Indicatii
Azitromicina este indicata in tratamentul urmatoarelor infectii cu microorganisme sensibile (vezi pct. 5.1):
- Infectii ale tractului respirator superior, incluzand faringita, amigdalita (vezi pct. 4.4 referitor la infectiile streptococice), sinuzita si otita medie de etiologie bacteriana;
- Infectii ale tractului respirator inferior, incluzand bronsita acuta, exacerbari ale bronsitei cronice si pneumonie comunitara;
- Infectii cutanate si ale tesuturilor moi, incluzand eritem cronic migrator (primul stadiu al bolii Lyme), erizipel, impetigo, piodermita.
Trebuie avute in vedere ghidurile terapeutice oficiale cu privire la utilizarea adecvata a antibioticelor.
Dozaj
Azitrox trebuie administrat in priza unica zilnica.
Azitrox suspensie poate fi luat cu sau fara alimente.
Doze
Copii cu greutatea peste 45 kg si adulti inclusiv varstnici
Doza totala de azitromicina este de 1500 mg si trebuie administrata pe durata a 3 zile (500 mg o data pe zi).
Copii si adolescenti
Copii si adolescenti
Azitrox suspensie se administreaza la copii si adolescenti cu greutatea sub 45 kg. Nu sunt disponibile informatii la copii cu varsta sub 6 luni.
La copii si adolescenti, dozele depind de greutatea corporala.
Greutatea corporala (kg) | Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu ajutorul seringii dozatoare | Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu ajutorul linguritei dozatoare |
5 kg | 1,25 ml (50 mg) | - |
6 kg | 1,5 ml (60 mg) | - |
7 kg | 1,75 ml (70 mg) | - |
8 kg | 2 ml (80 mg) | - |
9 kg | 2,25 ml (90 mg) | - |
10-14 kg | 2,5 ml (100 mg) | 2,5 ml (100 mg) |
15-24 kg | 5 ml (200 mg) | 5 ml (200 mg) |
25-34 kg | 7,5 ml (300 mg) | 7,5 ml (300 mg) |
34-44 kg | 10 ml (400 mg) | 10 ml (400 mg) |
Mai mult sau egal fata de 45 kg | - | Doza pentru adult (500 mg) |
In infectii ale cailor respiratorii superioare, inferioare, infectii cutanate si ale tesuturilor moi (cu exceptia eritemului cronic migrator), doza totala de azitromicina este de 30 mg/kg, administrata in prize unice zilnice de cate 10 mg/kg, timp de 3 zile.
Azitromicina s-a dovedit eficace in tratamentul faringitelor/amigdalitelor streptococice in doze de 10 mg/kg sau de 20 mg/kg administrate in priza unica, timp de 3 zile. De regula, penicilina este medicamentul de electie in tratamentul faringitei/amigdalitei cauzate de Streptococcus pyogenes si in cazul profilaxiei reumatismului articular acut.
In tratamentul eritemului cronic migrator, doza totala de azitromicina este de 60 mg/kg administrata astfel: 20 mg/kg in prima zi, urmate de 10 mg/kg din ziua a 2-a pana in ziua a 5-a.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (RFG 10- 80 ml/min). Se recomanda prudenta atunci cand azitromicina se administreaza pacientilor cu insuficienta renala severa (RFG mai mic de 10 ml/min) (vezi pct. 4.4 si pct. 5.3).
Insuficienta hepatica
Deoarece azitromicina este metabolizata hepatic si excretata prin bila, nu trebuie administrata pacientilor cu insuficienta hepatica severa. Nu au fost efectuate studii privind administrarea la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.4).
Varstnici
La varstnici, este utilizata in aceleasi doze ca la pacientii adulti. Deoarece varstnicii pot fi pacienti cu afectiuni proaritmogene curente, se recomanda prudenta deosebita, din cauza riscului de aparitie a aritmiilor cardiace si a torsadei varfurilor (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Azitrox trebuie administrat in priza unica zilnica, cu sau fara alimente.
Pentru prepararea suspensiei orale se adauga peste pulbere cantitatea corespunzatoare de apa plata (masurata cu ajutorul masurii dozatoare).
Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Doza poate fi masurata cu ajutorul seringii sau a linguritei dozatoare.
Pentru copii cu greutatea sub 15 kg (cu varsta sub 3 ani)
Se va masura doza cat mai exact posibil cu ajutorul seringii dozatoare cu capacitatea de 10 ml furnizata in cutie. Seringa este gradata in diviziuni de 0,25 ml, asigurand administrarea a 10 mg azitromicina pentru fiecare gradatie.
Pentru copii cu greutatea peste 15 kg
Azitrox se va administra cu ajutorul linguritei dozatoare furnizata in cutie.
Pentru copii si adolescenti cu greutatea peste 45 kg
Se poate administra aceeasi doza ca la adulti. Doza uzuala este de 500 mg administrata in priza unica timp de 3 zile.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la azitromicina, eritromicina, la alte macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Azitromicina nu trebuie administrata concomitent cu derivati de ergot (posibilitate teoretica de aparitie a ergotismului).
Azitromicina nu trebuie administrata la pacienti cu insuficienta hepatica severa.
Atentionari
Hipersensibilitate
La fel ca in cazul eritromicinei si al altor macrolide, au fost raportate reactii alergice grave rare, inclusiv angioedem si anafilaxie (rareori letala), reactii la nivel cutanat, inclusiv pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermica toxica (NET) (rareori letala) si reactii induse de medicament asociate cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reactii asociate cu Azitrox au determinat simptome recurente si au necesitat o perioada de observatie si de tratament mai indelungata.
In cazul in care apare o reactie alergica, administrarea medicamentului trebuie intrerupta si trebuie instituit tratamentul corespunzator. Medicii trebuie sa fie constienti ca simptomele alergice pot sa reapara la intreruperea tratamentului simptomatic.
Insuficienta hepatica
Deoarece ficatul este principala cale de eliminare pentru azitromicina, aceasta trebuie administrata cu prudenta la pacientii cu afectiuni hepatice semnificative. S-au raportat cazuri de hepatita fulminanta asociate administrarii azitromicinei, cu potential de insuficienta hepatica care pune viata in pericol (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienti sa fi avut afectiuni hepatice preexistente sau sa fi utilizat alte medicamente hepatotoxice.
In cazul in care apar semne si simptome de disfunctie hepatica, cum sunt astenie cu debut brusc, asociata cu icter, urina hipercroma, tendinta de sangerare sau encefalopatie hepatica, trebuie efectuate imediat teste/investigatii ale functiei hepatice. Daca a aparut disfunctia hepatica, administrarea azitromicinei trebuie intrerupta.
Alcaloizii de ergot
La pacientii carora li se administreaza derivati de ergotamina, prin administrarea asociata a unor antibiotice macrolide s-a determinat precipitarea ergotismului. Nu exista date referitoare la posibila existenta a unei interactiuni dintre ergotamina si azitromicina. Cu toate acestea, din cauza posibilitatii teoretice de aparitie a ergotismului, azitromicina si ergotamina nu trebuie administrate in asociere (vezi pct. 4.5).
Prelungirea repolarizarii cardiace si a intervalului QT
Prelungirea repolarizarii cardiace si a intervalului QT, conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace si torsada varfurilor, au fost observate la tratamentul cu alte macrolide, incluzand azitromicina (vezi pct. 4.8). In consecinta, deoarece urmatoarele situatii pot duce la un risc crescut de aparitie a aritmiilor ventriculare (incluzand torsada varfurilor), care pot duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu afectiuni proaritmogene curente (in special femei si pacienti varstnici), cum sunt pacientii:
- Cu prelungire congenitala sau documentata a intervalului QT;
- Carora li se administreaza tratament cu alte substante active care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice din clasa IA (chinidina si procainamida) si clasa III (dofetilid, amiodarona si sotalol), cisaprida si terfenadina; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive cum este citalopramul si fluorochinolone cum sunt moxifloxacina si levofloxacina;
- Cu tulburari ale echilibrului electrolitic, in special hipokaliemie si hipomagneziemie;
- Cu bradicardie relevanta clinic, aritmie cardiaca sau insuficienta cardiaca severa.
