Indicatii
Profilaxia si tratamentul aritmiilor ventriculare severe recurente-prevenirea si suprimarea recidivelor aritmiilor ventriculare cu potential de evolutie letal, cum sunt tahicardia ventriculara instabila hemodinamic, fibrilatia ventriculara.
Profilaxia si tratamentul aritmiilor supraventriculare severe recurente-prevenirea si suprimarea recidivelor aritmiilor supraventriculare refractare la alte antiaritmice, indeosebi cele asociate cu sindromul Wolff–Parkinson–White (WPW), cum sunt: fibrilatia atriala paroxistica, flutterul atrial, tahicardia supraventiculara paroxistica.
Datorita instalarii lente a efectului si a posibilitatii aparitiei unor reactii adverse grave, amiodarona se recomanda numai daca alte antiaritmice nu au fost eficace sau nu au fost tolerate.
Amiodarona poate fi utilizata la pacientii cu boala coronariana si/sau disfunctii ale ventriculului stang.
Dozaj
Tratamentul va fi initiat in spital sau sub directa supraveghere si monitorizare a unui medic specialist. Tratamentul este individualizat.
Posologie
Adulti
Este indeosebi important sa fie utilizata doza minima eficace. In toate cazurile, managementul pacientului trebuie evaluat in functie de raspunsul individual si starea de sanatate. Urmatoarea schema terapeutica este in general eficace.
Stabilizare initiala
Tratamentul trebuie inceput cu o doza de 200 mg, de trei ori pe zi si poate fi continuat timp de 8-10 zile. Apoi doza trebuie redusa la 200 mg, de doua ori pe zi pentru inca o saptamana.
In anumite cazuri doza poate fi marita pana la 800-1000 mg clorhidrat de amiodarona (4-5 comprimate) pe zi, pe perioade scurte de timp si sub control electrocardiografic.
Doza de atac se administreaza, in principiu, pana la aparitia efectelor clinice sau a semnelor de impregnare tisulara cu amiodarona si anume modificarile cordaronice ECG (vezi pct. 4.8) sau aparitia depozitelor corneene.
Intretinere
Dupa perioada de incarcare, doza trebuie redusa la 200 mg pe zi, sau mai putin daca doza de intretinere este de 1-2 comprimate pe zi, timp de 5 zile pe saptamana (2 zile pauza, neconsecutiv, pentru a mentine un stoc tisular, care sa asigure efectul terapeutic fara reactii adverse).
Consideratii generale Doza de incarcare
Este necesara o doza mare pentru a obtine rapid nivele adecvate in tesut. Intretinere
O doza prea mare pe parcursul tratamentului de intretinere, poate determina reactii adverse despre care se crede ca sunt legate de nivelele crescute din tesut ale amiodaronei si ale metabolitilor sai.
Amiodarona este legata puternic de proteinele plasmatice si are un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 50 de zile (limitele raportate 20-100 zile). Rezulta ca intre ajustarile de doze, trebuie lasat suficient timp pentru a se obtine un nou echilibru de distributie. La pacientii cu aritmii potential letale, timpul de injumatatire lung este o masura de protectie valoroasa deoarece omiterea ocazionala de doze nu influenteaza semnificativ efectul terapeutic global. Este important mai ales, sa se utilizeze doza minima eficace si ca pacientul sa fie monitorizat cu regularitate pentru a detecta caracteristicile clinice ale dozajului in exces de amiodarona. Tratamentul poate fi apoi ajustat corespunzator.
Reducerea dozei/intrerupere
Odata cu scaderea concentratiilor din tesut, dispar usor si reactiile adverse. Dupa intreruperea medicatiei, amiodarona reziduala legata de tesut poate proteja pacientul pana la o luna. Cu toate acestea, pe parcursul acestei perioade, trebuie avuta in vedere propabilitatea recurentei aritmiei.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea amiodaronei la copii si adolescenti nu au fost stabilite.
Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctele 5.1 si 5.2, dar nu se poate face o recomandare cu privire la dozaj.
Varstnici
Similar tuturor pacientilor, este important sa se utilizeze doza minima eficace. Desi nu sunt dovezi ca necesarul de doze este diferit la aceasta grupa de pacienti, acestia pot fi mai susceptibili de bradicardie
si de tulburari de conducere daca se utilizeaza o doza prea mare. Trebuie acordata o atentie deosebita monitorizarii functiei tiroidiene (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.8).
Mod de administare
Amiodarona LPH se administreaza pe cale orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipersensibilitate la iod.
