Bydureon 2mg/3ml, 4 stilouri injectoare, AstraZeneca

Indicatii
Bydureon este indicat in tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienti adulti, adolescenti si copii cu varsta de 10 ani si peste, pentru imbunatatirea controlului glicemic, in asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulina bazala, cand terapia folosita, impreuna cu dieta si exercitiu fizic nu asigura un control glicemic adecvat.

Pentru rezultatele studiilor privind combinatiile, efectele asupra controlului glicemic si evenimentele cardiovasculare si populatiile studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.1.

Dozaj
Doze

Doza recomandata este de 2 mg exenatida o data pe saptamana.

Pacientii care trec de la tratamentul cu exenatida cu eliberare imediata (Byetta) la tratament cu exenatida cu eliberare prelungita (Bydureon sau Bydureon BCise) pot prezenta cresteri tranzitorii ale concentratiei de glucoza in sange, care in general se imbunatatesc in primele patru saptamani de la initierea terapiei. Pacientii pot schimba intre ele medicamentele cu exenatida cu eliberare prelungita (Bydureon sau Bydureon BCise), fara niciun efect relevant asteptat asupra concentratiilor de glucoza din sange.

Atunci cand exenatida cu eliberare prelungita se adauga la terapia existenta cu metformin si/sau tiazolidindione, doza curenta de metformin si/sau tiazolidindione poate fi continuata. Cand se adauga la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luata in considerare reducerea dozei de sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4). Terapia in asociere cu tiazolidindione a fost studiata doar la pacienti adulti.

Exenatida cu eliberare prelungita trebuie administrat o data pe saptamana in aceeasi zi a fiecarei saptamani. Ziua administrarii saptamanale poate fi schimbata daca este necesar, atata timp cat ultima doza a fost administrata cu cel putin trei zile inainte. Exenatida cu eliberare prelungita poate fi administrat in orice moment al zilei indiferent de orarul meselor.

Daca o doza este omisa, urmatoarea trebuie sa fie administrata cat mai curand posibil, avand in vedere ca urmatoarea doza programata in mod regulat sa fie dupa 3 zile sau mai mult. Ulterior, pacientii pot relua programul obisnuit de administrare o data pe saptamana.

Daca este omisa o doza si urmatoarea administrare programata este cu 1 zi sau 2 zile mai tarziu, pacientul nu trebuie sa isi administreze doza omisa, ci sa reia administrarea Bydureon de la urmatoarea data in mod regulat.

Utilizarea exenatida cu eliberare prelungita nu necesita auto-monitorizari aditionale ale glicemiei. Auto-monitorizarea este necesara pentru ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulina, mai ales atunci cand se incepe tratamentul cu exenatida cu eliberare prelungita si se reduce doza de insulina. Se recomanda o strategie etapizata de reducere a dozei de insulina.

Daca dupa intreruperea tratamentului cu exenatida cu eliberare prelungita se initiaza un tratament cu un medicament ce scade glicemia diferit, trebuie luata in considerare eliberarea prelungita a produsului (vezi pct. 5.2).

Grupe specifice de pacienti

Varstnici

Ajustarea dozelor in functie de varsta nu este necesara. Totusi, deoarece functia renala scade in general cu varsta, trebuie acordata atentie speciala functiei renale a pacientului (vezi Insuficienta renala) (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata nu este necesara.

Exenatida cu eliberare prelungita nu se recomanda pacientilor cu boala renala in stadiul terminal sau cu insuficienta renala severa (rata de filtrare glomerulara [RFG] mai mic 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica nu este necesara (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu este necesara ajustarea dozelor pentru adolescenti si copii cu varsta de 10 ani si peste. Nu sunt disponibile date pentru copiii cu varsta sub 10 ani (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Mod de administrare Administrare subcutanata

Exenatida cu eliberare prelungita se autoadministreaza de catre pacient. Fiecare stilou injector (pen) poate fi utilizat de o singura persoana si este pentru o singura utilizare.

Inainte de initierea tratamentului cu exenatida cu eliberare prelungita, este recomandat cu tarie ca

pacientii si ingrijitorii acestora sa fie instruiti de catre profesionistii din domeniul sanatatii.

„Instructiunile pentru utilizator” care se gasesc in cutie trebuie urmate cu atentie.

Fiecare doza trebuie administrata ca injectie subcutanata in abdomen, coapsa sau partea superioara posterioara a bratului, imediat dupa ce medicamentul este amestecat bine.

Atunci cand se utilizeaza in asociere cu insulina, exenatida cu eliberare prelungita si insulina trebuie

administrate ca doua injectii separate.

Pentru instructiunile de pregatire a medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6 si

„Instructiuni pentru utilizator”.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Exenatida cu eliberare prelungita nu trebuie utilizat la pacientii cu diabet zaharat tip 1 sau in tratamentul cetoacidozei diabetice.

Exenatida cu eliberare prelungita nu este un inlocuitor al insulinei. Dupa intreruperea sau reducerea brusca a dozei de insulina, s-au raportat cazuri de cetoacidoza diabetica la pacientii insulino- dependenti (vezi pct. 4.2).

Exenatida cu eliberare prelungita nu trebuie administrat in injectie intravenoasa sau intramusculara. Insuficienta renala

La pacientii cu boala renala in stadiul terminal care fac dializa, dozele unice de exenatida cu eliberare imediata au crescut frecventa si severitatea reactiilor adverse gastro-intestinale; de aceea exenatida cu eliberare prelungita nu se recomanda pacientilor cu boala renala in stadiul terminal sau insuficienta renala severa (RFG mai mic 30 ml/min).

Mai putin frecvent, au existat evenimente de alterare a functie renale cu exenatida, incluzand creatinina serica crescuta, afectare renala, agravarea insuficientei renale cronice si insuficienta renala acuta, ce uneori a necesitat dializa. Unele dintre aceste evenimente au aparut la pacienti care prezentau evenimente ce pot afecta hidratarea, incluzand greata, varsaturi si/sau diaree si/sau carora li se administrau medicamente cu efecte cunoscute de alterare a functiei renale/starii de hidratare.

Medicamentele utilizate concomitent au inclus inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagonistii angiotensinei II, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene si diuretice. La administrarea tratamentului de sustinere si intreruperea agentilor potentiali de cauzalitate, incluzand exenatida, a fost observata reversibilitatea alterarii functiei renale.

Boli gastro-intestinale severe

Exenatida cu eliberare prelungita nu a fost studiat la pacienti cu boli gastro-intestinale severe, incuzand pareza gastrica. Utilizarea sa se asociaza frecvent cu reactii gastro-intestinale, incluzand greata, varsaturi si diaree. Prin urmare, utilizarea exenatida cu eliberare prelungita nu este recomandata la pacienti cu boli gastro-intestinale severe.