Suprainfectii
Similar administrarii altor antibiotice, se recomanda observarea semnelor de aparitie a suprainfectiilor cu microorganisme rezistente, incluzand fungi.
Diaree determinata de Clostridium difficile
Au fost semnalate cazuri de diaree asociata cu Clostridium difficile (DACD) in cazul utilizarii a aproape tuturor antibioticelor, incluzand azitromicina, iar severitatea lor poate varia de la forme usoare de diaree la colita cu potential letal. Un tratament antibacterian modifica flora normala a colonului, ceea ce determina o proliferare a C. difficile.
C. difficile produce toxinele A si B, care contribuie la dezvoltarea DACD. Tulpinile de C. difficile producatoare de hipertoxine sunt responsabile de cresterea morbiditatii si a mortalitatii, deoarece aceste infectii pot fi refractare la tratamentul antibacterian si pot necesita o colectomie. Posibilitatea unei DACD trebuie avuta in vedere la toti pacientii care prezinta diaree dupa utilizarea antibioticelor. Trebuie facuta o anamneza medicala minutioasa, deoarece s-a raportat aparitia DACD pe parcursul urmatoarelor doua luni de la administrarea antibioticelor. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu azitromicina si administrarea tratamentului specific pentru C. dificile.
Infectii streptococice
Penicilina este antibioticul de prima intentie in tratamentul faringitei/amigdalitei bacteriene determinata de Streptococcus pyogenes si in tratamentul preventiv al reumatismului articular acut. Azitromicina este, in general, eficace in infectiile streptococice orofaringiene, dar pana in prezent nu sunt disponibile studii referitoare la eficacitatea acesteia in tratamentul preventiv al reumatismului articular acut.
Insuficienta renala
Azitromicina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu un clearance al creatininei mai mic de 40 ml/min (vezi pct. 4.2). La pacientii cu insuficienta renala severa (RFG mai mic de 10 ml/min), s-a observat o crestere cu 33% a expunerii sistemice la azitromicina (vezi pct. 5.2).
Miastenia gravis
La pacientii carora li se administreaza azitromicina, au fost raportate exacerbarea simptomelor de miastenia gravis sau aparitia de noi cazuri de miastenia gravis (vezi pct.4.8).
Nu s-au stabilit eficacitatea si siguranta azitromicinei in preventia sau tratamentul infectiilor provocate de Mycobacterium avium complex (MAC) la copii.
Avand in vedere existenta rezistentei incrucisate cu tulpinile Gram-pozitiv rezistente la eritromicina si majoritatea tulpinilor de stafilococi meticilino-rezistenti, azitromicina nu trebuie administrata in acest caz. Trebuie luate in considerare informatiile regionale referitoare la rezistenta la azitromicina.
Utilizarea de lunga durata
Nu exista experienta in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea utilizarii pe termen lung a azitromicinei in indicatiile terapeutice mentionate. Pentru infectii rapid recurente, trebuie luat in considerare tratamentul cu un antibiotic diferit.
Sinuzita
De multe ori, azitromicina nu este de prima intentie in tratamentul sinuzitei.
Otita medie acuta
De multe ori, azitromicina nu este de prima intentie in tratamentul otitei medii acute.
Arsuri infectate
Azitromicina nu este indicata pentru tratamentul arsurilor infectate.
Bolile cu transmitere sexuala
In cazul bolilor cu transmitere sexuala trebuie exclusa o infectie concomitenta cu T. palladium.
Tulburari neurologice si psihice
Azitromicina trebuie utilizata cu precautie la pacienti cu tulburari neurologice si tulburari psihice.
Diabet zaharat
Azitrox contine zahar (de exemplu, o doza de 5 ml suspensie orala reconstituita contine 3,89 g zahar). Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii cu diabet zaharat.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza- galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Se recomanda precautie la administrarea azitromicinei la pacienti tratati cu alte medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Intr-un studiu de farmacocinetica care evalua efectele administrarii concomitente de antiacide cu azitromicina, nu s-au observat efecte asupra biodisponibilitatii totale, desi concentratia plasmatica maxima a fost redusa cu aproximativ 25%. Pacientii carora li se administreaza azitromicina si antiacide nu trebuie sa administreze simultan ambele medicamente. Azitromicina trebuie administrata cel putin cu 1 ora inainte de sau la 2 ore dupa antiacid.