Boala nodului sinusal cu bradicardie sinusala marcata si bloc sinoatrial fara pacemaker.
Tulburari severe de conducere (bloc atrioventricular de grad mare fara pacemaker, bloc bifascicular sau trifascicular).
Episoade de bradicardie care provoaca sincopa. Colaps cardiovascular, hipotensiune arteriala marcata.
Istoric de tulburari tiroidiene. Inaintea inceperii tratamentului, trebuie efectuate la toti pacientii, analize pentru investigarea functiei tiroidiene.
Este contraindicata administrarea concomitenta de Amiodarona LPH cu medicamente care pot induce torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).
Sarcina - cu exceptia unor circumstante exceptionale (vezi pct. 4.6). Alapatare.
In asociere cu anumite medicamente care pot determina torsada varfurilor:
antiaritmice din clasa Ia (chinidina, hidrochinidina, disopiramida);
antiaritmice din clasa III (sotalol, dofetilida, ibutilida);
sultoprida (neuroleptic);
alte medicamente, cum sunt: bepridil, bretilium, cisaprida, difemanil, eritromicina administrata intravenos, mizolastina, sparfloxacina, vincamina administrata intravenos.
Trimestrul II si III de sarcina si perioada de alaptare.
Atentionari
Administrarea amiodaronei se face sub control medical.
Amiodarona poate provoca reactii adverse grave care afecteaza ochii, inima, plamanii, ficatul, glanda tiroida, pielea si sistemul nervos periferic (vezi pct. 4.8). Deoarece aceste reactii pot fi intarziate, pacientii in tratament pe termen lung trebuie monitorizati cu atentie. Deoarece reactiile adverse sunt in mod obisnuit doza-dependente, trebuie utilizata doza minima eficace.
Afectiuni cardiace (vezi pct. 4.8)
O doza prea mare poate duce la bradicardie severa si la tulburari de conducere, cu aparitia unui ritm idioventricular, mai ales la pacientii varstnici sau pe parcursul tratamentului cu digitalice. In aceste circumstante, tratamentul cu Amiodarona LPH trebuie intrerupt. Daca este necesar se poate administra stimulanti beta-adrenergici sau glucagon. Din cauza timpului lung de injumatatire al amiodaronei, daca bradicadia este severa si simptomatica trebuie avuta in vedere introducerea unui pacemaker.
Administrarea de Amiodarona LPH pe cale orala nu este contraindicata la pacientii cu insuficienta cardiaca latenta sau manifesta dar trebuie avuta precautie deoarece, ocazional, insuficienta cardiaca existenta se poate agrava. In astfel de cazuri, Amiodarona LPH se poate utiliza concomitent cu alte terapii adecvate.
Actiunea farmacologica a amiodaronei induce modificari pe ECG: prelungirea intervalului QT (legata de prelungirea repolarizarii) cu o posibila aparitie a undelor U si a undelor T deformate; aceste modificari nu reflecta toxicitate.
In cazul varstnicilor ritmul cardiac poate scadea marcat.
Tratamentul trebui intrerupt in cazul aparitiei a unui bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, a unui bloc sinoatrial sau a unui bloc bifascicular
Amiodarona are un efect pro-aritmic scazut. A fost raportata aparitia de noi aritmii sau agravarea aritmiilor tratate, uneori cu final fatal. Este important, desi dificil, de a face diferenta intre lipsa eficacitatii medicamentului si efectul sau pro-aritmic, indiferent daca aceasta situatie este insotita de deteriorarea activitatii cardiace. Efectul pro-aritmic apare, in general, in cazul factorilor de prelungire a intervalului QT cum ar fi interactiunile medicamentoase si/sau tulburarile electrolitice (vezi si pct. 4.5 si 4.8). In pofida prelungirii intervlului QT, amiodarona exercita o activitate torsadogena scazuta.
Inainte de inceperea tratamentului cu amiodarona, este recomandata efectuarea unui EKG si masurarea nivelului de potasiu. Este recomandata monitorizarea EKG-ului pe parcursul tratamentului.
