul de hipoglicemie. In ambele brate de tratament dozele au fost stabilite treptat pentru a atinge concentratii plasmatice tinta ale glucozei à jeun (vezi pct. 5.1). Nu au existat diferente semnificative clinic in ceea ce priveste incidenta episoadelor hipoglicemice intre grupul tratat cu exenatida cu eliberare imediata, comparativ cu grupul tratat cu placebo (25% si 29% respectiv). Nu au existat episoade de hipoglicemie majora in bratul tratat cu exenatida cu eliberare imediata.

Intr-un studiu cu durata de 24 saptamani, in care s-a adaugat fie suspensie de protamina a insulinei lispro sau insulina glargin la tratamentul preexistent cu exenatida cu eliberare imediata si cu metformin, sau metformin plus tiazolidindiona, incidenta pacientilor cu cel putin un episod hipoglicemic minor a fost de 18% si 9% respectiv si un pacient a raportat hipoglicemie majora. La pacientii la care tratamentul preexistent includea si o sulfoniluree, incidenta pacientilor cu cel putin un episod hipoglicemic minor a fost de 48% si respectiv 54%, iar un pacient a raportat hipoglicemie majora.

Greata

Reactia adversa cea mai frecvent raportata a fost greata. Dintre pacientii tratati cu 5 µg sau 10 µg exenatida cu eliberare imediata, in general 36% au raportat cel putin un episod de greata. Cele mai multe episoade de greata au fost usoare pana la moderate si au fost dependente de doza. Odata cu continuarea tratamentului, frecventa si severitatea au scazut la majoritatea pacientilor.

Incidenta intreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost 8% la pacientii tratati cu exenatida cu eliberare imediata, 3% la cei carora li s-a administrat placebo, 1% la cei tratati cu insulina in studiile clinice controlate de lunga durata (16 saptamani sau mai mult). Evenimentele adverse cele mai frecvente care au dus la intreruperea tratamentului la pacientii tratati cu BYETTA au fost greata (4% dintre pacienti) si varsaturile (1%). Dintre pacientii carora li s-a administrat placebo sau insulina, mai putin de 1% s-au retras din cauza greturilor sau varsaturilor.

Pacientii tratati cu exenatida cu eliberare imediata in studiile deschise de extensie au prezentat, la 82 saptamani, evenimente adverse similare cu cele observate in studiile clinice controlate.

Reactii la locul injectarii

Reactiile la locul injectarii au fost raportate la aproximativ 5,1% dintre subiectii carora li s-a administrat exenatida cu eliberare imediata in studiile clinice controlate de lunga durata (16 saptamani sau mai mult). De regula, aceste reactii au fost de usoare si nu au dus la intreruperea administrarii exenatidei cu eliberare imediata.

Imunogenicitate

Concordant cu proprietatile imunogene potentiale ale medicamentelor proteinice si peptidice, in urma tratamentului cu exenatida cu eliberare imediata pacientii pot dezvolta anticorpi. La cei mai multi pacienti care dezvolta anticorpi, titrurile anticorpilor diminua cu timpul si raman mici pana la 82 saptamani.

Global, procentul de pacienti pozitivi pentru anticorpi a fost concordant in diferitele studii clinice. Pacientii care dezvolta anticorpi fata de exenatida sunt mai predispusila reactii la locul injectarii (de exemplu eritem cutanat si prurit), dar, altfel, frecventele si tipurile de evenimente adverse in comparatie cu cei fara anticorpi fata de exenatida au fost similare. In cele trei studii clinice controlate cu placebo (n=963), la 30 saptamani, 38% dintre pacienti au avut anticorpi anti-exenatida cu titru mic. In acest grup, nivelul controlului glicemic (HbA1c) a fost, in general, comparabil cu cel observat la cei fara titruri de anticorpi. Suplimentar, alti 6% dintre pacienti au avut anticorpi cu titru mai mare la 30 saptamani. Aproximativ jumatate din cei 6% (3% din totalul pacientilor carora li s-a administrat exenatida cu eliberare imediata in studiile controlate), nu au avut raspuns glicemic aparent la exenatida cu eliberare imediata. In cele trei studii clinice controlate cu comparator insulina (n=790), la pacientii tratati cu exenatida cu eliberare imediata s-au observat eficacitate si evenimente adverse comparabile, indiferent de titrul anticorpilor.

