Brilique 90mg, 56 comprimate filmate, AstraZeneca

Indicatii
Brilique, administrat in asociere cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru preventia evenimentelor aterotrombotice la pacientii adulti cu sindrom coronarian acut (SCA) sau istoric de infarct miocardic (IM) si risc crescut de aparitie a unui eveniment aterotrombotic (vezi pct. 4.2 si 5.1).
 
Dozaj
Doze

Pacientii care utilizeaza Brilique trebuie sa utilizeze zilnic si AAS in doza mica 75-150 mg, ca tratament de intretinere, cu exceptia cazurilor in care exista contraindicatii specifice.

Sindrom coronarian acut

Tratamentul cu Brilique trebuie initiat cu o doza unica de incarcare de 180 mg (doua comprimate de 90 mg) si ulterior continuat cu 90 mg de doua ori pe zi. Tratamentul cu Brilique 90 mg de doua ori pe zi este recomandat pe o perioada de 12 luni la pacientii cu SCA, cu exceptia cazului in care intreruperea administrarii este indicata clinic (vezi pct. 5.1).

Istoric de infarct miocardic

Brilique 60 mg de doua ori pe zi este doza recomandata cand este necesara continuarea tratamentului la pacienti cu istoric de IM de cel putin un an si risc crescut de aparitie a unui eveniment aterotrombotic (vezi pct. 5.1). Tratamentul poate fi inceput, fara perioada de intrerupere, in continuarea tratamentului initial de un an cu Brilique 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP) la pacientii cu SCA cu risc crescut de aparitie a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi initiat intr-o perioada de pana la 2 ani dupa IM sau de in cursul unui an dupa oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Exista date limitate privind eficacitatea si siguranta ticagrelor dupa 3 ani de tratament extins.

Daca este necesara schimbarea tratamentului, prima doza de Brilique trebuie administrata in decurs de 24 de ore dupa utilizarea ultimei doze din celalalt medicament antiplachetar.

Omiterea dozei

Trebuie evitata omisiunea administrarii dozelor. Un pacient care omite o doza de Brilique trebuie sa utilizeze numai un comprimat (urmatoarea doza) la ora programata.

Grupe speciale de pacienti Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Ticagrelor nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si, astfel, utilizarea la acesti pacienti este contraindicata (vezi pct. 4.3). Sunt disponibile informatii limitate la pacientii cu insuficienta hepatica moderata. Nu se recomanda ajustarea dozelor, dar ticagrelor trebuie utilizat cu prudenta (vezi pct. 4.4 si 5.2). Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea ticagrelor la copiii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu se justifica utilizarea ticagrelor la copii cu siclemie (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Mod de administrare Pentru administrare orala.

Brilique poate fi administrat cu sau fara alimente.

Pentru pacientii care nu pot inghiti comprimatul/comprimatele in intregime, comprimatele pot fi zdrobite pana la o pulbere fina, dispersate in jumatate de pahar cu apa, care se bea imediat. Paharul trebuie clatit cu o cantitate de apa corespunzatoare unei jumatati de pahar, iar continutul trebuie baut. Amestecul poate fi administrat, de asemenea printr-un tub nazogastric (CH8 sau mai mare). Este important ca tubul nazogastric sa fie clatit cu apa pe intreaga lui lungime, dupa administrarea amestecului.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 (vezi pct. 4.8).
Sangerare patologica activa.
Antecedente de hemoragii intracraniene (vezi pct. 4.8).
Insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2).
Administrarea concomitenta a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicina, nefozodona, ritonavir si atazanavir), deoarece administrarea concomitenta poate determina cresterea marcata a expunerii la ticagrelor (vezi pct. 4.5).
 
Atentionari
Risc hemoragic

Utilizarea ticagrelor la pacienti cunoscuti cu risc crescut de hemoragie trebuie evaluata in raport cu beneficiul legat de prevenirea evenimentelor aterotrombotice (vezi pct. 4.8 si 5.1). Daca este indicat clinic, ticagrelor trebuie utilizat cu precautie la urmatoarele categorii de pacienti:

Pacientii cu predispozitie la sangerari (de exemplu ca urmare a unui traumatism recent, interventie chirurgicala recenta, tulburari de coagulare, sangerare gastrointestinala activa sau recenta) sau cei cu risc crescut de accidentari. Utilizarea ticagrelor este contraindicata la pacienti cu hemoragii patologice active, la cei cu antecedente de hemoragie intracraniana si la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).
Pacientii la care se administreaza concomitent medicamente care pot creste riscul de sangerare

(de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), anticoagulante orale si/sau fibrinolitice) in urmatoarele 24 de ore de la administrarea ticagrelor).

La voluntari sanatosi, transfuzia de trombocite nu a inlaturat efectul antiplachetar al ticagrelor si este putin probabil sa prezinte un beneficiu clinic la pacientii cu hemoragie. Deoarece administrarea concomitenta de ticagrelor si desmopresina nu a determinat scaderea timpului de sangerare standardizat, este putin probabil ca desmopresina sa fie eficace in tratamentul evenimentelor hemoragice simptomatice (vezi pct. 4.5).

Tratamentul antifibrinolitic (acid aminocaproic sau acid tranexamic) si/sau factorul recombinant VIIa pot accentua hemostaza. Administrarea ticagrelor poate fi reluata dupa identificarea si controlarea cauzei sangerarii.

Interventii chirurgicale

Pacientii trebuie sfatuiti sa informeze medicii si dentistii ca utilizeaza ticagrelor inainte de programarea oricarei interventii chirurgicale si inainte de administrarea oricarui medicament nou.

La pacientii inclusi in studiul PLATO care au fost supusi CABG (by-pass coronarian), ticagrelor a avut o incidenta a hemoragiilor mai mare comparativ cu clopidogrel in cazul intreruperii tratamentului cu o zi inainte de interventie, dar o incidenta de hemoragii majore similara comparativ cu clopidogrel in cazul intreruperii tratamentului cu 2 sau mai multe zile inainte de interventie (vezi pct. 4.8). Daca un pacient urmeaza sa fie supus unei interventii chirurgicale elective si nu este dorit efectul antiplachetar, administrarea ticagrelor trebuie intrerupta cu 5 zile inainte de interventia chirurgicala (vezi pct. 5.1).

Pacienti cu accident vascular cerebral (AVC) ischemic in antecedente

Pacientii cu SCA si AVC ischemic in antecedente pot fi tratati cu ticagrelor pe o perioada de pana la 12 luni (studiul PLATO).

in studiul PEGASUS nu au fost inclusi pacienti cu istoric de IM si antecedente de AVC ischemic. Astfel, in absenta datelor, la acesti pacienti nu este recomandat tratamentul pe o perioada mai mare de un an.

Insuficienta hepatica

Utilizarea ticagrelor este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 4.3). Exista date limitate privind experienta cu ticagrelor la pacienti cu insuficienta hepatica moderata, astfel, se recomanda prudenta la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Pacienti cu risc de evenimente bradicardice

Monitorizarea Holter ECG a aratat o crestere a frecventei unor pauze ventriculare in mare parte asimptomatice in timpul tratamentului cu ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Pacientii cu risc crescut de evenimente bradicardice (de exemplu pacientii fara pacemaker care au boala nodului sinusal, bloc AV de grad 2 sau 3 sau sincopa in context de bradicardie) au fost exclusi din studiile

principale care a evaluat siguranta si eficacitatea ticagrelor. Prin urmare, avand in vedere experienta clinica limitata, ticagrelor trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti (vezi pct. 5.1).

in plus, trebuie manifestata prudenta cand se administreaza ticagrelor concomitent cu medicamente cunoscute ca produc bradicardie. Cu toate acestea, in studiul PLATO nu s-au observat indicii ale unor reactii adverse semnificative din punct de vedere clinic dupa administrarea concomitenta cu unul sau mai multe medicamente cunoscute ca induc bradicardia (de exemplu 96% beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu cum sunt diltiazem si verapamil si 4% digoxina) (vezi pct. 4.5).

in timpul substudiului Holter din PLATO, mai multi pacienti tratati cu ticagrelor au avut pauze ventriculare mai mult de 3 secunde in faza acuta a SCA comparativ cu clopidogrel. Cresterea frecventei pauzelor ventriculare depistate prin Holter sub tratament cu ticagrelor a fost mai mare la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica (ICC) comparativ cu populatia generala a studiului in faza acuta a SCA, dar nu si la o luna de tratament cu ticagrelor sau comparativ cu clopidogrel. Nu au existat consecinte clinice negative asociate cu acest dezechilibru (incluzand sincopa sau implantare de pacemaker) in aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 5.1).