Amiodarona poate creste pragul de defibrilare si/sau a pacing-ului la pacientii cu cardiovertor implantabil sau cu pace-maker, ceea ce impacteaza negativ activitatea acestor dispozitive. Sunt necesare teste periodice pentru a verifica functionarea adecvata a dispozitivului la initierea sau pe parcursul tratamentului
Bradicardie severa (vezi pct. 4.5)
Au fost observate cazuri severe, care pun viata in pericol, de bradicardie si bloc cardiac, atunci cand amiodarona a fost administrata concomitent cu sofosbuvir asociat cu un alt medicament antiviral cu actiune directa (AAD) pe virusul hepatitic C (VHC), ca de exemplu, daclatasvir, simeprevir sau ledipasvir. Prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta a amiodaronei cu aceste medicamente.
Daca nu se poate evita administrarea concomitenta, se recomanda monitorizarea atenta a pacientiilor la initierea tratamentului cu sofosbuvir asociat cu alte AAD. Pacientii cu risc crescut indentificat de bradiaritmie, trebuie monitorizati in mod continuu pentru cel putin 48 de ore in mediu spitalicesc adecvat, atunci cand se initiaza tratamentul concomitent cu sofosbuvir.
Pacientii care primesc aceste medicamente pentru hepatita C concomitent cu amiodarona, cu sau fara alte medicamente care scad ritmul cardiac, trebuie avertizati cu privire la simptomele de bradicardie si bloc cardiac si trebuie sfatuiti sa solicite de urgenta asistenta medicala daca au astfel de simptome.
Tulburari endocrine (vezi pct. 4.8)
Amiodarona poate induce hipotiroidism sau hipertiroidism, in special la pacientii cu istoric de tulburari ale functiei tiroidiene. Trebuie efectuata monitorizare clinica si biologica (inclusiv TSH ultrasensibil (TSHus)) la toti pacientii, inaintea inceperii tratamentului. Trebuie monitorizati pe parcursul tratamentului la intervale de 6 luni si pentru cateva luni dupa intreruperea tratamentului. Acest lucru este in mod special important la varstinici. La pacientii la care istoricul indica un risc crescut de disfunctie tiroidiana, se recomanda evaluarea cu regularitate. Atunci cand se suspecteaza o disfuctie tiroidiana se recomanda masuarea nivelului de usTSH.
Datorita continutului in iod, amiodarona poate interfera cu captarea iodului marcat radioactiv. Cu toate acestea, analizele functiei tiroidiene (T3-liber, T4-liber, usTSH) raman interpretabile. Amiodarona inhiba conversia periferica a levotirotoxinei (T4) in triiodotironina (T3) si poate determina schimbari biochimice izolate (cresteri ale valorilor T4 liber seric, T3 liber seric fiind usor scazut sau chiar normal) la pacientii eutiroidieni clinic. In aceste cazuri, nu exista motive pentru intreruperea tratamentului cu amiodarona daca nu exista dovezi clinice sau biologice (TSHus) suplimentare de boala tiroidiana.
Tulburari tiroidiene
Hipotiroidie
Hipotiroidia trebuie suspectata daca apar urmatoarele semne clinice: crestere in greutate, intoleranta la frig, activitate redusa, bradicardie excesiva. Diagnosticul poate fi insotit si confirmat de cresterea semnificativa a TSHus seric si un raspuns exagerat al TSH-ului la TRH. Nivelele de T3 si T4 pot fi scazute. Eutiroidia este restabilita, de obicei, intr-un interval de pana la 3 luni de la intreruperea tratamentului. In situatiile in care viata este pusa in pericol, tratamentul cu amiodarona poate fi continuat, in asociere cu L-tiroxina. Doza de L-tiroxina este ajustata in functie de concentratia de TSH. Hipertiroidia
Hipertiroidia poate aparea in timpul tratamentului cu amiodarona sau chiar la cateva luni de la oprirea acestuia. Manifestari medicale precum: scadere in greutate, astenie, neliniste, cresterea frecventei cardiace, instalarea aritmiei, anginei sau insuficientei cardiace congestive trebuie sa alerteze
clinicianul. Diagnosticul este dat de scaderea TSHus seric, nivel crescut de T3 si scaderea raspunsului TSH la TRH. Cresterea nivelului T3 reversibil poate fi de asemenea sugestiva.
In cazul aparitiei hipertiroidismului, tratamentul trebuie intrerupt. Disparitia semnelor clinice se face de obicei in cateva luni, desi s-au raportat cazuri grave care uneori au condus la deces. Recuperarea clinica precede de obicei normalizarea functiei tiroidiene.
Au fost folosite si cure cu medicamente anti-tiroidiene, pentru tratarea hiperactivitatii severe a tiroidei; pot fi necesare initial doze foarte mari. Acestea nu sunt intotdeauna eficiente si necesita asocierea corticoterapiei in doze mai (de exemplu, 1mg/kg corp prednisolon) timp de cateva saptamani.