Examinarea probelor anticorp-pozitive dintr-un studiu de lunga durata necontrolat nu a evidentiat reactivitate incrucisata semnificativa cu alte peptide endogene similare (glucagon sau GLP-1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Semnele si simptomele de supradozaj includ greturi severe, varsaturi severe si scaderi rapide ale glicemiei. In caz de supradozaj, trebuie initiat tratamentul de sustinere corespunzator (posibil administrat parenteral), in functie de semnele si simptomele clinice ale pacientului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analogi ai peptidului 1 asemanator glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ01.

Mecanism de actiune

Exenatida este un agonist al receptorilor peptidului 1 asemanator glucagonului (GLP-1) care manifesta cateva actiuni antihiperglicemice ale peptidului 1 asemanator glucagonului (GLP-1). Secventa de aminoacizi a exenatidei se suprapune partial cu cea a GLP-1 uman. S-a aratat ca exenatida se leaga de si activeaza in vitro receptorul uman GLP-1 cunoscut, mecanismul de actiune fiind mediat de AMP ciclic si/sau de alte cai intracelulare de semnalizare.

Exenatida creste, in mod dependent de glucoza, secretia de insulina din celulele pancreatice beta. Pe masura ce concentratiile sanguine ale glucozei scad, secretia de insulina se reduce. Atunci cand exenatida a fost utilizata in asociere numai cu metformin, nu s-a observat cresterea incidentei hipoglicemiei fata de asocierea placebo cu metformina, ceea ce s-ar putea datora acestui mecanism insulinotrop dependent de glucoza (vezi pct. 4.4).

Exenatida suprima secretia de glucagon, despre care se stie ca este inadecvat crescuta in diabetul tip 2. Concentratiile de glucagon mai mici duc la scaderea productiei hepatice de glucoza. Cu toate acestea, exenatida nu altereaza raspunsul glucagonic normal si alte raspunsuri hormonale la hipoglicemie.

Exenatida incetineste golirea stomacului, reducand, astfel, rata cu care apare in circulatie glucoza derivata din alimentele ingerate.

Efecte farmacodinamice

Exenatida cu eliberare imediata imbunatateste controlul glicemic prin efecte imediate si sustinute de reducere a concentratiilor de glucoza atat postprandiale, cat si in stare de repaus alimentar, la pacientii cu diabet tip 2.

Eficacitate si siguranta clinica

Studii efectuate cu exenatida cu eliberare imediata utilizand metformin, o sulfoniluree sau ambele ca tratament de fond.

Studiile clinice au inclus 3945 pacienti (2997 tratati cu exenatida), 56% barbati si 44% femei, 319 pacienti (230 tratati cu exenatida) au avut ≥70 ani iar 34 pacienti (27 tratati cu exenatida) au avut ≥75 ani.

Exenatida cu eliberare imediata a redus HbA1c si greutatea corporala la pacientii tratati timp de 30 saptamani in trei studii controlate cu placebo, atunci cand exenatida cu eliberare imediata a fost adaugata la metformin, la o sulfoniluree sau la o asociere a acestora. Reducerile HbA1c au fost observate, in general, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului. Vezi Tabelul 2. Reducerea HbA1c a fost sustinuta, iar scaderea in greutate a continuat cel putin 82 saptamani in subgrupul de pacienti cu 10 µg BID care au incheiat atat studiile controlate cu placebo, cat si extensiile necontrolate ale studiilor (n=137).