Evenimentele bradiaritmice si blocurile AV au fost raportate dupa punerea pe piata la pacientii carora li se administreaza ticagrelor (vezi pct. 4.8), in special la pacientii cu SCA, unde ischemia cardiaca si medicamentele concomitente care reduc frecventa cardiaca sau care afecteaza conducerea cardiaca sunt potentiali factori de confuzie. Starea clinica a pacientului si medicatia concomitenta trebuie evaluate drept cauze potentiale inainte de ajustarea tratamentului.

Dispnee

Dispneea a fost raportata la pacientii tratati cu ticagrelor. De regula, intensitatea dispneei este usoara pana la moderata si frecvent dispare fara sa fie necesara intreruperea tratamentului. Pacientii cu astm bronsic/bronhopneumopatie obstructiva cronica (BPOC) pot prezenta un risc absolut de dispnee crescut sub tratament cu ticagrelor. Ticagrelor trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu antecedente de astm bronsic si/sau BPOC. Mecanismul nu a fost elucidat. Daca un pacient acuza dispnee nou aparuta, prelungita sau agravata, aceasta trebuie investigata complet si, daca nu este tolerata, tratamentul cu ticagrelor trebuie intrerupt. Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.8.

Apneea in somn centrala

Apneea in somn centrala, inclusiv respiratia Cheyne-Stokes, a fost raportata in perioada dupa introducerea pe piata la pacientii care au luat ticagrelor. Daca se suspecteaza apneea in somn centrala, ar trebui luata in considerare o evaluare clinica suplimentara.

Cresteri ale creatininemiei

Concentratiile de creatinina pot creste in timpul tratamentului cu ticagrelor. Mecanismul nu a fost elucidat. Functia renala trebuie verificata conform practicii medicale curente. De asemenea, la pacientii cu SCA se recomanda ca functia renala sa fie verificata la o luna dupa initierea tratamentului cu ticagrelor, acordandu-se atentie speciala pacientilor cu varsta ≥ 75 de ani, pacientilor cu insuficienta renala moderata/severa si celor carora li se administreaza concomitent tratament cu un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA).

Cresterea acidului uric

in timpul tratamentului cu ticagrelor poate sa apara hiperuricemie (vezi pct. 4.8). Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de hiperuricemie sau artrita gutoasa. Ca masura de precautie, utilizarea ticagrelor la pacientii cu nefropatie urica este descurajata.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Purpura trombotica tombocitopenica (PTT) a fost raportata foarte rar in cazul utilizarii ticagrelor. Este caracterizata prin trombocitopenie si anemie hemolitica microangiopatica, asociata cu afectare neurologica, disfunctie renala sau febra. PTT este o afectiune potential letala care necesita tratament prompt, incluzand plasmafereza.

Interferenta cu testele functiei plachetare pentru diagnosticarea trombocitopeniei induse de heparina (HIT)

in testul de activare a trombocitelor indus de heparina (HIPA) utilizat pentru a diagnostica HIT, anticorpii anti factor 4 plachetar/heparina din serul pacientului activeaza trombocitele donatorilor sanatosi in prezenta heparinei.

Au fost raportate rezultate fals negative la un test de functie plachetara (care include, dar nu poate fi limitat la testul HIPA) pentru HIT la pacientii carora li se administreaza ticagrelor. Acest lucru este legat de inhibarea receptorului P2Y12 pe trombocitele donatorilor sanatosi in testul cu ticagrelor in serul/plasma pacientului. Pentru interpretarea testelor de functie plachetara HIT sunt necesare informatii privind tratamentul concomitent cu ticagrelor.

La pacientii care au dezvoltat HIT, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului continuu cu ticagrelor, luand in considerare atat starea protrombotica a HIT, cat si riscul crescut de sangerare in cazul tratamentului concomitent, cu anticoagulant si ticagrelor.

Altele

Pe baza unei relatii observate in studiul PLATO intre doza de mentinere de AAS si eficacitatea relativa a ticagrelor comparativ cu clopidogrel, administrarea concomitenta a ticagrelor si doze de mentinere crescute de AAS (mai mult de 300 mg) nu este recomandata (vezi pct. 5.1).

intreruperea prematura

intreruperea prematura a oricarui tratament antiplachetar, incluzand Brilique, poate creste riscul de deces de cauza cardiovasculara (CV), IM sau AVC ca urmare a afectiunilor preexistente ale pacientului. Ca urmare, trebuie evitata intreruperea prematura a tratamentului.

Sodiu

Brilique contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doza, adicǎ practic „nu contine sodiu”.
 
Interactiuni
Ticagrelor este in principal un substrat pentru CYP3A4 si un inhibitor usor al CYP3A4. Ticagrelor este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) si un inhibitor slab al gp-P si poate creste expunerea substraturilor gp-P.

Efecte ale medicamentelor si altor produse asupra ticagrelor

Inhibitorii CYP3A4

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 – Administrarea concomitenta de ketoconazol cu ticagrelor a determinat cresterea Cmax si ASC a ticagrelor de 2,4 ori si, respectiv, 7,3 ori. Cmax si ASC ale metabolitului activ au fost scazute cu 89% si, respectiv, 56%. Se anticipeaza ca si alti inhibitori puternici ai CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir si atanazavir) au efecte similare, prin urmare administrarea inhibitorilor puternici ai CYP3A4 cu ticagrelor este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Inhibitorii moderati ai CYP3A4 – Administrarea concomitenta de diltiazem si ticagrelor a determinat cresterea Cmax a ticagrelor cu 69% si ASC de 2,7 ori si a scazut Cmax a metabolitului activ cu 38%, iar ASC a ramas nemodificata. Ticagrelor nu a avut niciun efect asupra concentratiilor plasmatice de diltiazem. Se anticipeaza ca si alti inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu amprenavir, aprepitant, eritromicina si fluconazol ) au un efect similar si pot fi, de asemenea, administrati concomitent cu ticagrelor.
O crestere de 2 ori a expunerii la ticagrelor a fost observata dupa consumul zilnic de cantitati mari de suc de grapefruit (3x 200 ml). La majoritatea pacientilor, nu se asteapta ca aceasta dimensiune a cresterii expunerii sa fie relevanta clinic.

Inductorii CYP3A

Administrarea concomitenta de rifampicina si ticagrelor a scazut Cmax si ASC ale ticagrelor cu 73% si, respectiv, 86%. Cmax a metabolitului activ a ramas nemodificata, iar ASC a scazut cu 46%. Se anticipeaza ca si alti inductori CYP3A (de exemplu fenitoina, carbamazepina si fenobarbital) scad expunerea la ticagrelor. Administrarea concomitenta a ticagrelor cu inductori CYP3A puternici poate sa scada expunerea si eficacitatea ticagrelor, prin urmare utilizarea concomitenta cu ticagrelor nu este recomandata.

Ciclosporina (Inhibitor gp-P si CYP3A)

Administrarea concomitenta de ciclosporina (600 mg) si ticagrelor a crescut Cmax si ASC ale ticagrelor de 2,3 ori, respectiv de 2,8 ori. ASC a metabolitului activ a crescut cu 32%, iar Cmax a scazut cu 15% in prezenta ciclosporinei.

Nu sunt disponibile date referitoare la administrarea concomitenta a ticagrelor cu substante active care sunt inhibitori puternici ai gp-P si inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu verapamil, chinidina) care pot creste expunerea la ticagrelor. Daca asocierea nu poate fi evitata, administrarea concomitenta a acestora trebuie efectuata cu precautie.

Altele

Studiile de interactiune farmacologica clinica au evidentiat faptul ca administrarea concomitenta de ticagrelor cu heparina, enoxaparina si AAS sau desmopresina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii ticagrelor sau a metabolitului activ sau asupra agregarii plachetare induse de ADP comparativ cu ticagrelor administrat in monoterapie. Daca sunt indicate din punct de vedere clinic, medicamentele care influenteaza hemostaza trebuie utilizate cu precautie in asociere cu ticagrelor.