Pancreatita acuta

Utilizarea agonistilor de receptori GLP-1 a fost asociata cu un risc de aparitie a pancreatitei acute. In studiile clinice cu Bydureon BCise, pancreatita acuta a aparut la 0,4% dintre pacienti. Au existat raportari spontane de pancreatita acuta la administrarea de exenatida cu eliberare prelungita. Sub tratament de sustinere s-a observat remisia pancreatitei, insa au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatita necrozanta sau hemoragica si/sau deces. Pacientii trebuie informati asupra simptomelor caracteristice pentru pancreatita acuta: durere abdominala severa, persistenta. In cazul in care se suspecteaza pancreatita, utilizarea acestui medicament trebuie intrerupt; daca pancreatita acuta este confirmata, tratamentul cu exenatida cu eliberare prelungita nu trebuie reluat. Trebuie acordata atentie sporita pacientilor cu antecedente de pancreatita.

Utilizarea concomitenta a altor medicamente

Utilizarea concomitenta a exenatida cu eliberare prelungita cu derivati de D-fenilalanina (meglitinide), inhibitori ai alfa-glucozidazei, inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 sau alti agonisti ai receptorilor GLP- 1 nu a fost studiata. Utilizarea concomitenta de exenatida cu eliberare prelungita si cu eliberare imediata nu a fost studiata si nu este recomandata.

Lipsa de eficacitate din cauza anticorpilor anti-medicament (ADA) la copii si adolescenti

Pacientii copii si adolescenti sunt probabil mai predispusi la dezvoltarea titrurilor mari de ADA decat adultii (vezi pct. 4.8). Pacientii cu titru mai mare de anticorpi pot avea un raspuns atenuat de reducere a HbA1c.

Nu este disponibil pe piata niciun test pentru depistarea anticorpilor anti-medicament, dar daca controlul glicemic vizat nu este atins, in ciuda compliantei confirmate de catre pacient, indiferent de motivul lipsei de eficacitate, medicii trebuie sa ia in considerare alte terapii antidiabetice.

Interactiunea cu warfarina

In cursul utilizarii concomitente de warfarina si exenatida au fost raportate spontan cazuri de crestere a

INR (Raportul International Normalizat) uneori asociate cu sangerare (vezi pct. 4.5).

Hipoglicemia

In studiile clinice, atunci cand exenatida cu eliberare prelungita a fost utilizata in asociere cu o sulfoniluree, riscul de hipoglicemie a fost crescut. Mai mult, in studiile clinice, pacientii cu insuficienta renala usoara aflati in tratament asociat cu o sulfoniluree, au avut incidenta crescuta a hipoglicemiei comparativ cu pacientii cu functie renala normala. Pentru reducerea riscului de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luata in considerare reducerea dozei de sulfoniluree.

Scadere ponderala rapida

Scaderi ponderale rapide mai mare 1,5 kg pe saptamana au fost raportate la pacienti tratati cu exenatida. Scaderea ponderala in acest ritm poate avea consecinte daunatoare. Pacientii cu scaderi ponderale rapide trebuie monitorizati pentru semne si simptome de colelitiaza.

Intreruperea tratamentului

Dupa intreruperea tratamentului, efectul exenatidei cu eliberare prelungita poate sa persiste, deoarece concentratia plasmatica de exenatida scade pe parcursul a 10 saptamani. Alegerea altor medicamente si ajustarea dozelor trebuie sa fie luate in considerare in mod corespunzator, deoarece reactiile adverse mai pot continua si eficacitatea poate persista, cel putin partial, pana cand valorile de exenatida scad.

Interactiuni
Derivati de sulfoniluree

Dozele de sulfoniluree pot necesita ajustari din cauza riscului crescut de hipoglicemie asociat cu tratamentul cu sulfoniluree (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Golirea gastrica

Rezultatul unui studiu care a utilizat paracetamolul ca marker pentru evaluarea efectului golirii gastrice a aratat ca efectul exenatida cu eliberare prelungita asupra incetinirii golirii gastrice este minim si nu este de asteptat sa apara reduceri relevante clinic ale ratei si gradului de absorbtie a medicamentelor orale administrate concomitent. De aceea nu este necesara ajustarea dozelor de medicamente influentate de golirea gastrica intarziata.

Atunci cand s-au administrat comprimate de paracetamol de 1000 mg, indiferent de orarul meselor, dupa 14 saptamani de tratament cu exenatida cu eliberare prelungita, nu s-au observat modificari semnificative ale ASC in comparatie cu perioada de control. Cmax a paracetamolului a scazut cu 16% (in conditii de repaus alimentar) si 5% (postprandial) si tmax a crescut de la aproximativ 1 ora in perioada de control la 1,4 ore (in conditii de repaus alimentar) si 1,3 ore (postprandial).

S-au efectuat urmatoarele studii de interactiuni medicamentoase in care s-a utilizat exenatida 10 μg cu eliberare imediata dar nu si exenatida cu eliberare prelungita:

Warfarina

S-a observat intarzierea tmax cu aproximativ 2 ore atunci cand warfarina a fost administrata la 35 de minute dupa exenatida cu eliberare imediata. Nu s-au observat efecte relevante clinic asupra Cmax sau ASC. S-a raportat spontan cresterea INR-ului in cursul utilizarii concomitente de warfarina si exenatida cu eliberare prelungita. INR trebuie monitorizat in cursul initierii tratamentului cu exenatida cu eliberare prelungita la pacientii sub tratament cu warfarina si/sau derivati de cumarol (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Inhibitorii de hidroxi metil glutaril coenzima A reductaza

ASC si Cmax ale lovastatinei au scazut cu aproximativ 40%, respectiv, 28% iar tmax a fost intarziat cu aproximativ 4 ore cand exenatida cu eliberare imediata s-a administrat concomitent cu o doza unica de lovastatina (40 mg), comparativ cu administrarea lovastatinei in monoterapie. In studiile clinice

placebo-controlate cu durata de 30 zile, utilizarea concomitenta a exenatidei cu eliberare imediata si a inhibitorilor de HMG CoA reductazei nu s-a asociat cu modificari marcate ale profilelor lipidice (vezi pct. 5.1). Cu toate ca nu este necesara o ajustare predeterminata a dozei, totusi, monitorizarea profilelor lipidice trebuie facuta regulat.

Digoxina si lisinoprilul

In studiile de interactiune ale efectului exenatidei cu eliberare imediata asupra digoxinei si lisinoprilului nu s-au observat efecte relevante clinic asupra Cmax sau ASC, totusi s-a observat o intarziere de 2 ore a tmax.

Etinil estradiolul si levonorgestrelul

Administrarea de contraceptive orale combinate (30 µg de etinil estradiol si 150 µg levonorgestrel) cu o ora inainte de exenatida cu eliberare imediata nu a modificat ASC, Cmax sau Cmin ale etinil estradiolului sau levonorgestrelului. Administrarea contraceptivului oral la 35 de minute dupa exenatida nu a modificat ASC, dar a determinat o scadere cu 45% a Cmax a etinil estradiolului si o scadere cu 27- 41% a Cmax a levonorgestrelului si o intarziere a tmax cu 2-4 ore datorita unei goliri gastrice intarziate. Scaderea Cmax are o relevanta clinic redusa si nu necesita ajustarea dozelor de contraceptive orale.