Tabelul 2: Rezultatele combinate ale studiilor de 30 saptamani controlate cu placebo (pacientii in intentie de tratament)

In studiile cu comparator insulina, exenatida cu eliberare imediata (5 µg BID timp de 4 saptamani, urmata de 10 µg BID) in asociere cu metformina si sulfoniluree a ameliorat semnificativ (statistic si clinic) controlul glicemic, masurat prin scaderea HbA1c. Acest efect terapeutic a fost comparabil cu cel al insulinei glargin intr-un studiu de 26 saptamani (doza medie de insulina 24,9 UI pe zi, limite 4- 95 UI pe zi, la sfarsitul studiului) si al insulinei aspart bifazice intr-un studiu de 52 saptamani (doza medie de insulina 24,4 UI pe zi, limite 3-78 UI pe zi, la sfarsitul studiului). Exenatida cu eliberare imediata a redus HbA1c de la 8,21 (n=228) si 8,6% (n=222) cu 1,13 si 1,01%, in timp ce insulina glargin a redus de la 8,24 (n=227) cu 1,10% si insulina aspart bifazica de la 8,67 (n=224) cu 0,86%. Exenatida cu eliberare imediata a realizat scaderea in greutate cu 2,3 kg (2,6%) in studiul de 26 saptamani si reducerea greutatii cu 2,5 kg (2,7%) in studiul de 52 saptamani, in timp ce tratamentul cu insulina s-a asociat cu crestere in greutate. Diferentele terapeutice (exenatida cu eliberarea imediata minus comparator) au fost -4,1 kg in studiul de 26 saptamani si -5,4 kg in studiul de 52 saptamani.

Profilurile glicemice automonitorizate, in 7 puncte (inainte si dupa mese si la ora 3 dimineata), au demonstrat valori ale glucozei semnificativ reduse in comparatie cu insulina in perioadele postprandiale, dupa injectia cu exenatida cu eliberare imediata. Concentratiile glicemice preprandiale au fost, in general, mai mici la pacientii care au utilizat insulina in comparatie cu exenatida cu eliberare imediata. Valorile zilnice medii ale glicemiei au fost similare cu exenatida cu eliberare imediata si insulina. In aceste studii, incidenta hipoglicemiei a fost similara pentru tratamentul cu exenatida cu eliberare imediata si pentru cel cu insulina.

Studii efectuate cu exenatida cu eliberare imediata utilizand metformin, o tiazolidindiona sau ambele ca tratament de fond

S-au efectuat doua studii controlate placebo: un studiu cu durata de 16 saptamani si unul cu durata de 26 saptamani, care au cuprins 121 si respectiv 111 pacienti la care s-a administrat exenatida cu eliberare imediata si 112 si respectiv 54 de pacienti la care placebo a fost adaugat la tratamentul preexistent cu o tiazolidindiona, cu sau fara metformina. Dintre pacientii tratati cu exenatida cu eliberare imediata, 12% erau tratati cu o tiazolidindiona si exenatida cu eliberare imediata, iar 82% erau tratati cu o tiazolidindiona, cu metformin si exenatida cu eliberare imediata. In cadrul studiului cu durata de 16 saptamani, administrarea exenatidei cu eliberare imediata (5 µg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, urmata de 10 µg de doua ori pe zi) a determinat reduceri semnificative statistic fata de HbA1c initiala, in comparatie cu utilizarea placebo (-0,7% fata de +0,1%), precum si reduceri semnificative ale greutatii corporale (-1,5 fata de 0 kg). Studiul cu durata de 26 saptamani a avut rezultate similare, cu reduceri semnificative statistic fata de placebo ale HbA1c fata de valorile initiale (-0,8% fata de -0,1%). Nu au existat diferente semnificative statistic intre grupurile de tratament in ceea ce priveste modificarile greutatii corporale de la momentul initial la momentul final (-1,4 fata de - 0,8 kg).