Cetirizina
La voluntarii sanatosi, in cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea in asociere a azitromicinei si cetirizinei in doza de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru interactiuni farmacocinetice si nici modificari semnificative ale intervalului QT.
Didanozina (Dideoxiinozina)
La 6 subiecti HIV pozitivi, administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicina in asociere cu o doza zilnica de 400 mg didanozina nu a parut sa influenteze proprietatile farmacocinetice ale didanozinei la starea de echilibru, comparativ cu placebo.
Digoxina si colchicina (substrat al glicoproteinei P)
S-a raportat ca administrarea concomitenta de macrolide, inclusiv azitromicina, cu substraturi ale glicoproteinei P, cum sunt digoxina si colchicina, duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale substraturilor glicoproteinei P. Prin urmare, daca azitromicina si substraturile glicoproteinei P, cum este digoxina, sunt administrate concomitent, trebuie avuta in vedere posibilitatea de crestere a concentratiilor serice ale digoxinei. Sunt necesare monitorizarea clinica si concentratiile plasmatice posibile ale digoxinei, in timpul tratamentului cu digoxina si dupa intreruperea acestuia.
Zidovudina
1000 mg in doza unica sau 600 mg si 1200 mg in doze repetate de azitromicina au avut un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excretiei urinare a zidovudinei sau a metabolitilor sai glucuronoconjugati. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentratiile metabolitilor fosforilati ai zidovudinei (metaboliti activi clinic) in celulele mononucleare din sangele periferic.
Semnificatia clinica a acestor date este inca incerta, dar poate fi benefica pacientilor.
Azitromicina nu interactioneaza in mod semnificativ cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu se presupune ca determina aceleasi interactiuni farmacocinetice observate in cazul administrarii eritromicinei si a altor macrolide. In cazul administrarii azitromicinei nu apare inducerea sau inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit.
Derivatii de ergot
Nu se recomanda administrarea concomitenta a azitromicinei si a derivatilor de ergot, din cauza posibilitatii teoretice de aparitie a ergotismului (vezi pct. 4.4).
S-au efectuat studii de farmacocinetica cu azitromicina si urmatoarele medicamente despre care se cunoaste ca sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.
Atorvastatina
Administrarea in asociere de atorvastatina (10 mg pe zi) si azitromicina (500 mg pe zi) nu a modificat concentratiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a activitatii HMG CoA reductazei). Cu toate acestea, la pacientii tratati cu azitromicina si statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliza dupa punerea pe piata.
Carbamazepina
Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, efectuat la voluntari sanatosi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentratiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului sau activ.
Cimetidina
Intr-un studiu de farmacocinetica in care s-au investigat efectele unei doze unice de cimetidina asupra proprietatilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s-a observat nicio modificare a acestora la administrarea cimetidinei cu 2 ore inaintea azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic
Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarina, administrata la voluntarii sanatosi. Dupa punerea pe piata, au fost raportari ale cresterii efectului anticoagulant la administrarea in asociere a azitromicinei si a anticoagulantelor cumarinice orale. Desi nu s-a stabilit o relatie de cauzalitate, trebuie avuta in vedere monitorizarea frecventa a timpului de protrombina in cazul administrarii azitromicinei la pacientii carora li se administreaza anticoagulante cumarinice orale.
Ciclosporina
Intr-un studiu de farmacocinetica efectuat la voluntari sanatosi, carora li s-a administrat oral o doza zilnica de 500 mg azitromicina, timp de 3 zile si apoi o doza unica de 10 mg/kg ciclosporina, s-au observat valori semnificativ crescute ale Cmax si ale ASC0-5 pentru ciclosporina. De aceea, este necesara prudenta inainte de a lua in considerare administrarea concomitenta a acestor medicamente. Daca este necesara administrarea in asociere a acestor medicamente, concentratiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate corespunzator.