Copii si adolescenti

Studii de interactiune medicamentoasa cu exenatida au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Din cauza perioadei lungi de eliminare a exenatida cu eliberare prelungita, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode de contraceptie pe perioada tratamentului cu exenatida cu eliberare prelungita. Acest medicament trebuie intrerupt cu cel putin 3 luni inaintea unei sarcini planificate.

Sarcina

Nu exista date adecvate rezultate din utilizarea exenatida cu eliberare prelungita la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Exenatida cu eliberare prelungita nu trebuie utilizat in cursul sarcinii, fiind recomandata utilizarea insulinei.

Alaptarea

Nu se stie daca exenatida se excreta in laptele uman. Exenatida cu eliberare prelungita nu trebuie

utilizat in cursul alaptarii.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii asupra fertilitatii la om.

Condus auto
Exenatida cu eliberare prelungita are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Atunci cand exenatida cu eliberare prelungita se utilizeaza in asociere cu o sulfoniluree, pacientilor trebuie sa li se recomande sa ia masuri de precautie pentru a evita hipoglicemia atunci cand conduc vehicule si folosesc utilaje.

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse la adulti au fost in principal legate de functia gastro-intestinala (mai ales greata (8%), care a avut tendinta de diminuare in timp), cefalee (4%) si reactii la locul injectarii, cum sunt prurit (3%) si eritem (2%). In plus, hipoglicemia in asociere cu o sulfoniluree a fost raportata foarte frecvent (vezi Descrierea reactiilor adverse selectate, mai jos). Cele mai multe reactii adverse au fost de intensitate usoara pana la moderata.

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

Frecventa reactiilor adverse la Bydureon BCise din studiile clinice efectuate la adulti este rezumata in

Tabelul 1 de mai jos.

Setul de date cumulate din studiile clinice pentru Bydureon BCise include doua studii de faza 3 controlate cu comparator, cu durata de 6 si 12 luni, efectuate la adulti. Datele cumulate includ si perioadele de monitorizare si fazele de extensie ale studiilor. Terapiile de fond au inclus doar dieta si exercitii fizice sau in asociere cu metformin, o sulfoniluree, o tiazolidindiona sau o combinatie de medicamente orale care scad valorile glicemiei. In Tabelul 1 sunt incluse si reactiile adverse observate pentru exenatida cu eliberare prelungita, insa nu in studii clinice cu Bydureon BCise.

In studiile clinice cu exenatida cu eliberare prelungita, terapiile de fond au inclus dieta si exercitii fizice, metformin, o sulfoniluree, o tiazolidindiona, o combinatie de medicamente orale care scad valorile glicemiei sau insulina bazala.

Reactiile sunt enumerate folosind termenii preferati de MedDRA, pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventele absolute. Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente

(≥ 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare

(mai mic 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

Tabelul 1: Frecventa reactiilor adverse la Bydureon BCise identificate in studiile clinice si raportarea spontana la adulti

1 Categorie bazata pe studii clinice finalizate de eficacitate si siguranta pe termen lung (n = 526), numai daca nu este indicat altceva. Include si perioada de monitorizare de saptezeci de zile dupa ultima doza administrata si perioada de extensie.

2 Categorie bazata pe douasprezece studii finalizate cu exenatida cu eliberare prelungita de eficacitate

si siguranta pe termen lung, n = 2868 total.

3 Pe baza evenimentelor hipoglicemice care 1. Au ca rezultat pierderea constientei, convulsii sau coma, care se remit dupa administrarea de glucagon sau glucoza SAU 2. Necesita asistenta din partea unei alte persoane pentru remitere din cauza pierderii constientei sau afectarii comportamentului, cu un nivel al glicemiei mai mic 54 mg/dl (3 mmol/l) SAU 3. Determina simptome de hipoglicemie concomitent cu un nivel al glicemiei mai mic 54 mg/dl (3 mmol/l) inainte de tratament.

4 Frecventa raportata in perioada cu tratament controlat cu durata de 28 de saptamani cu exenatida cu

eliberare prelungita ca tratament de asociere intr-un studiu cu insulina glargin (N=231).

5 Vezi Descrierea reactiilor adverse selectate, mai jos.

6 Frecvente raportate in datele cumulate din perioadele de studiu controlat, din doua studii clinice de faza 3 (n = 410).

7 Pe baza evenimentelor hipoglicemice, cu simptome de hipoglicemie si valori concomitente ale glicemiei mai mic 54 mg/dl (3 mmol/l) inainte de tratament.

8 Include insuficienta renala acuta, agravarea insuficientei renale cronice, afectare renala, cresterea creatininei serice. Vezi pct. 4.4.

9 Categorie bazata pe datele raportate spontan pentru exenatida cu eliberare prelungita (numitor necunoscut).

10 Categorie bazata pe datele din saisprezece studii clinice privind eficacitatea pe termen lung si studiile cu privire la siguranta cu exenatida cu eliberare prelungita, n = 4086 total.11 Categorie bazata pe studiile clinice finalizate pentru BYDUREON privind siguranta si eficacitatea (n=3560 total); include studiile DURATION 7 si DURATION 8.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Trombocitopenie indusa de medicament

Dupa punerea pe piata, la adulti a fost raportata trombocitopenia indusa de medicament (drug-induced thrombocytopenia, DITP) cu anticorpi anti-trombocitari dependenti de exenatida. DITP este o reactie mediata imun, care este cauzata de anticorpii reactivi trombocitari dependenti de medicamente. Acesti anticorpi provoaca distrugerea trombocitelor in prezenta medicamentului sensibilizant.

Hipoglicemie

Nu au fost evenimente de hipoglicemie majora cu Bydureon BCise in studiile clinice efectuate la adulti. Incidenta generala a hipoglicemiei minore a fost 6,3%. Aceasta incidenta a crescut atunci cand a fost utilizata in combinatie cu o sulfoniluree (26,1%) comparativ cu grupul fara sulfoniluree (0,9%) (vezi pct. 4.4). Pentru a reduce riscul de hipoglicemie asociat utilizarii de sulfoniluree, poate fi avuta in vedere reducerea dozei de sulfoniluree (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Atunci cand exenatida cu eliberare prelungita a fost asociata cu insulina bazala, nu a fost necesara o ajustare initiala a dozei de insulina. Exenatida cu eliberare prelungita in asociere cu insulina bazala nu a prezentat diferente semnificative clinic in ceea ce priveste incidenta episoadelor hipoglicemice in comparatie cu insulina. Nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie in grupul cu exenatida cu eliberare prelungita si insulina.

Greata

Reactia adversa cea mai frecvent raportata la adulti a fost greata. In timpul perioadei cu design controlat a studiului clinic care a comparat Bydureon BCise cu exenatida cu eliberare imediata, greata a fost raportata de 9,6% si 20,5% dintre pacientii din fiecare grup. In general, 9,3% dintre pacientii tratati cu Bydureon BCise au raportat greata in timpul perioadelor cu design controlat din ambele studii clinice. Cele mai multe episoade de greata au fost usoare pana la moderate, au fost asociate cu initierea tratamentului si frecventa a scazut in timp.