Atunci cand exenatida cu eliberare imediata a fost utilizat in asociere cu o tiazolidindiona, incidenta hipoglicemiei a fost similara cu cea din tratamentul cu placebo in asociere cu o tiazolidindiona.

Experienta la pacientii mai mari de 65 ani si la cei cu deficit al functiei renale este limitata. Incidenta si tipul celorlate reactii adverse observate au fost similare celor observate in cadrul studiilor clinice controlate, cu durata de 30 de saptamani efectuate cu sulfoniluree, metformin sau ambele.

Studiile cu exenatida cu eliberare imediata efectuate in combinatie cu insulina bazala

Intr-un studiu cu durata de 30 saptamani, fie exenatida cu eliberare imediata (5 µg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, urmate de 10 µg de doua ori pe zi), fie un placebo a fost adaugat la insulina glargin (cu sau fara metformina, pioglitazona sau ambele). In timpul studiului, in cadrul ambelor brate de tratament dozele de insulina glargin au fost stabilite treptat, utilizand un algoritm care reflecta practica clinica curenta pentru a atinge o glicemiei à jeun tinta de aproximativ 5,6 mmol/l.Varsta medie a subiectilor a fost de 59 de ani, iar durata medie a diabetului zaharat a fost de 12,3 ani.

La sfarsitul studiului, exenatida cu eliberare imediata (n=137) a demonstrat o reducere semnificativa statistic a HbA1c si greutatii corporale, comparativ cu placebo (N=122). Exenatida cu eliberare imediata a redus HbA1c cu 1,7%, fata de o valoare initiala de 8,3% in timp ce placebo a redus HbA1c cu 1,0% de la o valoare initiala de 8,5%. Proportia de pacienti care au obtinut HbA1c mai putin 7%, si HbA1c≤ 6,5% a fost de 56% si respectiv 42% cu exenatida cu eliberare imediata si de 29% si respectiv 13% cu placebo. Scadere in greutate de 1,8 kg de la o valoare initiala de 95 de kg a fost observata cu exenatida cu eliberare imediata in timp ce o crestere in greutate de 1,0 kg de la o valoare initiala de 94 kg a fost observat cu placebo.

In bratul tratat cu exenatida cu eliberare imediata doza de insulina a crescut cu 13 unitati/zi, comparativ cu 20 unitati/zi in cadrul bratului tratat cu placebo. Exenatida cu eliberare imediata a redus glicemia in conditii de repaus alimentar cu 1,3 mmol/l si placebo cu 0,9 mmol/l. In cadrul bratului tratat cu exenatida cu eliberare imediata administrarea acesteia a diminuat semnificativ comparativ cu administrarea placebo cresterile glicemiei postprandiale de la masa de dimineata (-2,0 fata de -0,2 mmol/l) si masa de seara (-1,6 fata de +0,1 mmol/l); nu a existat nicio diferenta intre tratamente la pranz.

Intr-un studiu cu durata de 24 saptamani, in care fie suspensie de protamina a insulinei lispro fie insulina glargin a fost adaugata la tratamentul preexistent cu exenatida cu eliberare imediata si metformina, metformina si sulfoniluree sau metformina si pioglitazona, concentratia plasmatica a HbA1c a fost redusa cu 1,2% (n=170) si respectiv cu 1,4% (n =167), de la o valoare initiala de 8,2%. La pacientii tratati cu suspensie de protamina a insulinei lispro a fost observata o cresterea in greutate de 0,2 kg si la cei tratati cu insulina glargin de 0,6 kg de la o valoare initiala de 102 kg si respectiv 103 kg.

Intr-un studiu deschis cu durata de 30 saptamani, de noninferioritate, controlat cu comparator activ, a fost evaluata siguranta si eficacitatea exenatidei cu eliberare imediata (n=315), comparativ cu insulina lispro titrata de trei ori pe zi (n=312), la tratamentul preexistent cu insulina glargin si metformin la pacientii cu diabet zaharat de tip 2.