Tulburari oculare (vezi pct. 4.8)
Daca apar vedere incetosata sau diminuare acuitatii vizuale, trebuie efectuat imediat un control oftalmologic ce include si fund de ochi. Aparitia neuropatiei optice si/sau a nevritei optice impune intreruperea tratamentului cu amiodarona datorita posibilei progresii a cecitatii. Cu exceptia cazului in care apar vedere incetosata sau diminuare acuitatii vizuale, se recomanda examinare oftalmologica anuala.
Tulburari hepato-biliare (vezi pct. 4.8)
Amiodarona poate fi asociata cu o varietate de efecte hepatice, incluzand: ciroza, hepatita, icter si insuficienta hepatica. S-au raportat evenimente fatale, in principal in urma tratamentului de lunga durata, desi au aparur rareori imediat dupa initierea tratamentului in special cu amiodarona administrata pe cale intravenoasa. Se recomanda monitorizarea functiei hepatice, in special a transaminazelor, inaintea inceprii tratamentului si timp la intervale de 6 luni dupa aceasta. Doza de amiodarona trebuie redusa sau tratamentul trebuie intrerupt daca valorile transaminazelor cresc de 3 ori peste limita normala.
La inceperea tratamentului, pot aparea cresteri izolate ale valorilor transaminazelor (de 1,5 ori pana la de 3 ori limita normala). Acestea pot reveni la normal dupa reducerea dozelor sau uneori spontan.
Pot aparea cazuri izolate de tulburari hepatice acute cu valori crescute ale transaminazelor si/sau icter; in aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt.
S-au raportat boli hepatice cronice. Modificarea analizelor, chiar minima, (cresteri de 1,5 pana la de 5 ori limita normala) sau semnele clinice (o posibila hepatomegalie) pe parcursul tratamentul, ce dureaza mai mult de 6 luni, pot sugera acest diagnostic. Prin urmare se recomanda monitorizarea regulata a analizelor ce investigheaza functia hepatica. Rezulatele anormale ale analizelor clinice si a celor de laborator regreseaza, in mod obisnuit, la intreruperea tratamentului, dar s-au raportat cazuri letale. Rezulatele histologice pot fi asemanatoare hepatitei pseudo-alcoolice, dar pot fi variabile si pot include ciroza.
Desi nu sunt raportate in literatura de specialitate cazuri de potentare a reactiilor adverse hepatice de catre alcool, pacientii trebui sfatuiti sa tempereze consumul de alcool pe parcursul tratamentului cu amiodarona.
Tulburari ale sistemului nervos (vezi pct 4.8)
Amiodarona poate induce neuropatie periferica senzoriala si/sau miopatie. Ambele afectiuni pot fi grave, desi recuperarea are loc, de obicei, in cateva luni de la intreruperea amiodaronei, dar uneori poate fi incompleta.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale (vezi pct. 4.8)
Aparitia dispneei sau a tusei neproductive, poate fi legata de toxicitatea pulmonara (pneumonie de hipersensibilitate, pneumonie interstitiala/alveolara sau fibroza, pleurita, bronsiolita obliteranta cu pneumopatie pe cale de organizare). Simptomele prezentate pot include dispnee (care poate fi grava si neexplicata de statusul cardiac curent), tuse neproductiva si deteriorare a starii generale de sanatate (fatigabilitate, scadere in greutate, febra). Debutul este de obicei lent dar poate progresa rapid. Desi majoritatea cazurilor au fost raportate in cazul tratamentului pe termen lung, cateva au aparut imediat dupa inceperea tratamentului.
Inainte de inceperea tratamentului, pacientii trebuie evaluati atent din punct de vedere clinic si trebuie luata in considerare efectuarea unei radiografii toracice. Daca se suspecteaza toxicitate pulmonara pe parcursul tratamentului, activitatile mai sus mentionate trebuie repetate si asociate cu evaluarea functiei pulmonare, incluzand daca este posibil, masurarea factorului de transfer. Modificarile radioogice initiale pot fi greu de distins de congestia venoasa pulmonara. Cu sau fara terapie cu corticosteroizi,
toxicitatea pulmonara a fost in general reversibila, in urma intreruperii precoce a tratamentului cu amiodarona. Semnele clinice se remit, de obicei, in cateva saptamani, fiind urmate de ameliorarea lenta a functiei pulmonare, observata si radiologic). Unii pacienti pot evolua nefavorabil in ciuda intreruperii amiodaronei.