Reactii la locul injectarii

In perioadele cu design controlat din studiile clinice efectuate la adulti, reactiile la locul injectarii au fost observate mai frecvent la pacientii tratati cu Bydureon BCise fata de pacientii aflati in tratament cu un comparator (24% versus 4% cu exenatida cu eliberare imediata). Aceste reactii la locul injectarii au fost in general usoare si de obicei nu au determinat intreruperea tratamentului. Pacientii pot fi tratati pentru ameliorarea simptomelor, in timp ce-si continua tratamentul. Injectia ulterioara trebuie sa utilizeze un alt loc de injectare in fiecare saptamana. Din experientele dupa punerea pe piata cu exenatida cu eliberare prelungita au fost raportate cazuri de abcese si celulita la locul de administrare a injectiei.

Noduli subcutanati mici au fost observati foarte frecvent la locul injectiei in studiile clinice, in concordanta cu proprietatile microsferelor de poli D,L lactid co-glicolida. Majoritatea nodulilor individuali au fost asimptomatici, nu au interferat cu participarea la studiu si s-au remis in timp.

Imunogenicitate

In concordanta cu proprietatile imunogene potentiale ale medicamentelor proteice si peptidice, pacientii pot dezvolta anticorpi la exenatida in urma tratamentului cu exenatida cu eliberare prelungita.

In studiile clince cu exenatida cu eliberare prelungita, aproximativ 42% dintre pacienti au avut titru mic al anticorpilor la exenatida si 32% dintre pacienti au avut titru crescut de anticorpi oricand in timpul studiilor efectuate la adulti. Procentul acestor pacienti cu titruri pozitive de anticorpi, mai ales cu titruri crescute, a avut un varf aproximativ in saptamanile 8 – 16 de administrare si apoi a scazut in timp. La finalul studiului, aproximativ 43% dintre pacienti au avut titru redus de anticorpi la exenatida si 14% dintre pacienti au avut titru crescut de anticorpi. Global, nivelul controlului glicemic (HbA1c) la pacientii tratati cu exenatida cu Bydureon BCise si titru redus de anticorpi la ultima vizita (-1,1% pana la -1,5%) a fost comparabil cu cel observat la cei fara anticorpi (-1,1% pana la -1,4%). Cu toate ca pacientii cu titru crescut de anticorpi la ultima vizita au avut un raspuns HbA1c atenuat, reducerile HbA1c la acesti pacienti au fost relevante clinic (-0,6% pana la -0,7%).

Printre pacientii adulti tratati cu Bydureon BCise la care a fost evaluat titrul anticorpilor (N = 393), incidenta reactiilor la locul injectiei cu potential imunogen (cel mai frecvent, noduli la locul injectiei) in cele doua studii a fost aproximativ 20%. Aceste reactii au fost mai putin frecvente la pacientii fara titruri de anticorpi (16%) si la pacientii cu titru redus de anticorpi (16%) comparativ cu cei cu titruri mari de anticorpi (27%).

Reducerea rapida a greutatii corporale

Intr-un studiu cu durata de 30 saptamani efectuat la adulti, aproximativ 3% (n=4/148) dintre pacientii tratati cu exenatida cu eliberare prelungita au prezentat cel putin o perioada de timp scadere ponderala rapida (scaderea greutatii corporale inregistrata intre doua vizite consecutive a fost mai mare de 1,5 kg pe saptamana).

Frecventa cardiaca crescuta

O crestere medie a frecventei cardiace (frecventa cardiaca - HR) cu 2,4 batai pe minut (bpm) fata de valorile initiale (74 bpm) a fost observata in studiile clinice extinse cu Bydureon BCise efectuate la adulti. Cincisprezece la suta dintre pacientii tratati cu exenatida cu eliberare prelungita au avut o crestere medie a HR ≥10 bpm; aproximativ 5% pana la 10% dintre subiectii din celalalt grup de tratament au avut o crestere medie a HR ≥10 bpm.

Copii si adolescenti

Intr-un studiu clinic efectuat la adolescenti si copii cu varsta de 10 ani si peste (vezi pct. 5.1) profilul de siguranta al exenatidei a fost similar cu cel observat in studiile efectuate la adulti.

In studiul efectuat la copii si adolescenti nu au existat evenimente de hipoglicemie majora.

In timpul perioadei de tratament cu protocol dublu-orb, cu durata de 24 de saptamani, un pacient (1,7%) din grupul cu administrare de exenatida cu eliberare prelungita si un pacient (4,3%) din grupul cu administrare de placebo au prezentat hipoglicemie minora (definita ca un eveniment de hipoglicemie non-majora, cu simptome consistente cu hipoglicemia si o valoare a glicemiei mai mica de 3 mmol/l [54 mg/dl] inainte de tratarea episodului). Ambii pacienti aveau tratament de fond cu insulina.

Alte evenimente de hipoglicemie, episoade care nu s-au incadrat nici in criteriile majore, nici in cele minore, au fost raportate de investigator la 8 pacienti (13,6%) si la 1 pacient (4,3%) in grupurile cu administrare de exenatida cu eliberare prelungita si, respectiv, cu administrare de placebo. Dintre acestia, 6 pacienti din grupul cu administrare de exenatida cu eliberare prelungita si 1 pacient din grupul cu administrare de placebo aveau tratament de fond cu insulina.

In studiul efectuat la copii si adolescenti, titrul maxim de anticorpi obtinut in orice moment in timpul studiului a fost mic (mai mic 625) la aproximativ 30% dintre pacienti si mare (≥625) la aproximativ 63% dintre pacienti. Procentul de pacienti cu titruri pozitive de anticorpi a atins un nivel maxim aproximativ in Saptamana 12. Pe masura ce studiul a continuat pana in Saptamana 52, procentul de pacienti cu titruri mari a scazut (31%), iar procentul pacientilor cu titruri mici (40%) a crescut.

Pacientii cu titru mare de anticorpi pot avea un raspuns atenuat de reducere a HbA1c (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Efectele supradozajului cu exenatida (pe baza studiilor clinice cu exenatida cu eliberare imediata) includ greturi severe, varsaturi severe si scaderi rapide ale glicemiei. In caz de supradozaj, trebuie initiat tratamentul de sustinere corespunzator, in functie de simptomele si semnele clinice ale pacientului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in diabet, analogi ai peptidului 1 asemanator glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ01.

Mecanism de actiune

Exenatida este un agonist al receptorilor peptidului 1 asemanator glucagonului (GLP-1) care manifesta cateva actiuni antihiperglicemice ale peptidului 1 asemanator glucagonului (GLP-1). Secventa de aminoacizi a exenatidei se suprapune partial cu cea a GLP-1 uman. S-a aratat ca exenatida se leaga de si activeaza in vitro receptorul uman GLP-1 cunoscut, mecanismul de actiune fiind mediat de AMP ciclic si/sau de alte cai intracelulare de semnalizare.