Efavirenz
Administrarea unei doze unice de 600 mg azitromicina in asociere cu 400 mg efavirenz pe zi, timp de 7 zile, nu a determinat nicio interactiune farmacocinetica semnificativa clinic.
Fluconazol
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicina in asociere cu o doza unica de 800 mg fluconazol nu a modificat proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului. Dupa administrarea in asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale si ale timpului de injumatatire plasmatica al azitromicinei nu s-au modificat; cu toate acestea, s-a observat o scadere semnificativa clinic a valorii Cmax a azitromicinei (18%).
Indinavir
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicina in asociere cu o doza de 800 mg indinavir de trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietatilor farmacocinetice ale indinavirului.
Metilprednisolona
Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, efectuat la voluntari sanatosi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietatilor farmacocinetice ale metilprednisolonei.
Midazolam
La voluntarii sanatosi, administrarea in asociere a azitromicinei in doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile, cu o doza unica de 15 mg midazolam, nu a determinat modificari semnificative clinic ale proprietatilor farmacocinetice si farmacodinamice ale midazolamului.
Nelfinavir
Administrarea concomitenta a azitromicinei (1200 mg) si nelfinavirului (750 mg, de trei ori pe zi) la starea de echilibru a determinat cresterea concentratiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost observate reactii adverse semnificative si nu este necesara ajustarea dozei.
Rifabutina
Administrarea concomitenta a rifabutinei cu azitromicina nu afecteaza concentratia plasmatica a niciunuia dintre medicamente.
S-a raportat aparitia neutropeniei la pacientii carora li s-a administrat in asociere azitromicina si rifabutina. Desi neutropenia a fost raportata la administrarea rifabutinei, o relatie cauzala cu asocierea cu azitromicina nu a fost stabilita (vezi pct. 4.8).
Sildenafil
La voluntarii sanatosi de sex masculin, nu s-a demonstrat aparitia unui efect al azitromicinei (administrata in doza zilnica de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC si Cmax ale sildenafilului si ale principalului sau metabolit.
Terfenadina
In cadrul studiilor de farmacocinetica, nu s-au evidentiat interactiuni intre azitromicina si terfenadina. S-au raportat cazuri rare in care nu s-a putut exclude in totalitate posibilitatea de aparitie a unei interactiuni; cu toate acestea, nu s-a demonstrat ca au aparut astfel de interactiuni.
Teofilina
La voluntarii sanatosi, nu exista date privind interactiuni farmacocinetice semnificative clinic in cazul administrarii in asociere a azitromicinei si teofilinei.
Triazolam
La 14 voluntari sanatosi, administrarea in asociere a azitromicinei, in doza de 500 mg in Ziua 1 si 250 mg in Ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam in Ziua 2 nu a determinat un efect semnificativ asupra oricarui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu administrarea triazolam cu placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea in asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg azitromicina in Ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentratiei plasmatice maxime, expunerii totale sistemice sau excretiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului.
Concentratiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate in celelalte studii.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea azitromicinei la gravide. In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la animale a fost demonstrat ca azitromicina traverseaza bariera
feto-placentara, dar nu s-au observat efecte teratogene. Siguranta utilizarii azitromicinei nu a fost confirmata in ceea ce priveste utilizarea substantei active in timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina trebuie utilizata in timpul sarcinii numai daca beneficiile depasesc riscurile.
Alaptarea
S-a raportat ca azitromicina se excreta in laptele uman, dar nu exista studii clinice adecvate si controlate in mod corespunzator la femeile care alapteaza, privind farmacocinetica excretiei azitromicinei in laptele uman.
Fertilitatea
In cadrul studiilor de fertilitate efectuate la sobolan, s-au observat rate scazute de aparitie a sarcinii dupa administrarea azitromicinei. Nu se cunoaste relevanta acestei constatari pentru om.
Condus auto
Nu exista date care sa demonstreze ca azitromicina poate influenta capacitatea pacientului de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Tabelul de mai jos enumera reactiile adverse ale azitromicinei identificate din studiile clinice si din supravegherea dupa punerea pe piata, clasificate pe gupe in functie de terminologia MedDRA si in functie de frecventa.