O expunere scazuta si intarziata la inhibitori orali ai receptorului P2Y12, inclusiv ticagrelor si metabolitul sau activ, a fost observata la pacientii cu SCA tratati cu morfina (35% reducere a expunerii la ticagrelor). Aceasta interactiune poate fi legata de reducerea motilitatii gastrointestinale si se aplica altor opioide. Relevanta clinica este necunoscuta, dar datele indica potential pentru reducerea eficacitatii ticagrelor la pacientii carora li se administreaza concomitent ticagrelor si morfina. La pacientii cu SCA, la care morfina nu poate fi oprita iar inhibarea rapida a receptorului P2Y12 este considerata cruciala, utilizarea unui inhibitor parenteral al receptorului P2Y12 poate fi luata in considerare.

Efectele ticagrelor asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP3A4
Simvastatina – Administrarea concomitenta de ticagrelor si simvastatina a determinat cresterea Cmax de simvastatina cu 81% si ASC cu 56% si a determinat cresterea Cmax de simvastatina acida cu 64% si a ASC cu 52%, la unele persoane cresterile fiind de 2-3 ori. Administrarea concomitenta de ticagrelor cu doze de simvastatina mai mari de 40 mg pe zi poate provoca reactiile adverse ale simvastatinei si trebuie evaluata comparativ cu beneficiile potentiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra concentratiilor plasmatice de ticagrelor. Ticagrelor poate avea un efect similar asupra lovastatinei. Nu este recomandata administrarea concomitenta a ticagrelor si a simvastatinei sau lovastatinei in doze mai mari de 40 mg.
Atorvastatina – Administrarea concomitenta de atorvastatina si ticagrelor a determinat cresterea Cmax de atorvastatina acida cu 23% si a ASC cu 36%. Cresteri similare ale ASC si Cmax au fost observate pentru toti metabolitii acizi ai atorvastatinei. Aceste cresteri nu sunt considerate semnificative clinic.
Nu poate fi exclus un efect similar asupra altor statine metabolizate de CYP3A4. Pacientilor din studiul PLATO tratati cu ticagrelor li s-au administrat diferite statine, fara probleme in ceea ce priveste siguranta administrarii in asociere cu statina la 93% dintre pacientii din grupul PLATO la care s-au administrat aceste medicamente.

Ticagrelor este un inhibitor usor al CYP3A4. Administrarea concomitenta a ticagrelor si a substraturilor CYP3A4 cu indice terapeutic ingust (adica cisaprida sau alcaloizi de ergot) nu este recomandata, deoarece ticagrelor poate creste expunerea la aceste medicamente.

Substraturi gp-P (inclusiv digoxina, ciclosporina)

Administrarea concomitenta a ticagrelor a determinat cresterea Cmax pentru digoxina cu 75% si a ASC cu 28%. Media concentratiilor plasmatice minime de digoxina a crescut cu aproximativ 30% in cazul administrarii concomitente cu ticagrelor, cu unele cresteri maxime individuale de 2 ori. in prezenta digoxinei, Cmax si ASC ale ticagrelor si ale metabolitilor sai activi nu au fost influentate. Ca urmare, se recomanda monitorizarea corespunzatoare clinica si/sau de laborator in cazul administrarii concomitente a ticagrelor cu medicamente cu indice terapeutic ingust care sunt substraturi pentru gp-P, cum este digoxina.

Nu s-a observat un efect al ticagrelor asupra concentratiilor ciclosporinei in sange. Efectul ticagrelor asupra altor substraturi pentru gp-P nu a fost studiat.

Medicamente metabolizate de CYP2C9

Administrarea concomitenta a ticagrelor si tolbutamida nu a determinat modificarea concentratiilor plasmatice ale niciunui medicament, fapt ce sugereaza ca ticagrelor nu este un inhibitor al CYP2C9 si este putin probabil sa modifice metabolizarea mediata de CYP2C9 a medicamentelor precum warfarina si tolbutamida.

Rosuvastatina

Ticagrelor poate afecta excretia renala a rosuvastatinei, crescand riscul de acumulare a rosuvastatinei. Desi mecanismul exact nu este cunoscut, in unele cazuri, utilizarea concomitenta de ticagrelor si rosuvastatina a dus la scaderea functiei renale, cresterea nivelului CPK si rabdomioliza.

Contraceptive orale

Administrarea concomitenta a ticagrelor si levonorgestrel si etinilestradiol a determinat cresterea expunerii la etinilestradiol cu aproximativ 20% dar nu a modificat farmacocinetica levonorgestrel. Nu se anticipeaza niciun efect semnificativ clinic asupra eficacitatii contraceptivului oral in cazul administrarii concomitente de levonorgestrel si etinilestradiol si ticagrelor.

Medicamente cunoscute ca induc bradicardie

Avand in vedere observatiile privind aparitia de pauze ventriculare in majoritatea cazurilor asimptomatice si bradicardie, trebuie acordata atentie la administrarea concomitenta de ticagrelor si medicamente cunoscute ca induc bradicardie (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, in studiul PLATO nu s-a observat nicio dovada de reactii adverse semnificative clinic dupa administrarea concomitenta cu unul sau mai multe medicamente cunoscute ca induc bradicardie (de exemplu 96% beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu cum sunt diltiazem si verapamil si 4% digoxina).

Alte tratamente concomitente

in studiile clinice, ticagrelor a fost administrat frecvent in tratatment de lunga durata in asociere cu AAS, inhibitori ai pompei de protoni, statine, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) si blocante ale receptorilor angiotensinei, in functie de afectiunile concomitente asociate si, de asemenea, in tratament de scurta durata in asociere cu heparina, heparina cu greutate moleculara mica, inhibitori Gp IIb/IIIa cu administrare intravenoasa (vezi pct. 5.1). Nu s-a observat nicio dovada de interactiuni adverse semnificative clinic cu aceste medicamente.

Administrarea concomitenta de ticagrelor cu heparina, enoxaparina sau desmopresina nu a avut niciun efect asupra timpului de tromboplastina partial activata (aPTT), a timpului de coagulare activata (ACT) sau a determinarilor factorului Xa. Cu toate acestea, avand in vedere potentialele interactiuni farmacodinamice, administrarea concomitenta de ticagrelor si medicamente despre care se cunoaste ca influenteaza hemostaza trebuie efectuata cu precautie.

Avand in vedere tulburarile de sangerare la nivel cutanat raportate in cazul ISRS (de exemplu paroxetina, sertralina si citalopram), se recomanda precautie in cazul administrarii ISRS in asociere cu ticagrelor deoarece poate cresre riscul de sangerare.
 
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive adecvate in timpul tratamentului cu ticagrelor, pentru evitarea sarcinii.

Sarcina

Nu exista date sau exista date limitate privind utilizarea ticagrelor la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu este recomandata administrarea ticagrelor in timpul sarcinii.

Alaptarea

Datele de farmacodinamie/toxicologie disponibile la animale au evidentiat excretia in lapte a ticagrelor si a metabolitilor sai activi (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-nascuti/sugari. Decizia de a intrerupe alaptarea sau de a intrerupe/nu administra ticagrelor trebuie luata tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Ticagrelor nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la animale, masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
Ticagrelor are influenta neglijabila sau nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. in timpul tratamentului cu ticagrelor, au fost raportate ameteli si stare de confuzie. Prin urmare, pacientii care prezinta aceste simptome trebuie sa fie atenti in timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul de siguranta pentru ticagrelor a fost evaluat in doua studii clinice mari, de faza 3 (PLATO si PEGASUS), care au inclus mai mult de 39000 de pacienti (vezi pct. 5.1).

in studiul PLATO, in grupul pacientilor care au utilizat ticagrelor a fost o incidenta mai mare a intreruperii studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu clopidogrel (7,4% comparativ cu 5,4%). in PEGASUS, pacientii care au utilizat ticagrelor au prezentat o incidenta mai mare a cazurilor de intrerupere a studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu AAS in monoterapie (16,1% pentru ticagrelor 60 mg plus AAS comparativ cu 8,5% pentru AAS in monoterapie). Cele mai frecvent raportate reactii adverse la pacientii tratati cu ticagrelor au fost sangerare si dispnee (vezi pct. 4.4).