Exenatida creste, in mod dependent de glucoza, secretia de insulina din celulele pancreatice beta. Pe masura ce concentratiile sanguine ale glucozei scad, secretia de insulina se reduce. Atunci cand exenatida a fost utilizata in asociere cu metformin si/sau cu o tiazolidindiona nu s-a observat cresterea incidentei hipoglicemiei fata de asocierea placebo cu metformin si/sau cu o tiazolidindiona ceea ce s- ar putea datora acestui mecanism insulinotrop dependent de glucoza (vezi pct. 4.4).

Exenatida suprima secretia de glucagon, despre care se stie ca este inadecvat crescuta in diabetul zaharat tip 2. Concentratiile de glucagon mai mici duc la scaderea productiei hepatice de glucoza. Cu toate acestea, exenatida nu altereaza raspunsul glucagonic normal si alte raspunsuri hormonale la hipoglicemie.

Exenatida incetineste golirea stomacului, reducand astfel rata cu care apare in circulatie glucoza

derivata din alimentele ingerate.

S-a aratat ca administrarea exenatidei reduce aportul alimentar datorita scaderii apetitului si cresterii senzatiei de satietate.

Efecte farmacodinamice

La pacientii cu diabet zaharat tip 2, exenatida imbunatateste controlul glicemic prin efecte sustinute de reducere a concentratiilor de glucoza atat postprandial, cat si in conditii de repaus alimentar. Spre deosebire de GLP-1 endogen, exenatida cu eliberare prelungita are un profil farmacocinetic si farmacodinamic care il face adecvat administrarii o data pe saptamana la om.

Un studiu farmacodinamic cu exenatida la pacienti cu diabet zaharat tip 2 (n=13) a demonstrat restaurarea primei faze a secretiei de insulina si secretia imbunatatita a insulinei in faza a doua, ca raspuns la un bolus intravenos de glucoza.

Eficacitate si siguranta clinica

Rezultatele a doua studii cu Bydureon BCise si a sase studii clinice pe termen lung cu exenatida cu eliberare prelungita sunt prezentate mai jos, aceste studii incluzand 1766 de subiecti adulti (556 tratati cu Bydureon BCise), 53% barbati si 47% femei, 304 subiecti (17%) fiind cu varsta ≥ de 65 de ani.

In plus, un studiu dublu-orb, controlat cu placebo cu obiectiv cardiovascular (EXSCEL) a inclus 14752 de subiecti adulti cu diabet zaharat de tip 2 si cu orice nivel al riscului CV atunci cand a fost adaugata la tratamentul obisnuit curent.

Controlul glicemic

Bydureon BCise

Intr-un studiu deschis, cu durata de 28 de saptamani, Bydureon BCise a fost comparat cu exenatida cu eliberare imediata la pacienti adulti doar cu dieta si exercitii fizice sau cu un regim stabil de medicamente orale cu efect de reducere a glicemiei. Ambele grupuri de tratament au prezentat reducerea HbA1c comparativ cu momentul initial. Bydureon BCise a demonstrat superioritate fata de exenatida cu eliberare imediata in reducerea HbA1c in Saptamana 28 fata de momentul initial (Tabelul 2). Perioada de 28 de saptamani de studiu controlat cu comparator a fost urmata de o perioada de extensie de 24 de saptamani in care toti participantii au primit tratament cu exenatida cu acest medicament. Efectul asupra HbA1c s-a mentinut semnificativ clinic pe o perioada de 52 de saptamani, dar a diminuat partial in timp in grupul care a primit initial Bydureon BCise.

Atat pacientii tratati cu Bydureon BCise, cat si cei tratati cu exenatida cu eliberare imediata au obtinut o reducere a greutatii corporale in Saptamana 28 fata de momentul initial (Tabelul 2). Diferenta dintre cele doua grupuri de tratament nu a fost semnificativa. Reducerea greutatii corporale s-a mentinut in Saptamana 52.

Tabelul 2: Rezultatele unui studiu de 28 de saptamani cu Bydureon BCise comparativ cu exenatida cu eliberare imediata in combinatie cu dieta si exercitii fizice sau cu un regim stabil de medicamente orale cu efect de reducere a glicemiei (pacienti in intentie-de-tratament1 modificata)

QW = o data pe saptamana, BID = de doua ori pe zi, N = numarul de pacienti in fiecare grup de

tratament, ES = eroarea standard, II = intervalul de incredere

* p mai mic 0,01

1 Toti pacientii randomizati care au primit cel putin o doza din medicatia de studiu.

2 Media patratica minima.

3 Pe baza ultimei observatii (LOCF)

Intr-un studiu deschis (cu protocol orb in ceea ce priveste medicatia orala), cu durata de 28 de saptamani, Bydureon BCise a fost comparat cu sitagliptina si placebo efectuat la pacienti care utilizau si metformin ≥1500 mg zilnic. Bydureon BCise a demonstrat superioritate fata de sitagliptina si placebo in reducerea HbA1c in Saptamana 28 fata de momentul initial (Tabelul 3).

Atat pacientii din grupul cu Bydureon BCise, cat si cei cu sitagliptina au obtinut reducere ponderala in Saptamana 28 fata de momentul initial (Tabelul 3). Diferenta dintre cele doua grupuri de tratament nu a fost semnificativa.

Tabelul 3: Rezultatele unui studiu de 28 de saptamani cu Bydureon BCise comparativ cu sitagliptina sau placebo in combinatie cu metformin (pacienti in intentie-de-tratament1 modificata)

QW = o data pe saptamana, QD = o data pe zi, N = numarul de pacienti in fiecare grup de tratament, ES = eroarea standard, II = intervalul de incredere

*pmai mic 0,05, **p mai mic 0,01, #p nominal mai mic 0,05, §p nominal mai mic 0,001.

1 Toti pacientii randomizati care au primit cel putin o doza din medicatia de studiu.

2 Media patratica minima.

3 Pe baza ultimei observatii (LOCF)

Exenatida cu eliberare prelungita

In doua studii efectuate la adulti, tratamentul cu exenatida cu eliberare prelungita 2 mg o data pe saptamana a fost comparat cu exenatida cu eliberare imediata 5 μg administrata de doua ori pe zi, timp de 4 saptamani, urmata de exenatida cu eliberare imediata 10 μg administrata de doua ori pe zi. Unul din studii a avut o durata de 24 de saptamani (n= 252) iar celalalt o durata de 30 de saptamani (n=295), urmate de o extensie deschisa in care toti pacientii au fost tratati cu exenatida cu eliberare prelungita 2 mg o data pe saptamana pentru alti 7 ani (n=258). In ambele studii, scaderi ale HbA1c au fost evidentiate in ambele grupuri de tratament chiar de la prima evaluare post-tratament a HbA1c (Saptamanile 4 sau 6).

Exenatida cu eliberare prelungita a determinat o reducere semnificativa statistic a HbA1c, comparativ cu pacientii care au primit exenatida cu eliberare imediata (Tabelul 4).

Un efect clinic relevant asupra HbA1c, a fost observat atat la subiectii tratati cu exenatida cu eliberare prelungita, cat si la cei tratati cu exenatida cu eliberare imediata, indiferent de terapia antidiabetica de baza, in ambele studii.