In urma unei optimizari a insulinei preexistente (OIP), pacientii cu HbA1c mai mare 7,0% au fost randomizati pentru a adauga exenatida cu eliberare imediata sau insulina lispro la schema de tratamentexistenta de insulina glargin si metformin. In ambele grupuri de tratament, subiectii au continuat sa utilizeze treptat dozele lor de insulina glargin, utilizand un algoritm care reflecta practica clinica curenta.

Toti pacientii tratati cu exenatida cu eliberare imediata au utilizat initial 5 μg de doua ori de zi timp de patru saptamani. Dupa patru saptamani, doza lor a fost crescuta la 10 μg de doua ori de zi. Doza de insulina glargin a fost redusa cu cel putin 10% la pacientii din grupul tratat cu exenatida cu eliberare imediata care aveau o HbA1c≤8.0% la sfarsitul fazei OIP.

Exenatida cu eliberare imediata a redus HbA1c cu 1,1%, de la o valoare initiala de 8,3% iar insulina lispro a redus HbA1c cu 1,1%, de la o valoare initiala de 8,2% astfel ca noninferioritatea exenatidei cu eliberare imediata la lispro titrat a fost demonstrata. Proportia pacientilor care au obtinut HbA1c mai mic 7% a fost de 47,9% cu exenatida cu eliberare imediata si 42,8% cu insulina lispro. Pierderea in greutate de 2,6 kg de la o valoare initiala de 89,9 kg a fost observata cu exenatida cu eliberare imediata in timp ce o crestere in greutate de 1,9 kg de la o valoare initiala de 89,3 kg a fost observata cu insulina lispro.

Parametrii lipidici

Exenatida cu eliberare imediata nu a manifestat reactii adverse asupra parametrilor lipidici. In cazurile cu scadere in greutate, s-a observat o tendinta de scadere a trigliceridelor.

Functionarea celulelor beta

Studiile clinice ale exenatidei cu eliberare imediata au indicat functionare imbunatatita a celulelor beta, folosind masuri cum ar fi modelul homeostatic al evaluarii functiei celulelor beta (HOMA-B) si raportul proinsulina/insulina.

Un studiu farmacodinamic la pacienti cu diabet tip 2 (n=13) a demonstrat restaurarea primei faze a secretiei de insulina si secretia imbunatatita a insulinei in faza a doua, ca raspuns la un bolus intravenos de glucoza.

Greutatea corporala

La pacientii tratati cu exenatida cu eliberare imediata s-a observat scaderea greutatii corporale, indiferent de aparitia senzatiei de greata, cu toate ca reducerea a fost mai mare in grupul cu senzatie de greata (reducere medie 2,4 kg fata de 1,7 kg) in studiile controlate de lunga durata, de pana la 52 saptamani.

S-a aratat ca administrarea exenatidei reduce aportul alimentar, datorita scaderii apetitului alimentar si cresterii senzatiei de satietate.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta exenatidei cu eliberare imediata au fost evaluate intr-un studiu cu durata de 28 saptamani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 120 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu diabet zaharat de tip 2 care aveau HbA1c 6,5% pana la 10,5% si care fie erau naivi la medicamente antidiabetice, fie au fost tratati numai cu metformina, o sulfoniluree in monoterapie sau metformina in asociere cu o sulfoniluree. Pacientii au primit tratament de doua ori pe zi cu exenatida cu eliberare imediata 5 µg, exenatida cu eliberare imediata 10 µg sau doza echivalenta de placebo timp de 28 saptamani. Obiectivul final principal de eficacitate a fost modificarea HbA1c de la momentul initial la 28 saptamani de tratament; diferenta de tratament (doze cumulate) fata de placebo nu a fost semnificativa statistic [-0,28% (II 95%: -1,01, 0,45)]. Nu au fost identificate noi constatari privind siguranta in acest studiu la copii si adolescenti.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea subcutanata la pacientii cu diabet tip 2, exenatida atinge valorile mediane ale concentratiilor plasmatice maxime in 2 ore. Media concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a exenatidei a fost 211 pg/ml iar valoarea generala medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-inf) a fost 1036 pg • ora/ml, dupa administrarea subcutanata a unei doze de 10 μg exenatida. Expunerea la exenatida a crescut proportional intr-un interval al dozelor terapeutice de 5 μg pana la 10 μg. Expunerile sunt similare dupa administrarea subcutanata a exenatidei in abdomen, coapsa sau brat.