Lista tabelara a reactiilor adverse

in cadrul studiilor sau dupa punerea pe piata a ticagrelor, au fost identificate urmatoarele reactii adverse (Tabelul 1).

Reactiile adverse sunt prezentate in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe. in cadrul fiecarei categorii, reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa. Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si

mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de  1/10000), frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1 – Reactii adverse in functie de frecventa si clasificarea pe aparate, sisteme si organe

a de exemplu sangerari induse de cancerul de vezica urinara, cancer gastric, cancer de colon

bde exemplu tendinta crescuta la formarea de echimoze, hematoame spontane, diateze hemoragice

cRaportat dupa punerea pe piata a medicamentului

dFrecventa derivata din observatiile de laborator (cresterea acidului uric mai mult de limita superioara normala fata de o valoare mai mica sau in intervalul de referinta la momentul initial. Cresterea creatininei mai mult de 50% fata de momentul initial) si nu valoarea bruta a frecventei raportate a evenimentului advers.

ede exemplu hemoragie conjunctivala, retiniana, intraoculara

fde exemplu epistaxis, hemoptizie

gde exemplu sangerare gingivala, hemoragie rectala, hemoragie prin ulcer gastric

hde exemplu echimoza, hemoragie cutanata, petesii

i de exemplu hemartroza, sangerare musculara

jde exemplu hematurie, cistita hemoragica

kde exemplu hemoragie vaginala, hematospermie, sangerari in postmenopauza

lde exemplu contuzie, hematom traumatic, hemoragie post-traumatica

mde exemplu spontane, legate de proceduri medicale sau hemoragie intracraniana traumatica

Descrierea unora dintre reactiile adverse

Sangerare

Sangerari in studiul PLATO

Rezultatele globale ale incidentelor sangerarilor in studiul PLATO sunt prezentate in Tabelul 2.

Tabelul 2 – Analiza evenimentelor generale de sangerare, Estimarea Kaplan-Meier la 12 luni

Definirea categoriilor de hemoragie Hemoragii majore fatale/care pun in pericol viata: manifeste clinic cu scadere a hemoglobinei mai mult de 50 g/l sau cu transfuzie cu≥4 unitati de masa eritrocitara; sau fatale; sau intracraniene; sau intrapericardice cu tamponada cardiaca; sau cu soc hipovolemic sau cu hipotensiune arteriala severa care necesita vasopresoare sau interventie chirurgicala.

Majore - altele: manifeste clinic cu scadere a hemoglobinei intre 30-50 g/l sau cu transfuzie de 2-3 unitati de masa eritrocitara; sau cu incapacitate semnificativa.

Hemoragii minore: necesita interventie medicala pentru oprirea sau tratamentul hemoragiei.Hemoragie majora TIMI: manifesta clinica cu scadere a hemoglobinei mai mult de 50 g/l sau hemoragie intracraniana.

Hemoragie minora TIMI: manifesta clinic cu scadere intre 30 -50 g/l a hemoglobinei.*valoarea p a fost calculata cu ajutorul modelului Cox proportional de risc, cu grupul de tratament ca singura variabila exploratorie.

Incidenta hemoragiilor PLATO majore fatale/care pun in pericol viata, a hemoragiilor majore totale PLATO, hemoragiilor majore TIMI sau hemoragiilor minore TIMI nu a fost diferita intre ticagrelor si clopidogrel (Tabelul 2). Cu toate acestea, mai multe hemoragii combinate majore + minore PLATO au

survenit in cazul ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Cativa pacienti din studiul PLATO au avut hemoragii fatale: 20 (0,2%) pentru ticagrelor si 23 (0,3%) pentru clopidogrel (vezi pct. 4.4).

Varsta, sexul, greutatea, rasa, regiunea geografica, afectiunile asociate, tratamentele concomitente si antecedentele medicale, incluzand un AVC sau un accident ischemic tranzitor in antecedente nu au constituit factori predictivi pentru hemoragii in general si nici pentru hemoragiile majore PLATO nelegate de proceduri. Astfel, nu a fost identificat niciun grup special ca avand risc pentru orice tip de hemoragii.

Hemoragii legate de CABG.

in studiul PLATO, 42% din cei 1584 de pacienti (12% din grup) care au fost supusi unei interventii de tip CABG au prezentat hemoragii PLATO majore fatale/care au pus in pericol viata , fara diferente intre grupurile de tratament. Hemoragii fatale legate de CABG au survenit la 6 pacienti in fiecare dintre grupurile de tratament (vezi pct. 4.4).

Hemoragii nelegate de CABG si hemoragii nelegate de proceduri:

Ticagrelor si clopidogrel nu au fost diferite in ceea ce priveste hemoragiile nelegate de CABG fatale PLATO majore/care pun in pericol viata, insa hemoragiile majore totale definite conform PLATO, majore TIMI si majore + minore TIMI au fost mai frecvente in cazul ticagrelor. Similar, dupa excluderea tuturor hemoragiilor legate de proceduri, mai multe hemoragii au survenit in cazul ticagrelor decat in cazul clopidogrel (Tabelul 3). intreruperea tratamentului ca urmare a hemoragiilor nelegate de proceduri a fost mai frecventa in cazul ticagrelor (2,9%) fata de clopidogrel (1,2%; pmai putin de 0,001).

Hemoragii intracraniene:

Au existat mai multe hemoragii intracraniene nelegate de proceduri in cazul ticagrelor (n = 27 de hemoragii la 26 de pacienti, 0,3%) decat in cazul clopidogrel (n = 14 hemoragii, 0,2%), dintre care 11 hemoragii in cazul ticagrelor si 1 in cazul clopidogrel au fost fatale. Nu au existat diferente in ceea ce priveste hemoragiile fatale globale.

Sangerari in studiul PEGASUS

Rezultatele generale privind sangerarile in studiul PEGASUS sunt prezentate in Tabelul 3.

Tabelul 3 - Analiza evenimentelor generale de sangerare, estimari Kaplan-Meier la 36 de luni (studiul PEGASUS)

 
Definirea categoriilor sangerarilor: Majore TIMI: sangerari letale SAU orice sangerare intracraniana SAU semne clinice evidente de sangerare asociata cu scaderea hemoglobinei (Hb) ≥50 g/l sau, daca valoarea Hb nu este disponibila, scaderea hematocritului (Ht) cu 15%. Letale: eveniment hemoragic care determina direct decesul in 7 zile. Hemoragie IC: hemoragie intracraniana. Alte TIMI majore: hemoragii majore non-fatale, non-IC. TIMI minore: manifeste clinic cu scadere a hemoglobinei de 30-50 g/l. TIMI care necesita ingrijire medicala: necesita interventie SAU determina spitalizare SAU impune evaluarea. PLATO majore letale/care pun viata in pericol: sangerari letale SAU sangerari intracraniene SAU sangerari intrapericardice cu tamponada cardiaca SAU cu soc hipovolemic sau hipotensiune arteriala severa care necesita administrarea de vasopresoare /inotrope sau interventie chirurgicala SAU sangerari manifeste clinic cu scaderea hemoglobinei mai mult de 50 g/l SAU cu necesitate transfuzie cu ≥4 unitati de masa eritrocitara Alte PLATO majore: care induc dizabilitate semnificativa SAU sangerari manifeste clinic cu scadere a hemoglobinei intre 30-50 g/l SAU cu transfuzie de 2-3 unitati de masa eritrocitara. PLATO minore: care necesita interventie medicala pentru oprirea sau tratamentul sangerarii.in studiul PEGASUS, incidenta hemoragiilor majore TIMI in cazul administrarii de ticagrelor 60 mg de doua ori pe zi a fost mai mare decat cu AAS in monoterapie. Nu a fost observata cresterea riscului de sangerare in cazul hemoragiei letale si a fost observata doar o crestere mica a riscului de hemoragie intracraniana, comparativ cu AAS in monoterapie. in studiu au fost raportate putine cazuri de sangerare letala, 11 (0,3%) pentru ticagrelor 60 mg si 12 (0,3%) pentru AAS in monoterapie. Cresterea observata a riscului de sangerare majora TIMI cu ticagrelor 60 mg a fost indusa in principal de frecventa mai mare a sangerarilor majore TIMI din categoria Altele, determinata de evenimentele gastrointestinale.