Clinic si semnificativ statistic mai multi subiecti tratati cu exenatida cu eliberare prelungita, comparativ cu exenatida cu eliberare imediata au obtinut o reducere a HbA1c de ≤7% sau mai mic 7% in cele doua studii (p mai mic 0,05 si respectiv p≤0,0001).

Atat pacientii tratati cu exenatida cu eliberare prelungita, cat si cei tratati cu exenatida cu eliberare imediata au obtinut o reducere a greutatii corporale fata de momentul initial, desi diferenta intre cele doua grupuri de tratament nu a fost semnificativa.

In perioada de extensie a studiului fara grup de control, pacientii evaluabili care au trecut de la exenatida cu eliberare imediata la exenatida cu eliberare prelungita in Saptamana 30 (n=121) au obtinut aceeasi imbunatatire a HbA1c de -2,0% in Saptamana 52 comparativ cu momentul initial, ca si pacientii tratati cu exenatida cu eliberare prelungita.

Pentru toti pacientii care au incheiat extensia necontrolata de 7 ani a studiului (n=122 din 258 pacienti inclusi in faza de extensie), HbA1c a crescut treptat in timp de la Saptamana 52, dar, dupa 7 ani a fost tot redusa comparativ cu momentul initial (-1,5%). Scaderea in greutate a fost prelungita pe perioada celor 7 ani la acesti pacienti.

Tabelul 4: Rezultatele a doua studii cu exenatida cu eliberare prelungita comparativ cu exenatida cu eliberare imediata in combinatie cu dieta si exercitii fizice, metformin si/sau sulfoniluree si metformin si/sau tiazolidindione (pacienti in intentie-de-tratament)

ES = eroare standard, II = interval de incredere, *p mai mic 0,05, **p mai mic 0,0001

A fost realizat un studiu cu durata de 26 de saptamani la adulti, in care exenatida cu eliberare prelungita 2 mg a fost comparat cu insulina glargin cu administrare o data pe zi. Comparativ cu tratamentul cu insulina glargin, exenatida cu eliberare prelungita a demonstrat o reducere superioara a HbA1c, o reducere semnificativa a greutatii corporale si a fost asociat cu mai putine episoade de hipoglicemie (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele unui studiu de 26 de saptamani cu exenatida cu eliberare prelungita comparativ cu insulina glargin, in combinatie cu metformin in monoterapie sau metformin si sulfoniluree (pacienti in intentie-de-tratament)

ES = eroarea standard, II = intervalul de incredere ,* p mai mic 0.05

1 Insulina glargin a fost dozata pentru o concentratie tinta a glucozei de 4,0 pana la 5,5 mmol/l (72 pana la 100 mg/dl). Doza medie de insulina glargin la initierea tratamentului a fost de 10,1 UI/zi, crescand pana la 31,1 UI/zi pentru pacientii tratati cu insulina.

Rezultatele obtinute la 156 saptamani au fost in concordanta cu cele raportate anterior in raportul interimar la 26 saptamani. Tratamentul cu exenatida cu eliberare prelungita a imbunatatit persistent si semnificativ controlul glicemic si al greutatii, comparativ cu tratamentul cu insulina glargin. Datele de siguranta obtinute la 156 saptamani au fost concordante cu cele raportate la 26 saptamani.

Intr-un studiu dublu-orb de 26 de saptamani, exenatida cu eliberare prelungita a fost comparat cu dozele zilnice maxime de sitagliptina si pioglitazona, la subiecti adulti care erau deja tratati cu metformin. Toate grupurile de tratament au avut o reducere semnificativa a HbA1c fata de momentul initial. Exenatida cu eliberare prelungita a demonstrat superioritate fata de sitagliptina si pioglitazona in ceea ce priveste reducerea HbA1c fata de momentul initial.

Exenatida cu eliberare prelungita a demonstrat o reducere semnificativ superioara a greutatii

comparativ cu sitagliptina. Pacientii tratati cu pioglitazona au crescut in greutate (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele unui studiu de 26 de saptamani cu exenatida cu eliberare prelungita comparativ cu insulina glargin, in combinatie cu metformin in monoterapie sau metformin si sulfoniluree (pacienti in intentie-de-tratament)

QW = o data pe saptamana, QD = o data pe zi, ES = eroarea standard, II = intervalul de incredere, N = numarul de pacienti.

a Media patratica minima ajustata (LS Medie) si diferenta(ele) intre grupurile de tratament in ceea ce priveste modificarea fata de valorile initiale in Saptamana 28 sunt modelate cu ajutorul unui model mixt cu masuratori repetate (MMRM), care a inclus tratamentul, regiunea, stratificarea in functie de valorile HbA1c initiale (mai mic 9,0 % sau ≥ 9,0 %), saptamana si interactiunea tratament in functie de saptamana ca factori ficsi si valorile initiale ca factori covariati.

*p mai mic 0,01, **p mai mic 0,001.

Toate valorile p sunt ajustate pentru multiplicitate.

Analizele au exclus masuratorile dupa terapia de salvare si dupa intreruperea prematura a medicamentului de investigatie.

Intr-un studiu dublu-orb cu durata de 28 de saptamani efectuat la adulti, exenatida cu eliberare prelungita asociata la insulina glargin cu sau fara metformin a fost comparata cu placebo adaugat la insulina glargin in monoterapie sau in asociere cu metformin. Doza de insulina glargin a fost stabilita astfel incat tinta glicemica à jeun sa aiba valori intre 4,0 si 5,5 mmol/l (72 pana la 99 mg/dl).

Exenatida cu eliberare prelungita a demonstrat superioritate fata de placebo in ceea ce priveste

reducerea la 28 de saptamani a HbA1c fata de momentul initial (Tabelul 8).

Exenatida cu eliberare prelungita a avut rezultate superioare fata de placebo in ceea ce priveste

scaderea greutatii corporale in Saptamana 28 (Tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultatele unui studiu cu durata de 28 de saptamani cu exenatida cu eliberare prelungita versus placebo in asociere cu insulina glargin cu sau fara metformin (pacienti din analiza cu intentie-de-tratament)

N = numarul de pacienti din fiecare grup de tratament, ES = eroarea standard, II = interval de

incredere, *valoarea p mai mic 0,001 (ajustata pentru multiplicitate).

a.Modificarea medie LS a dozei zilnice medii de insulina a fost de 1,6 unitati in grupul cu exenatida cu

eliberare prelungita si 3,5 unitati in grupul cu placebo.

b.Mediile LS ajustate si diferenta(ele) intre grupurile de tratament in ceea ce priveste modificarea in Saptamana 28 fata de valorile initiale au fost incluse intr-un model mixt cu masuri repetate (MMRM), care a avut ca factori ficsi tratamentul, regiunea, categoriile valorilor HbA1 initiale (mai mic 9,0% sau

≥9,0%), categoriile de utilizare a SU la momentul initial (da versus nu), saptamana si interactiunea tratament in functie de saptamana si valorile initiale drept covariate. Modificarea absoluta a glicemiei postprandiale la 2 ore in Saptamana 28 a fost inclusa intr-un model similar utilizand o metoda ANCOVA.

c.Toti pacientii care nu au avut date asociate cu obiectivul au fost considerati non-respondenti.

d.Dupa un test standard de toleranta la glucoza.