Distributie

Volumul mediu aparent de distributie al exenatidei dupa administrarea subcutanata a unei doze unice de exenatida este 28 l.

Metabolizare si eliminare

Studiile nonclinice au aratat ca exenatida se elimina predominant prin filtrare glomerulara, cu degradare proteolitica ulterioara. In studiile clinice, clearance-ul aparent mediu al exenatidei este 9 l/ora iar timpul mediu de injumatatire prin eliminare este 2,4 ore. Aceste caracteristici farmacocinetice ale exenatidei sunt independente de doza.

Grupe speciale

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min) sau moderata (clearance al creatininei 30 - 50 ml/min), clearance-ul exenatidei a fost usor redus in comparatie cu clearance-ul la persoanele cu functie renala normala (reducere cu 13% in insuficienta renala usoara si cu 36% in cea moderata). Clearance-ul a fost semnificativ redus, cu 84%, la pacientii cu nefropatii in stadiu terminal, care faceau dializa (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacientii cu insuficienta hepatica. Exenatida este eliminata in principal prin rinichi, ca atare nu se anticipeaza ca insuficienta hepatica sa afecteze concentratiile sanguine ale exenatidei.

Sexul si originea etnica

Sexul si originea etnica nu au influenta relevanta clinic asupra farmacocineticii exenatidei.

Varstnici

La varstnici, datele obtinute din studii controlate, pe termen lung sunt limitate, dar nu sugereaza modificari importante ale expunerii la exenatida odata cu inaintarea in varsta pana la aproximativ

75 ani.Intr-un studiu de farmacocinetica la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, administrarea exenatidei (10 micrograme) a determinat o crestere medie a ASC pentru exenatida cu 36% la 15 subiecti cu varste cuprinse intre 75 si 85 de ani comparativ cu ASC obtinuta in cazul a 15 subiecti cu varste cuprinse intre 45 si 65 de ani, posibil avand legatura cu o functie renala scazuta in grupa de varsta mai mare (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu de farmacocinetica cu doza unica efectuat la 13 pacienti cu diabet zaharat tip 2 cu varsta intre 12 si 16 ani, administrarea exenatidei (5 μg) a determinat scaderea usoara a mediei ASC (cu 16%) si a Cmax (cu 25%) comparativ cu valorile observate la adulti.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate sau genotoxicitatea.

La femelele de sobolan carora li s-a administrat exenatida timp de 2 ani, s-a observat incidenta crescuta a adenoamelor tiroidiene benigne cu celule C la doza cea mai mare, 250 µg/kg si zi, doza care a produs expunere plasmatica la exenatida de 130 de ori mai mare decat expunerea clinica la om.

Aceasta incidenta nu a fost semnificativa statistic dupa ajustarea pentru supravietuire. Nu a existat raspuns tumorigen la sobolanii masculi si la soarecii de ambele sexe.

Studiile la animale nu au indicat efecte daunatoare directe in ceea ce priveste fertilitatea sau sarcina. Dozele mari de exenatida administrate in cursul perioadei de mijloc a gestatiei au produs efecte scheletice si reducerea cresterii fetale la soarece si au redus cresterea fetala la iepuri. Cresterea neonatala a fost redusa la soarecii expusi la doze mari in cursul ultimei perioade a gestatiei si in cursul perioadei de alaptare.