O crestere a tendintei la sangerare similara sangerarilor majore TIMI a fost observata si pentru categoria sangerarilor majore si minore TIMI, sangerarilor majore PLATO si sangerarilor majore si minore PLATO (vezi Tabelul 3). intreruperea tratamentului din cauza sangerarilor a fost mai frecventa cu ticagrelor 60 mg comparativ cu AAS in monoterapie (6,2% si, respectiv, 1,5%). Majoritatea acestor sangerari au avut severitate redusa (clasificate ca TIMI care necesita ingrijire medicala), de exemplu, epistaxis, formarea de echimoze si hematoame.

Profilul hemoragic al ticagrelor 60 mg a fost constant in multiple subgrupe predefinite (de exemplu, in functie de varsta, sex, greutate, rasa, regiune geografica, afectiuni asociate, tratament concomitent si istoric medical) pentru evenimentele de sangerari majore TIMI, sangerari majore si minore TIMI si sangerari majore PLATO.

Hemoragie intracraniana:

Au fost raportate hemoragii IC spontane cu o rata similara pentru ticagrelor 60 mg si AAS in monoterapie (n=13, 0,2% in ambele grupuri de tratament). Hemoragiile IC traumatice si procedurale au avut o crestere mica in grupul de tratament cu ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) comparativ cu AAS administrat in monoterapie (n=10, 0,1%). Au existat 6 cazuri de hemoragie IC letala cu ticagrelor 60 mg si 5 cazuri de hemoragie IC letala in grupul cu AAS in monoterapie. Incidenta sangerarilor intracraniene a fost mica in ambele grupuri de tratament avand in vedere comorbiditatile si factorii de risc CV semnificativi la populatia din acest studiu.

Dispnee

Dispneea, o senzatie de sufocare, este raportata de catre pacientii tratati cu ticagrelor. in studiul PLATO, evenimentele adverse (AE) de dispnee (dispnee, dispnee de repaus, dispnee de efort, dispnee paroxistica nocturna si dispnee nocturna), evaluate combinat, au fost raportate de 13,8% dintre pacientii tratati cu ticagrelor si de 7,8% dintre pacientii tratati cu clopidogrel. La 2,2% dintre pacientii tratati cu ticagrelor si la 0,6% dintre cei tratati cu clopidogrel, investigatorii au considerat dispneea ca avand o relatie de cauzalitate cu tratamentul in studiul PLATO si putine au fost severe (0,14% in cazul ticagrelor; 0,02% in cazul clopidogrel) (vezi pct. 4.4). Majoritatea simptomelor de dispnee raportate au fost usoare pana la moderate ca intensitate, si majoritatea au fost raportate ca un episod unic aparut precoce dupa inceperea tratamentului.

Comparativ cu clopidogrel, este posibil ca pacientii cu astm bronsic/BPOC tratati cu ticagrelor sa prezinte un risc crescut de a dispnee non-severa (3,29% in cazul ticagrelor fata de 0,53% in cazul clopidogrel) si dispnee severa (0,38% in cazul ticagrelor fata de 0,00% in cazul clopidogrel). in termeni absoluti, acest risc a fost mai mare decat in populatia generala a studiului PLATO. Ticagrelor trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de astm bronsic si/sau BPOC (vezi pct. 4.4).

Aproximativ 30% din episoade s-au remis in decurs de 7 zile. Studiul PLATO a inclus pacienti care la momentul initial aveau insuficienta cardiaca, BPOC sau astm bronsic; la acesti pacienti si cei varstnici probabilitatea de a raporta a fost mai mare. in cazul ticagrelor, 0,9% dintre pacienti au intrerupt administrarea substantei active din cauza dispneei, comparativ cu 0,1% dintre cei la care s-a administrat clopidogrel. Incidenta mai mare a dispneei in cazul ticagrelor nu este asociata cu cazuri noi sau agravari ale afectiunilor cardiace sau pulmonare (vezi pct. 4.4). Ticagrelor nu influenteaza testele functionale pulmonare.

in studiul PEGASUS, dispneea a fost raportata la 14,2% dintre pacientii care au utilizat ticagrelor 60 mg de doua ori pe zi si la 5,5% dintre pacientii care au utilizat AAS in monoterapie. La fel ca in studiul PLATO, de cele mai multe ori, dispneea a avut intensitate usoara sau moderata (vezi pct. 4.4). Pacientii care au raportat dispnee au fost in general varstnici, frecvent cu afectiuni preexistente cum sunt dispnee, BPOC sau astm bronsic .

Investigatii diagnostice

Cresterea acidului uric: in studiul PLATO, acidul uric seric a crescut peste limita superioara a normalului la 22% dintre pacientii la care s-a administrat ticagrelor comparativ cu 13% dintre pacientii la care s-a administrat clopidogrel. Procentele corespunzatoare in studiul PEGASUS au fost de 9,1%, 8,8% si 5,5% pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg si, respectiv, placebo. Acidul uric seric mediu a crescut cu aproximativ 15% in cazul ticagrelor, comparativ cu aproximativ 7,5% in cazul clopidogrel si, dupa oprirea tratamentului, a scazut la aproximativ 7% in cazul ticagrelor, insa nu s-a observat nicio scadere in cazul clopidogrel. in studiul PEGASUS, s-a observat cresterea reversibila a valorii medii al acidului uric de 6,3% pentru ticagrelor 90 mg si, respectiv, si 5,6% pentru ticagrelor 60 mg comparativ cu reducerea cu 1,5% in grupul la care s-a administrat placebo. in studiul PLATO, frecventa cazurilor de artrita gutoasa a fost de 0,2% pentru ticagrelor comparativ cu 0,1% pentru clopidogrel. Procentele corespunzatoare pentru incidenta gutei/artritei gutoase in studiul PEGASUS au fost 1,6%, 1,5% si 1,1% pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg si, respectiv, placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
 
Supradozaj
Ticagrelor este bine tolerat in doze unice de pana la 900 mg. Toxicitatea gastrointestinala a limitat cresterea dozelor, intr-un singur studiu cu doze crescatoare. Alte reactii adverse semnificative clinic care pot sa apara in caz de supradozaj includ dispnee si pauze ventriculare (vezi pct. 4.8).

in caz de supradozaj, pot aparea reactiile adverse de mai sus si trebuie luata in considerare monitorizarea ECG.

in prezent nu exista niciun antidot cunoscut pentru contracararea efectelor ticagrelor si ticagrelor nu este dializabil (vezi pct. 5.2). Tratamentul supradozajului trebuie sa respecte standardele locale ale practicii medicale. Efectul anticipat al administrarii excesive de ticagrelor consta in prelungirea duratei riscului de sangerare asociat cu inhibarea plachetara. Este putin probabil ca transfuzia de trombocite sa prezinte beneficiu clinic la pacientii cu hemoragie (vezi pct. 4.4).

Daca apare sangerare, trebuie instituite alte masuri de sustinere adecvate.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Inhibitori ai agregarii plachetare excluzand heparina, codul ATC: B01AC24

Mecanism de actiune

Brilique contine ticagrelor, un membru al clasei de medicamente ciclopentiltriazolopirimidine (CPTP), care, in cazul administrarii orale, este un antagonist al receptorului P2Y12, selectiv, cu actiune directa si legare reversibila, care impiedica activarea si agregarea plachetara dependenta de P2Y12 si mediata de ADP. Ticagrelor nu impiedica legarea ADP, dar atunci cand se leaga de receptorul P2Y12 impiedica transductia semnalului indusa de ADP. Deoarece plachetele contribuie la initierea si/sau evolutia complicatiilor trombotice ale bolii aterosclerotice, s-a aratat ca inhibarea functiei plachetare reduce riscul evenimentelor CV, asa cum sunt decesul, IM sau AVC.

Ticagrelor determina, de asemenea, cresterea concentratiei locale de adenozina endogena, prin inhibarea transportorului echilibrant de nucleotida-1 (ENT-1).