Analizele exclud masuratorile din perioada dupa administrarea terapiei de salvare si dupa intreruperea prematura a medicatiei de studiu.

Evaluarea cardiovasculara

EXSCEL a fost un studiu experimental cu obiectiv cardiovascular (CV) efectuat la pacientii adulti cu diabet zaharat de tip 2 si orice nivel al riscului CV. Un total de 14752 pacienti au fost randomizati 1: 1 fie la exenatida cu eliberare prelungita 2 mg o data pe saptamana, fie la placebo, adaugati la tratamentul obisnuit actual care putea include inhibitori SGLT2. Pacientii au fost monitorizati ca si in practica clinica de rutina pentru o perioada mediana de 38,7 luni, cu o durata medie de tratament de 27,8 luni. Starea vitala a fost cunoscuta la sfarsitul studiului pentru 98,9% si 98,8% dintre pacientii din grupul cu exenatida cu eliberare prelungita si, respectiv, din grupul placebo. Varsta medie la intrarea in studiu a fost de 62 de ani (cu 8,5% dintre pacienti ≥75 ani). Aproximativ 62% dintre pacienti au fost barbati. Valoarea medie a IMC a fost de 32,7 kg / m2, iar durata medie a diabetului a fost de 13,1 ani. Media HbA1c a fost de 8,1%. Aproximativ 49,3% au avut insuficienta renala usoara (rata de filtrare glomerulara estimata [eRFG] ≥60 pana la ≤89 ml / min / 1,73 m2) si 21,6% au avut insuficienta renala moderata (eRFG ≥30 pana la mai mic 59 ml / min / 1,73 m2). In ansamblu, 26,9% dintre pacienti nu au avut niciun eveniment CV anterior, 73,1% au avut cel putin un eveniment CV anterior.

Obiectivul primar de siguranta (noninferioritate) si de eficacitatea (superioritate) in EXSCEL a fost momentul pana la prima confirmarea a unui eveniment cardiovascular major (MACE): deces cardiovascular (CV), infarct miocardic nonletal (IM) sau accident vascular cerebral nonletal.

Mortalitatea din toate cauzele a fost obiectivul secundar initial evaluat.

Exenatida cu eliberare prelungita nu a crescut riscul cardiovascular la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, comparativ cu placebo, atunci cand a fost adaugata la tratamentul obisnuit (RR: 0,91; 95% II: 0,832, 1,004; P mai mic 0,001 pentru non-inferioritate); vezi Figura 1. Intr-o analiza pe subgrupuri, pre-specificata in EXSCEL, RR pentru MACE a fost de 0,86 (II 95%: 0,77–0,97) la pacientii cu eGFR initial ≥ 60 ml/min/1,73 m2 si 1,01 (II 95%: 0,86–1,19) la pacientii cu eGFR initial mai mic 60 mL/min/1,73 m2.

Rezultatele obiectivelor primare compozite si secundare cardiovasculare sunt prezentate in Figura 2.

Pacienti cu un eveniment (%)

Figura 1: Timpul pana la prima evaluare MACE (pacientii in intentie-de-tratament)

Exenatida Placebo

Exenatida vs Placebo:

RR (95% II) 0,91 (0,832, 1,004)

Exenatida

Numar la risc

Luni de la Randomizare

Placebo

RR = rata riscului, II = intervalul de incredere

Figura 2: Forest Plot: Analiza obiectivelor primare si secundare (pacientii in intentie-de-

tratament)

MACE

Deces de orice cauza

Deces de cauza cardiovasculara Infarct miocardic

Accident vascular

cerebral

Spitalizare pentru SCA

Spitalizare pentru IC

Rata riscului

Exenatida Placebo

n (%) Rata evenimentului n (%) Rata evenimentului RR (95% II)1

)

-Exenatida favorabil -Placebo favorabil-

SCA = sindrom coronarian acut; II = interval de incredere; CV = cardiovascular; IC = insuficienta cardiaca; HR=RR=rata riscului MACE = evenimente cardiovasculare majore; IM = infarct miocardic; n = numarul de pacienti cu un eveniment; N = numarul pacientilor aflati in grupul de tratament.

1 RR (activ/placebo) si II se bazeaza pe modelul de analiza Cox de regresie proportionala a riscului, stratificat prin eveniment CV precedent, cu grupul tratat doar ca variabila explicativa.

Nevoia de medicamente antihiperglicemice suplimentare a fost redusa cu 33% in grupul cu exenatida cu eliberare prelungita (incidenta ajustata la expunere de 10,5 la 100 pt-an) comparativ cu grupul placebo (incidenta ajustata la expunere de 15,7 la 100 pt-an). O reducere a HbA1c a fost observata pe parcursul studiului, cu o diferenta generala de tratament de 0,53% (exenatida cu eliberare prelungita fata de placebo).

Greutatea corporala

O reducere a greutatii corporale comparativ cu momentul initial a fost observata in toate studiile cu exenatida cu eliberare prelungita. Reducerea greutatii corporale a fost observata independent de aparitia simptomelor de greata, desi reducerea a fost mai mare in grupul care a prezentat greata (reducerea medie de -1,9 kg pana la -5,2 kg la pacientii care au prezentat greata, fata de -1,0 kg pana la

-2,9 kg la cei fara greata).

Glucoza plasmatica/serica

Tratamentul cu exenatida cu eliberare prelungita a determinat reduceri semnificative ale concentratiei glucozei plasmatice/serice in conditii de repaus alimentar, aceste reduceri fiind observate cel mai devreme dupa 4 saptamani. In studiul cu insulina glargin controlat cu placebo, modificarea glicemiei à jeun in Saptamana 28 fata de momentul initial a fost de -0,7 mmol/l in grupul cu exenatida cu eliberare prelungita si -0,1 mmol/l in grupul cu placebo. Reduceri suplimentare ale concentratiilor postprandiale au fost de asemenea observate. Imbunatatirea concentratiilor plasmatice ale glucozei in conditii de repaus alimentar s-a mentinut pe durata a 52 de saptamani pentru ambele formulatii de exenatida cu eliberare prelungita.

Functia beta-celulara

Studiile clinice cu exenatida cu eliberare prelungita au indicat o imbunatire a functiei beta-celulare, folosind masuri cum ar fi modelul homeostatic al evaluarii functiei celulelor beta (HOMA-B).

Durabilitatea efectului asupra functiei beta-celulare s-a mentinut pe parcursul a 52 de saptamani.

Tensiunea arteriala

O reducere a tensiunii arteriale sistolice a fost observata in studiile cu exenatida cu eliberare prelungita (0,8 mmHg pana la 4,7 mmHg). In studiul comparativ de 30 de saptamani cu comparator exenatida cu eliberare imediata, atat exenatida cu eliberare prelungita, cit si exenatida cu eliberare imediata au redus

semnificativ tensiunea arteriala sistolica comparativ cu valoare initiala (4,7 ±1,1 mmHg si respectiv 3,4 ± 1,1 mmHg), diferenta intre grupurile de tratament nefiind semnificativa. Reducerea tensiunii sistolice s-a mentinut pe parcursul a 52 de saptamani.