Grupele de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10), frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de /10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Reactii adverse posibil sau probabil legate de administrarea azitromicinei identificate din studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata:
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Infectii si infestari | Mai putin frecvente | Candidoza, infectie vaginala, pneumonie, infectie fungica, infectie bacteriana, faringita, gastroenterita, rinita, candidoza orala |
| Cu frecventa necunoscuta | Colita pseudomembranoasa (vezi pct. 4.4) | |
| Tulburari hematologice si limfatice | Mai putin frecvente | Leucopenie, neutropenie, eozinofilie |
| Cu frecventa necunoscuta | Trombocitopenie, anemie hemolitica |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Mai putin frecvente | Angioedem, reactii de hipersensibilitate |
| Cu frecventa necunoscuta | Reactie anafilactica (vezi pct. 4.4) | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Mai putin frecvente | Anorexie |
| Tulburari psihice | Mai putin frecvente | Nervozitate, insomnie |
| Rare | Agitatie | |
| Cu frecventa necunoscuta | Agresivitate, anxietate, delir, halucinatii | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | Cefalee |
| Mai putin frecvente | Ameteli, somnolenta, disgeuzie, parestezie | |
| Cu frecventa necunoscuta | Hipoestezie, sincopa, convulsii, hiperactivitate psihomotorie, anosmie, ageuzie, parosmie. Miastenia gravis (vezi pct. 4.4) | |
| Tulburari oculare | Mai putin frecvente | Tulburari de vedere |
| Tulburari acustice si vestibulare | Mai putin frecvente | Tulburari ale urechii, vertij |
| Cu frecventa necunoscuta | Tulburari de auz inclusiv surditate si/sau tinitus | |
| Tulburari cardiace | Mai putin frecvente | Palpitatii |
| Cu frecventa necunoscuta | Torsada varfurilor (vezi pct. 4.4), aritmie (vezi pct. 4.4), incluzand tahicardie ventriculara | |
| Tulburari vasculare | Mai putin frecvente | Bufeuri |
| Cu frecventa necunoscuta | Hipotensiune arteriala | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Mai puţin frecvente | Tulburari respiratorii, dispnee, epistaxis |
| Tulburari gastro-intestinale | Foarte frecvente | Diaree |
| Frecvente | Varsaturi, durere abdominala, greata | |
| Mai putin frecvente | Gastrita, constipatie, flatulenta, dispepsie, disfagie, distensie abdominala, xerostomie, eructatii, ulceratii bucale, hipersecretie salivara | |
| Cu frecventa necunoscuta | Pancreatita, modificari de culoare a limbii | |
| Tulburari hepatobiliare | Rare | Functie hepatica anormala, icter colestatic |
| Cu frecventa necunoscuta | Insuficienta hepatica (vezipct. 4.4)*, hepatita fulminanta, necroza hepatica | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Mai putin frecvente | Eruptie cutanata tranzitorie, prurit, urticarie, dermatita,xerodermie, hiperhidroza |
| Rare | Reactie de fotosensibilitate, pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA) | |
| Foarte rare | Reactie la Medicament cu Eozinofilie si Simptome Sistemice (Sindrom DRESS) | |
| Cu frecventa necunoscuta | Sindrom Stevens-Johnson,necroliza epidermica toxica, eritem polimorf |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Mai putin frecvente | Osteoartrita, mialgie, durere de spate, durere nucala |
| Cu frecventa necunoscuta | Artralgie | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Mai putin frecvente | Disurie, durere de cauza renala |
| Cu frecventa necunoscuta | Insuficienta renala acuta, nefrita interstitiala | |
| Tulburari ale aparatului genital si ale sanului | Mai putin frecvente | Metroragie, tulburari testiculare |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Mai putin frecvente | Durere toracica, edem, stare generala de rau, astenie, fatigabilitate, edem al fetei, febra,edem periferic |
| Investigatii diagnostice | Frecvente | Scadere a numarului de limfocite, crestere a numarului de eozinofile, scadere a concentratiei plasmatice de bicarbonat, crestere a numarului de bazofile, crestere a numarului de monocite, crestere anumarului de neutrofile |