S-a demonstrat ca ticagrelor amplifica o serie de efecte induse de adenozina la subiectii sanatosi si la pacientii cu SCA: vasodilatie (masurata prin fluxul coronarian crescut la voluntarii sanatosi si la pacientii cu SCA; cefalee), inhibarea functiei plachetare (in sangele uman in vitro) si dispnee. Totusi, legatura intre cresterea concentratiei de adenozina si rezultatele clinice (de exemplu morbiditate- mortalitate) nu a fost clar elucidata.

Efecte farmacodinamice

Debutul actiunii

La pacientii cu boala coronariana ischemica (BCI) stabila tratati cu AAS, ticagrelor prezinta un debut rapid al efectului farmacologic, asa cum este demonstrat de o inhibare medie a agregarii plachetare (IAP) pentru ticagrelor la 0,5 ore dupa o doza de incarcare de 180 mg de aproximativ 41%, efectul IAP maxim fiind de 89% la 2-4 ore dupa administrarea dozei, care s-a mentinut intre 2 si 8 ore. 90% dintre pacienti aveau un grad final al IAP mai mult de 70% la 2 ore dupa administrarea dozei.

Terminarea actiunii

Daca este planificata o procedura CABG, riscul de sangerare ca urmare a administrarii ticagrelor este crescut comparativ cu clopidogrel in cazul intreruperii administrarii cu mai putin de 96 de ore inainte de procedura.

Date privind trecerea la ticagrelor

Trecerea de la clopidogrel 75 mg la ticagrelor 90 mg de doua ori pe zi determina cresterea absoluta a IAP cu 26,4% iar trecerea de la ticagrelor la clopidogrel a determinat scaderea absoluta a IAP cu 24,5%. Pacientii pot fi trecuti de la clopidogrel la ticagrelor fara nicio intrerupere a efectului antiplachetar (vezi pct. 4.2).

Siguranta si eficacitate clinica

Datele clinice de eficacitate si siguranta pentru ticagrelor provin din doua studii clinice de faza 3:

Studiul PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], o comparatie intre ticagrelor si clopidogrel, ambele administrate in asociere cu AAS sau alt tratament standard.
Studiul PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in

High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], o comparatie intre ticagrelor in asociere cu AAS si AAS in monoterapie.

Studiul PLATO (Sindrom coronarian acut)

Studiul PLATO a inclus 18624 de pacienti care s-au prezentat in primele 24 de ore de la debutul simptomelor de angina instabila (AI), infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) si care initial au fost tratati medical sau prin interventie coronariana percutana (PCI) sau prin CABG.

Eficacitate clinica

in conditiile administrarii zilnice de AAS, administrarea ticagrelor 90 mg de doua ori pe zi a demonstrat superioritate fata de clopidogrel 75 mg zilnic in prevenirea criteriului de evaluare final principal compus: deces de cauza CV, IM sau AVC, diferenta datorandu-se decesului de cauza CV si IM. Pacientilor li s-a administrat o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel (posibil 600 mg daca s-a efectuat PCI) sau 180 mg ticagrelor.

Rezultatul a aparut precoce (reducere a riscului absolut [RRA] de 0,6% si reducere a riscului relativ [RRR] de 12% la 30 de zile), cu un efect al tratamentului constant pe toata durata perioadei de 12 luni, producand o RRA de 1,9% pe an, cu o RRR de 16%. Aceasta sugereaza ca este adecvat tratamentul pacientilor cu ticagrelor 90 mg de doua ori pe zi timp de maxim 12 luni (vezi pct. 4.2). Tratamentul a 54 de pacienti cu SCA cu ticagrelor in loc de clopidogrel va preveni 1 eveniment aterotrombotic; tratamentul a 91 de pacienti va preveni 1 deces de cauza CV (vezi Figura 1 si Tabelul 4).

Efectul tratamentului cu ticagrelor fata de clopidogrel apare constant in multe subgrupuri, incluzand greutatea; sexul; antecedentele de diabet zaharat, accidentul ischemic tranzitor sau AVC nehemoragic sau revascularizarea; tratamentele concomitente incluzand heparine, inhibitori ai Gp IIb/IIIa si inhibitori ai pompei de protoni (vezi pct. 4.5); diagnosticul final al evenimentului initial (STEMI, NSTEMI sau AI); si tipurile de tratament intentionat la randomizare (invaziv sau medical).

S-a observat o interactiune slab semnificativa a tratamentului cu regiunea geografica, in care rata riscului (RR) pentru obiectivul principal favorizeaza ticagrelor in restul lumii, dar favorizeaza clopidogrel in America de Nord, care a reprezentat aproximativ 10% din populatia generala studiata (valoarea p pentru interactiune = 0,045). Analizele exploratorii sugereaza o posibila asociere cu doza de AAS, aceea ca reducerea eficacitatii ticagrelor a fost observata la cresterea dozelor de AAS. Dozele zilnice repetate de AAS administrate in asociere cu ticagrelor trebuie sa fie de 75-150 mg (vezi pct.

4.2 si 4.4).

Figura 1 prezinta estimarea riscului primei aparitii a oricarui eveniment care face parte din obiectivul compozit de evaluare a eficacitatii.

Figura 1 – Analiza criteriului principal de evaluare compus din deces CV, IM si AVC (studiul PLATO)

risc

Procent Kaplan Meier(%)

N la risc Zile dupa randomizare

Ticagrelor a redus aparitia evenimentelor din cadrul criteriului principal compus comparativ cu clopidogrel, atat la populatia cu AI/STEMI, cat si la cea cu NSTEMI (Tabelul 4). Astfel, tratamentul cu Brilique 90 mg de doua ori pe zi in asociere cu AAS in doza mica poate fi administrat la pacientii cu SCA (angina pectorala instabila, IM fara supra-denivelare de ST [NSTEMI] sau IM cu supra- denivelare de ST [STEMI]), inclusiv la pacienti cu tratament medicamentos, precum si la cei cu interventie coronariana percutanata (PCI) sau by-pass coronarian (CABG).

Tabelul 4 – Analiza criteriilor principale si secundare de eficacitate (PLATO)

aRRA = reducere a riscului absolut; RRR = reducere a riscului relativ = (1- riscul relativ) x 100%. O RRR negativa indica o

crestere a riscului relativ.

bExcluzand IM asimptomatic

cIRG = ischemie recurenta grava; IR = ischemie recurenta; AIT = accident ischemic tranzitor; ETA = eveniment arterial trombotic. IM totale includ IM silentios, data evenimentului fiind considerata data diagnosticarii.

dValoarea nominala a semnificatiei; toate celelalte sunt semnificative statistic formal prin analiza ierarhica prestabilita.

Substudiul genetic PLATO

Genotiparea CYP2C19 si ABCB1 la 10285 de pacienti din studiul PLATO a furnizat asocierea dintre grupurile genotipului si rezultatele din PLATO. Superioritatea ticagrelor fata de clopidogrel in ceea ce priveste reducerea evenimentelor CV majore nu a fost afectata semnificativ de genotipul CYP2C19 sau ABCB1 al pacientului. La fel ca in cazul studiului global PLATO, hemoragiile majore PLATO totale nu au diferit intre ticagrelor si clopidogrel, indiferent de genotipul CYP2C19 sau ABCB1.

Hemoragiile majore PLATO nelegate de CABG au crescut in cazul ticagrelor comparativ cu clopidogrel la pacientii cu una sau mai multe pierderi ale functiei alelelor CYP2C19, dar au fost similare la pacientii cu clopidogrel fara pierdere a functiei alelei.

Criteriul de evaluare compus de eficacitate si siguranta

Un criteriu de evaluare compus de eficacitate si siguranta (deces de cauza CV, IM, AVC sau hemoragii “totale majore” conform PLATO) indica faptul ca beneficiul in ceea ce priveste eficacitatea ticagrelor comparativ cu clopidogrel nu este anulat de evenimentele hemoragice majore (RRA 1,4%, RRR 8%, riscul relativ 0,92; p=0,0257) timp de 12 luni dupa SCA.