In studiul cu insulina glargin controlat cu placebo, modificarea tensiunii arteriale sistolice in Saptamana 28 fata de momentul initial a fost de -2,6 mmHg in grupul cu exenatida cu eliberare prelungita si -0,7 mmHg in grupul cu placebo.

Tratamentul cu exenatida cu eliberare prelungita in combinatie cu dapagliflozin a determinat in Saptamana 28 o modificare medie semnificativa a tensiunii arteriale sistolice, in sensul reducerii cu

-4,3±0,8 mmHg comparativ cu o reducere de -1,2±0,8 mmHg cu exenatida cu eliberare prelungita (p mai mic 0,01) si cu -1,8±0,8 mmHg cu dapagliflozin (p mai mic 0,05).

Parametri lipidici

Exenatida cu eliberare prelungita nu a prezentat efecte negative asupra parametrilor lipidici.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta exenatidei cu eliberare prelungita 2 mg o data pe saptamana sau placebo au fost evaluate intr-un studiu randomizat, cu protocol dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, efectuat la adolescenti si copii cu varsta de 10 ani si peste, cu diabet zaharat de tip 2, tratati prin dieta si exercitii fizice in asociere sau nu cu o doza stabila de medicamente antidiabetice orale si/sau insulina. Exenatida cu eliberare prelungita a fost superioara fata de placebo in ceea ce priveste reducerea HbA1c dupa 24 de saptamani (Tabelul 9).

Tabelul 9: Rezultatele unui studiu de 24 de saptamani cu exenatida cu eliberare prelungita versus placebo la adolescenti si copii cu varsta de 10 ani si peste (pacienti in intentie-de- tratament)

*p=0,012

a Media LS ajustata si diferenta dintre grupurile de tratament in ceea ce priveste modificarea fata de valorile initiale la fiecare vizita sunt modelate cu ajutorul unui MMRM care include grupul de tratament, regiunea geografica, vizita, interactiunea dintre grupul de tratament si vizita, valoarea HbA1c initiala si interactiunea dintre valoarea HbA1c initiala si vizita ca efecte fixe, folosind o matrice de covarianta nestructurata.

b Media LS ajustata si diferenta dintre grupurile de tratament in ceea ce priveste modificarea fata de valorile initiale la fiecare vizita sunt modelate cu ajutorul unui MMRM care include grupul de tratament, regiunea, vizita, interactiunea dintre grupul de tratament si vizita, valoarea initiala, valoarea HbA1c la screening (mai mic 9,0% sau ≥ 9,0%) si interactiunea dintre valoarea HbA1c initiala si vizita ca efecte fixe, folosind o matrice de covarianta nestructurata.

Proprietati farmacocinetice
Proprietatile de absorbtie ale exenatidei reflecta proprietatile de eliberare prelungita ale formei farmaceutice de exenatida cu eliberare prelungita. Odata absorbita in circulatie, exenatida este distribuita si eliminata conform proprietatilor ei farmacocinetice cunoscute (asa cum sunt descrise in aceasta sectiune).

Absorbtie

Dupa administrarea saptamanala a 2 mg de Bydureon BCise, concentratiile medii de exenatida depasesc concentratiile minime eficace (~50 pg/ml) in 2 saptamani, cu o crestere progresiva in concentratiile plasmatice medii de exenatida pana in Saptamana 8. Ulterior, concentratii de exenatida de aproximativ 153-208 pg/ml au fost mentinute, indicand ca s-a obtinut starea de echilibru.

Concentratiile de echilibru de exenatida sunt mentinute pe parcursul intervalului de o saptamana dintre doze, cu fluctuatii minimale fata de aceasta concentratie terapeutica medie.

Distributie

Volumul mediu aparent de distributie al exenatidei dupa administrarea subcutanata a unei doze unice

de exenatida este 28 l.

Metabolizare si eliminare

Studiile nonclinice au aratat ca exenatida se elimina predominant prin filtrare glomerulara, cu degradare proteolitica ulterioara. Clearance-ul aparent mediu al exenatidei este 9 l/ora. Aceste caracteristici farmacocinetice ale exenatidei sunt independente de doza. La aproximativ 10 saptamani dupa intreruperea terapiei cu exenatida cu eliberare prelungita, concentratiile medii plasmatice de exenatida au scazut sub concentratiile minime detectabile.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Nu au fost observate diferente semnificative in concentratiile de exenatida in starea de echilibru sau in ceea ce priveste tolerabilitatea la pacienti cu insuficienta renala usoara sau moderata (RFGe 30-89 ml/min/1,73 m2) care au primit Bydureon BCise, comparativ cu cei cu functie renala normala.

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacientii cu insuficienta hepatica. Exenatida este eliminata in principal prin rinichi, ca atare nu se anticipeaza ca insuficienta hepatica sa afecteze concentratiile sanguine ale exenatidei.

Sexul, originea etnica si greutatea corporala

Sexul, originea etnica si greutatea corporala nu au influenta relevanta clinic asupra farmacocineticii exenatidei.

Varstnici

La varstnici, datele obtinute din studii controlate, pe termen lung sunt limitate, dar nu sugereaza modificari importante ale expunerii la exenatida odata cu inaintarea in varsta pana la aproximativ 75 ani.

Intr-un studiu de farmacocinetica la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, administrarea exenatidei cu eliberare imediata (10 μg) a determinat o crestere medie a ASC pentru exenatida cu 36% la 15 subiecti cu varste cuprinse intre 75 si 85 de ani comparativ cu ASC obtinuta in cazul a 15 subiecti cu varste cuprinse intre 45 si 65 de ani, posibil avand legatura cu o functie renala scazuta in grupa de varsta mai mare (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Analiza farmacocinetica populationala la adolescenti si copii cu titru mic ADA, cu varsta de 10 ani si peste, cu diabet zaharat de tip 2, a demonstrat ca administrarea de exenatida cu eliberare prelungita (2 mg) a condus la o expunere similara cu cea observata la adulti.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate sau genotoxicitatea efectuate cu exenatida cu eliberare imediata sau cu exenatida cu eliberare prelungita.

Au fost observate tumori tiroidiene la sobolani si soareci carora li s-au administrat agonisti de receptori GLP-1 cu durata lunga de actiune. Intr-un studiu de carcinogenitate la sobolani, cu durata de 2 ani, cu exenatida cu eliberare prelungita, a fost observata o crestere a incidentei adenoamelor cu celule C si a carcinoamelor cu celule C la doze ≥2 ori fata de expunerea sistemica la om, pe baza ASC. Relevanta clinica a acestor rezultate nu este cunoscuta in prezent.

Studiile la animale cu exenatida nu au indicat efecte daunatoare directe in ceea ce priveste fertilitatea; dozele mari de exenatida au produs efecte scheletice si reducerea cresterii fetale si neonatale.

PROPRIETATI FARMACOLOGICE