| Mai putin frecvente | Crestere a concentratiilor plasmatice ale aspartat aminotransferazei, ale alanil aminotransferazei, hiperbilirubinemie, cresterea concentratiei serice a ureei, hipercreatininemie si valori anormale ale potasemiei, cresterea concentratiilor plasmatice de fosfataza alcalina, cresterea cloremiei, creserea glicemiei, cresterea numarului de trombocite, scaderea hematocritului, cresterea concentratiei plasmatice de bicarbonat, valori anormale aleconcentratiei sodiului | |
| Cu frecventa necunoscuta | Prelungirea intervalului QTobservata pe electrocardiograma (vezi pct.4.4) | |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | Mai putin frecvente | Complicatii legate de procedurile utilizate |
* care a condus in cazuri rare la deces
Reactii adverse posibil sau probabil legate de profilaxia sau tratamentul infectiilor provocate de Mycobacterium avium complex (MAC) bazate pe experienta acumulata din studiile clinice si din supravegherea dupa punerea pe piata. Aceste reactii adverse difera de cele raportate la administrarea formelor farmaceutice cu eliberare imediata sau prelungita, fie din punct de vedere al tipului, fie din punct de vedere al frecventei:
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Frecvente | Anorexie |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | Ameteli, cefalee, parestezie, disgeuzie |
| Mai putin frecvente | Hipoestezie |
| Tulburari oculare | Frecvente | Tulburari de vedere |
| Tulburari acustice si vestibulare | Frecvente | Surditate |
| Mai putin frecvente | Afectare a auzului, tinitus | |
| Tulburari cardiace | Mai putin frecvente | Palpitatii |
| Tulburari gastro-intestinale | Foarte frecvente | Diaree, durere abdominala, greata, flatulenta, disconfort abdominal |
| Tulburari hepatobiliare | Mai putin frecvente | Hepatita |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Frecvente | Eruptie cutanata tranzitorie, prurit |
| Mai putin frecvente | Sindrom Stevens-Johnson, reactie de fotosensibilizare | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Frecvente | Artralgie |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Frecvente | Fatigabilitate |
| Mai putin frecvente | Astenie, stare generala de rau. |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Evenimentele adverse aparute la doze mai mari decat cele recomandate au fost similare cu cele observate la doze uzuale. Simptomele caracteristice supradozajului cu macrolide includ: pierderea reversibila a auzului, simptome severe de greata, varsaturi si diaree. In caz de supradozaj, este indicata administrarea de carbune activat si tratament simptomatic general si masuri de sustinere a functiilor vitale, in functie de necesitati.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibacteriene de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10.
Azitromicina este un antibiotic de semisinteza de tip macrolidic, apartinand grupei azalide. Molecula s-a constituit prin adaugarea unui atom de azot la inelul lactonic al eritromicinei A. Greutatea moleculara este de 749. Denumirea chimica a azitromicinei este 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A.
Mecanism de actiune
Mecanismul de actiune al azitromicinei consta in inhibarea sintezei proteinelor bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomala 50s si inhibarea translocarii peptidelor.
Mecanismul rezistentei
Rezistenta la azitromicina poate fi innascuta sau dobandita. Rezistenta la azitromicina poate implica urmatoarelor mecanisme:
- Eflux: rezistenta poate fi indusa de o crestere a numarului de pompe de exocitoza in membrana citoplasmatica, care afecteaza numai macrolidele cu inel lactonic cu 14 si 15 atomi (asa-numitul fenotip M).
- Schimbare in structura tinta: datorita metilarii ARNr 23S, afinitatea locurile de legare la ribozomi este redusa, rezultand rezistenta la macrolide (M), lincosamide (L) si grupul B al streptograminelor (SB) (asa-numitul fenotip MLSB).