Siguranta clinica

Substudiul Holter

Pentru a studia aparitia pauzelor ventriculare si altor episoade aritmice in timpul studiului PLATO, investigatorii au efectuat monitorizare Holter la un subgrup de aproximativ 3000 de pacienti, din care aproximativ 2000 aveau inregistrari atat in faza acuta a SCA cat si dupa o luna. Principala variabila de interes a fost reprezentata de aparitia pauzelor ventriculare cu durata ≥ 3 secunde. Mai multi pacienti au prezentat pauze ventriculare in cazul utilizarii de ticagrelor (6,0%), comparativ cu clopidogrel (3,5%) in faza acuta; 2,2% si, respectiv, 1,6% dupa 1 luna (vezi pct. 4.4). Cresterea pauzelor ventriculare in faza acuta a SCA a fost mai pronuntata la pacientii cu antecedente de ICC tratati cu ticagrelor (9,2% fata de 5,4% la pacientii fara antecedente de ICC, la pacientii tratati cu clopidogrel, 4,0% la cei cu fata de 3,6% la cei fara antecedente de ICC). Acest dezechilibru nu a survenit la o luna: 2,0% fata de 2,1% la pacientii tratati cu ticagrelor cu si fara antecedente de ICC, respectiv, si 3,8% fata de 1,4% la pacientii tratati cu clopidogrel. Nu au existat consecinte adverse clinice asociate cu acest dezechilibru (incluzand implantarea de pacemaker) la aceasta grupa de pacienti.

Studiul PEGASUS (istoric de infarct miocardic)

Studiul PEGASUS TIMI-54, care a inrolat 21162 pacienti, a fost un studiu clinic randomizat, dublu- orb, controlat placebo, cu grupuri paralele de studiu, interanational, multicentric, cu un protocol determinat de aparitia evenimentelor, pentru evaluarea prevenirii evenimentelor aterotrombotice cu ticagrelor administrat in doua doze (fie ca 90 mg de doua ori pe zi sau 60 mg de doua ori pe zi) in asociere cu AAS in doza mica (75-150 mg) comparativ cu AAS in monoterapie la pacienti cu istoric de IM si factori suplimentari de risc pentru aterotromboza.

Pacientii au fost eligibili pentru participarea in studiu daca aveau varsta de cel putin 50 de ani, cu istoric de IM (1-3 ani inainte de randomizare) si aveau cel putin unul dintre urmatorii factori de risc pentru aterotromboza: varsta ≥65 de ani, diabet zaharat care necesita administrarea medicatiei, un al doilea IM in antecedente, dovada bolii coronariene multivasculare sau disfunctiei renale cronice dar nu in stadiul terminal.

Pacientii nu erau eligibili daca exista planificarea administrarii unui antagonist de receptori P2Y12, dipiridamol, cilostazol sau tratament anticoagulant pe durata studiului; daca aveau o afectiune hemoragica sau istoric de AVC ischemic sau hemoragie intracraniana, tumora la nivelul sistemului nervos central sau anomalie vasculara intracraniana; daca avusesera hemoragie gastrointestinala cu 6 luni inainte sau interventie chirurgicala majora cu 30 de zile inainte.

Eficacitate clinica

Figura 2 – Analiza criteriului principal de evaluare compus din deces CV, IM si AVC (studiul

PEGASUS)

Tabelul 5 – Analiza criteriilor principale si secundare de eficacitate (studiul PEGASUS)

Rata riscului si valorile p au fost calculate separat pentru ticagrelor comparativ cu AAS in monoterapie cu ajutorul modelului Cox proportional de risc, cu grupul de tratament ca singura variabila exploratorie.

Procentul K-M calculat la 36 de luni.

Nota: numarul primelor evenimente pentru componentele deces CV, IM si AVC sunt numerele actuale ale primelor evenimente aparute pentru fiecare componenta si nu suma numerelor evenimentelor in obiectivul compozit.

(s) indica semnificatia statistica.

Ii=interval de incredere; CV=cardiovascular; RR=rata riscului; KM=Kaplan-Meier; IM=infarct miocardic;

N=numar de pacienti.

Ambele scheme terapeutice cu ticagrelor, cu 90 mg de doua ori pe zi si ticagrelor 60 mg de doua ori pe zi, in asociere cu AAS au fost superioare fata de AAS in monoterapie in prevenirea aparitiei evenimentelor aterotrombotice (criteriu de evaluare compus: deces CV, IM si AVC), cu un efect constant al tratamentului pe toata perioada studiului, cu 16% RRR si 1,27% RRA pentru ticagrelor 60 mg si 15% RRR si 1,19% RRA pentru ticagrelor 90 mg.

Desi profilul de eficacitate pentru doza de 90 mg a fost similar cu cel pentru doza de 60 mg, exista dovezi privind faptul ca doza mai mica are o tolerabilitate mai buna si un profil mai bun de siguranta in legatura cu riscul de sangerare si dispnee. Astfel, doar Brilique 60 mg de doua ori pe zi administrat in asociere cu AAS este recomandat pentru prevenirea aparitiei evenimentelor aterotrombotice (deces CV, IM si AVC) la pacienti cu istoric de IM si risc crescut pentru aparitia unui eveniment aterotrombotic.

Comparativ cu AAS in monoterapie, ticagrelor 60 mg de doua ori pe zi a determinat reducerea semnificativa a evenimentelor din cadrul criteriului principal de evaluare compus din deces CV, IM sau AVC. Fiecare dintre aceste componente a contribuit la reducerea obiectivului primar compozit (deces CV 17% RRR, IM 16% RRR si AVC 25% RRR).

RRR pentru criteriul de evaluare compus in perioada 1-360 de zile (17% RRR) a fost similar in continuare, din ziua 361 (16% RRR). Datele referitoare la siguranta si eficacitatea ticagrelor in cazul tratamentului extins peste 3 ani sunt limitate.

Nu exista dovezi ale beneficiului (nu a rezultat o reducere a criteriului principal de evaluare compus de deces CV, IM si AVC, dar s-a inregistrat o crestere a sangerarilor majore) cand ticagrelor 60 mg administrat de doua ori pe zi a fost introdus la pacientii stabili clinic la mai mare de 2 ani de la IM, sau la mai mult de un an de la oprirea tratamentului cu un inhibitor ADP administrat anterior (vezi pct. 4.2).

Siguranta clinica

Rata intreruperii tratamentului cu ticagrelor 60 mg din cauza sangerarii si dispneei a fost mai mare la pacientii mai mare de 75 ani (42%) decat la pacientii mai tineri (interval: 23-31%), cu o diferenta fata de placebo mai mare de 10% (42% comparativ cu 29%) la pacientii mai mare de 75 ani.

Copii si adolescenti

intr-un studiu randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, de faza III (HESTIA 3), 193 pacienti copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 2 si 18 ani) cu siclemie au fost randomizati pentru a li se administra fie placebo, fie ticagrelor in doze de 15 mg pana la 45 mg de doua ori pe zi, in functie de greutatea corporala. La starea de echilibru, ticagrelor a determinat o inhibare mediana a agregarii plachetare de 35% inainte de administrarea dozei si 56% la 2 ore dupa administrarea dozei.

Comparativ cu placebo, nu a existat nici un beneficiu terapeutic al administrarii ticagrelor privind rata crizelor vaso-ocluzive.

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu Brilique la toate subgrupele de copii si adolescenti pentru indicatia sindrom coronarian acut (SCA) sau istoric de infarct miocardic (vezi pct. 4.2 pentru informatii la copii si adolescenti).
 
Proprietati farmacocinetice
 
Ticagrelor prezinta farmacocinetica liniara, iar expunerea la ticagrelor si metabolitul activ (AR-C124910XX) este aproximativ proportionala cu doza pana la 1260 mg.

Absorbtie

Absorbtia ticagrelor este rapida cu un tmax median de aproximativ 1,5 ore. Formarea metabolitului circulant principal AR-C124910XX (de asemenea, activ) din ticagrelor este rapida, cu un tmax median de aproximativ 2,5 ore. Dupa administrarea orala a unei doze unice de ticagrelor 90 mg in conditii de repaus alimentar, la subiecti sanatosi, Cmax este de 529 ng/ml si ASC este de 3451 ng*ora/ml. Raportul dintre metabolit si compusul parinte este 0,28 pentru Cmax si 0,42 pentru ASC. Farmacocinetica ticagrelor si AR-C124910XX la pacienti cu istoric de IM a fost in general similara cu cea observata la populatia cu SCA. Pe baza unei analize de farmacocinetica a populatiei din studiul PEGASUS, Cmax mediana pentru ticagrelor a fost 391 ng/ml si ASC a fost 3801 ng*ora/ml la starea de echilibru pentru ticagrelor 60 mg. Pentru ticagrelor 90 mg, Cmax a fost 627 ng/ml si ASC 6255 ng*ora/ml la starea de echilibru.