Inactivarea enzimatica a macrolidelor are doar semnificatie clinica secundara. - In cazul fenotipului M, exista o rezistenta incrucisata completa pentru azitromicina si claritromicina, respectiv eritromicina si roxitromicina. In cazul fenotipului MLSB, exista, de asemenea, rezistenta incrucisata cu clindamicina si streptogramina B. Exista rezistenta incrucisata partiala cu spiramicina, o macrolida cu inel lactonic cu 16 atomi.
Rezistenta la macrolide, inclusiv azitromicina, se bazeaza in principal pe doua mecanisme, si anume schimbarile in structura tinta (cel mai adesea de metilare a ARNr 23S) si efluxul activ. Aparitia acestor mecanisme de rezistenta variaza de la specie la specie si, in cadrul unei specii, frecventa de rezistenta variaza in functie de locatia geografica.
Cea mai importanta modificare ribozomala care determina legare redusa a macrolidelor este (N6)- dimetilarea post-transcriptie a adeninei la nucleotidul A2058 (sistemul de numerotare de la E. coli) al ARNr 23S de metilaze codificate de gene erm (erythromycin ribosome methylase). Modificarile ribozomale determina frecvent rezistenta incrucisata (fenotip MLSB) cu alte clase de antibiotice ale caror situsuri de legare ribozomale se suprapun cu cele ale macrolidelor: cele ale lincosamidelor (inclusiv clindamicina) si cele ale streptograminelor din grupul B (de exemplu, componenta quinupristina a quinupristinei/dalfopristinei). Diferite gene erm sunt prezente in diferite specii de bacterii, in special streptococi si stafilococi. Susceptibilitatea la macrolide poate fi, de asemenea, afectata de mutatii mai frecvent intalnite in nucleotidele A2058 si A2059, precum si la alte pozitii ale ARNr 23S, sau in subunitatea mare a proteinelor ribozomale L4 si L22.
Pompele de exocitoza apar la unele specii, inclusiv germeni Gram-negativ, cum ar fi, de exemplu, Haemophilus influenzae (unde acestea pot produce CMI considerabil mai mari) si stafilococi. La streptococi si enterococi, o pompa de eflux care recunoaste macrolide cu inel lactonic cu 14 si 15 atomi (inclusiv eritromicina si azitromicina) este codificata prin gene mef(A).
Exista rezistenta totala incrucisata in cazul: Steptococcus pneumoniae, streptococului beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzand pe cel meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicina, azitromicina, alte macrolide si lincosamide.
Metode pentru determinarea sensibilitatii in vitro a bacteriilor la azitromicina
Testarea sensibilitatii poate fi efectuata utilizand proceduri de laborator standardizate, cum sunt cele descrise Institutul de Standarde de Clinica si de Laborator (CLSI). Acestea includ procedurile de diluare (determinare a CMI) si procedurile de determinare a sensibilitatii cu discuri. Atat CLSI cat si Comitetul European pentru testarea sensibilitatii antimicrobiene (EUCAST) ofera criterii pentru interpretarea acestor proceduri.
Bazat pe o serie de studii, se recomanda ca activitatea in vitro a azitromicinei sa fie testata in aerul inconjurator pentru a asigura pH-ul fiziologic al mediul de crestere. Presiuni crescute ale CO2, cum sunt cele mai des folosite pentru streptococi si organisme anaerobe si, ocazional, pentru alte specii, conduc la o reducere a pH-ului mediului. Acest lucru are efecte negative mai mari asupra potentei aparente a azitromicinei decat asupra potentei altor macrolide.
Comitetul European pentru testarea sensibilitatii antimicrobiene (EUCAST) a stabilit, de asemenea, valori critice de sensibilitate pentru azitromicina bazat pe determinarea CMI. Criteriile de sensibilitate EUCAST sunt prezentate in tabel.
Valori critice
Valorile critice ale sensibilitatii la azitromicina pentru microorganismele caracteristice sunt NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards SUA):
- Sensibil: mai putin sau egal fata de 2 mg/l; rezistent: mai mult sau egal fata de 8 mg/l
- Haemophilus spp.: sensibil mai putin sau egal fata de 4 mg/l
- Streptococcus pneumoniae si Streptococcus pyogenes: sensibil mai putin sau egal 0,5 mg/l; rezistent mai mult sau egal fata de 2 mg/l