Biodisponibilitatea absoluta medie a ticagrelor a fost estimata ca fiind 36%. Ingestia unei mese cu continut lipidic bogat a determinat o crestere de 21% a ASC a ticagrelor si o scadere de 22% a Cmax a metabolitului activ, dar nu a avut niciun efect asupra Cmax a ticagrelor sau ASC a metabolitului activ. Aceste modificari mici sunt considerate a avea semnificatie clinica minima; prin urmare, ticagrelor poate fi administrat cu sau fara alimente. Ticagrelor, precum si metabolitul activ, sunt substraturi pentru gp-P.

Comprimatele care contin ticagrelor zdrobite si dispersate in apa, administrate oral sau printr-un tub nazogastric in stomac, au o biodisponibilitate comparabila cu a comprimatelor administrate intregi in ceea ce priveste ASC si Cmax pentru ticagrelor si metabolitul activ. Expunerea initiala (la 0,5 si 1 ora dupa administrarea dozei) pentru comprimatele care contin ticagrelor zdrobite amestecate in apa a fost mai mare comparativ cu cea obtinuta in cazul utilizarii comprimatelor intregi, cu un profil general identic al concentratiilor ulterioare (de la 2 la 48 de ore).

Distributie

Volumul aparent de distributie la starea de echilibru pentru ticagrelor este de 87,5 l. La om ticagrelor

si metabolitul activ se leaga in proportie mare de proteine plasmatice (mai mare de 99,0%).

Metabolizare

CYP3A4 este principala izoenzima responsabila pentru metabolizarea ticagrelor si formarea metabolitului activ si interactiunile lor cu alte substraturi ale CYP3A variaza de la activare pana la inhibare.

Metabolitul principal al ticagrelor este AR-C124910XX, care este de asemenea activ, conform evaluarii in vitro a legarii de receptorul plachetar ADP P2Y12. Expunerea sistemica la metabolitul activ este de aproximativ 30-40% din cea obtinuta pentru ticagrelor.

Eliminare

Calea principala de eliminare a ticagrelor este reprezentata de metabolizarea hepatica. Cand se administreaza ticagrelor marcat radioactiv, recuperarea medie a radioactivitatii este de aproximativ 84% (57,8% in materiile fecale, 26,5% in urina). Recuperarea ticagrelor si a metabolitului activ in urina a fost mai mica de 1% din doza. Calea principala de eliminare a metabolitului activ este cel mai probabil prin secretie biliara. T1/2 mediu a fost de aproximativ 7 ore pentru ticagrelor si 8,5 ore pentru metabolitul activ.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Expuneri mai mari la ticagrelor (aproximativ 25% atat pentru Cmax cat si pentru ASC) si la metabolitul activ au fost observate la pacientii varstnici (≥75 de ani) cu SCA comparativ cu pacientii mai tineri in analiza farmacocinetica a populatiei. Aceste diferente nu sunt considerate semnificative statistic (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Sunt disponibile date limitate la copii cu siclemie (vezi pct. 4.2 si 5.1).

in studiul HESTIA 3, pacientilor cu varste cuprinse intre 2 si 18 ani cu greutate ≥ 12 pana la ≤ 24 kg,

mai mare de 24 pana la ≤ 48 kg si mai mare de 48 kg li s-au administrat ticagrelor sub forma de comprimate dispersabile de 15 mg in doze de 15, 30 si 45 mg de doua ori pe zi. Pe baza analizei farmacocinetice populationale, ASC medie a variat de la 1095 ng*h/ml la 1458 ng*h/ml, iar Cmax medie la starea de echilibru a variat intre 143 ng/ml si 206 ng/ml.

Sex

Expuneri mai mari la ticagrelor si la metabolitul activ au fost observate la femei comparativ cu

barbatii. Diferentele nu sunt considerate semnificative clinic.

Insuficienta renala

Expunerea la ticagrelor a fost cu aproximativ 20% mai mica iar expunerea la metabolitul activ a fost cu aproximativ 17% mai mare la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) comparativ cu subiectii cu functie renala normala.

La pacientii cu boala renala in stadiu terminal cu hemodializa, ASC si Cmax ale ticagrelor 90 mg administrate intr-o zi fara dializa au fost cu 38%, respectiv cu 51% mai mari comparativ cu subiectii cu functie renala normala. O crestere similara a expunerii a fost observata atunci cand ticagrelor a fost administrat imediat inainte de dializa (49%, respectiv 61%), aratand ca ticagrelor nu este dializabil.

Expunerea la metabolitul activ a crescut intr-o masura mai mica (ASC 13-14% si Cmax 17-36%). Efectul de inhibare a agregarii plachetare (IPA) al ticagrelor a fost independent de dializa la pacientii cu boala renala in stadiu terminal si similar la subiectii cu functie renala normala (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Cmax si ASC pentru ticagrelor au fost cu 12% si, respectiv, 23% mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica usoara comparativ cu subiectii sanatosi cu aceleasi caracteristici, totusi, efectul IPA al ticagrelor a fost similar in cele doua grupuri. Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta hepatica usoara. Ticagrelor nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica severa si nu exista date de farmacocinetica la pacienti cu insuficienta hepatica moderata. La pacientii cu crestere moderata sau severa a valorilor unuia sau mai multor teste ale functiei hepatice la momentul initial, concentratiile plasmatice de ticagrelor au fost in general similare sau usor mai mari comparativ cu grupul fara crestere la momentul initial. Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Etnie

Pacientii de origine asiatica au o biodisponibilitate medie mai mare cu 39% comparativ cu pacientii caucazieni. Pacientii autoidentificati ca negri au prezentat o biodisponibilitate a ticagrelor cu 18% mai mica comparativ cu pacientii caucazieni. in studiile de farmacologie clinica, expunerea (Cmax si ASC) la ticagrelor la subiectii japonezi a fost cu aproximativ 40% (20% dupa ajustarea in functie de greutatea corporala) mai mare comparativ cu cea observata la caucazieni. Expunerea la pacientii care s-au declarat la includerea in studiu de ca hispanici sau latino a fost similara cu cea de la caucazieni.

Date preclinice de siguranta

Datele preclinice pentru ticagrelor si metabolitul sau principal nu au evidentiat niciun risc inacceptabil de reactii adverse pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doza unica si doze repetate si potential genotoxic.

Iritatia gastrointestinala a fost observata la mai multe specii animale la valori de expunere relevante

din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

La femelele de sobolan, ticagrelor in doza mare a prezentat o incidenta crescuta a tumorilor uterine (adenocarcinoame) si o incidenta crescuta a adenoamelor hepatice. Mecanismul de aparitie a tumorilor uterine este probabil dezechilibrul hormonal care poate determina aparitia de tumori la sobolani.

Mecanismul de aparitie a adenoamelor hepatice este determinat probabil de inductia unei enzime

hepatice specifice pentru rozatoare. Astfel, rezultatele de carcinogeneza sunt considerate putin probabil a fi relevante la om.

La sobolani, au fost observate anomalii minore ale dezvoltarii la doze toxice materne (limita de siguranta de 5,1). La iepuri, s-a observat o usoara intarziere a dezvoltarii ficatului si scheletului la fetusii rezultati din femele la care s-au administrat doze crescute, fara sa prezinte toxicitate materna (limita de siguranta de 4,5).

Studiile la sobolani si iepuri au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere, cu o usoara reducere a cresterii ponderale materne si viabilitate neonatala si greutate la nastere a puilor reduse, cu intarzierea cresterii. Ticagrelor a determinat cicluri neregulate (in majoritate cicluri prelungite) la femelele de sobolan, dar nu a afectat fertilitatea generala la femelele si masculii de sobolan. Studiile de farmacocinetica efectuate cu ticagrelor marcat radioactiv au demonstrat ca substanta nemodificata si metabolitii sai sunt excretati in lapte la sobolan (vezi pct. 4.6).