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat (vezi pct. 4.8)
Pacientii trebuie instruiti sa evite expunerea la soare si sa foloseasca masuri de protectie pe parcursul tratamentului, deoarece pacientii care utlizeaza amiodarona devin excesiv de sensibili la lumina solara, reactie care poate persista timp de cateva luni de la intreruperea tratamentului cu amiodarona. In majoritatea cazurilor, simtomele se limiteaza la intepaturi, arsuri si eritem, pe pielea expusa la soare, dar pot apare si reactii fototoxice grave cu vezicule.
Reactii cutanate buloase grave:
Reactii cutanate care pun viata in pericol sau chiar fatale, sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) (vezi pct 4.8). Daca apar simptome sau semne de SSJ, NET (de exemplu, eruptie cutanata progresiva adesea cu vezicule sau leziuni mucoase), trebuie intrerupt imediat tratamentul cu amiodarona.
Interactiuni medicamentoase (vezi pct. 4.5):
Nu este recomandata utilizarea concomitenta de amiodarona cu urmatoarele medicamente: beta- bocanti, inhibitori ai canalelor de calciu care scad ritmul cardiac (verapamil, diltiazem), laxative stimulatoare care pot determina hipokaliemie.
S-au raportat nivele plasmatice crescute de flecainida la administrarea concomitenta cu amiodarona. Doza de flecainida trebuie redusa corespunzator, iar pacientii trebuie atent monitorizati.
Tulburari hidro-electrolitice
Trebuie avute in vedere situatiile care pot fi asociate cu hipokaliemie, deoarece acestea pot favoriza aparitia efectelor proaritmice. Hipokaliemia trebuie corectata inaintea initierii tratamentului cu amiodarona.
Anestezia
Inaintea unei interventii chirurgicale, medicul anestezist trebuie informat daca pacientul se afla sub tratament cu clorhidrat de amiodarona (vezi pct. 4.5 si 4.8). Asocierea anestezicelor generale sau locale in timpul tratamentului cronic cu clorhidrat de amiodarona creste riscul de aparitie a reactiilor adverse hemodinamice (bradicardie, hipotensiune arteriala, scaderea debitului cardiac si tulburari de conducere).
Au fost observate cateva cazuri de detresa respiratorie acuta, imediat dupa o interventie chirurgicala, la pacienti tratati cu clorhidrat de amiodarona. In consecinta este necesara supravegherea atenta in caz de ventilatie artificiala la acesti pacienti.
Amiodarona LPH contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Datorita persistentei indelungate a amiodaronei in organism, interactiunile medicamentoase pot fi operante si dupa oprirea administrarii antiaritmicului.
Interactiuni farmacodinamice
o Medicamente care induc torsada varfurilor sau prelungesc intervalul QT
Medicamente care induc torasada varfurilor
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicaente care prelungesc intervalul QT este contraindicata (vezi pct 4.) din cauza riscului crescut de torsada a varfurilor; de exemplu:
medicamente antiaritmice clasa Ia, de exemplu, chinidina, procainamida, disopiramida
medicamente antiaritmice clasa III, de exemplu, sotalol, bretilium
eritromicina administrata pe cale intravenoasa, cotrimoxazol, pentamidina injectabila
unele antipsihotice, de exemplu, clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, amisulprida si sertindol
litiu si antidepresive triciclice, de exemplu, doxepina, maprotilina, amitriptilina
anumite antihistaminice, de exemplu, terfenadina, astemizol, mizolastina
antimalarice, de exemplu, chinina, meflochina, clorochina, halofantrina
moxifloxacina.
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Administrarea concomitenta a amiodaronei cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (cum ar fi claritromicina) trebuie bazata pe o evaluare atenta a riscurilor si beneficiilor potentiale pentru fiecare pacient in parte, deoarece riscul de torsada a varfurilor pate creste, iar pacientii trebuie monitorzati pentru evidentierea prelungirii intervalului QT.
Trebuie evitata administrarea concomitenta a amiodaronei cu florochinolone (este contraindicata administrarea concomitenta cu moxifloxacina). La pacientii care au utilizat amiodarona concomitent cu florochinolone, au fost raportate rar, prelungiri ale intervalului QT cu sau fara torsada varfurilor (vezi pct. 4.3).
Medicamente care scad ritmul cardiac sau care determina tulburari de automatism sau de conducere
Nu este recomandat tratamentul concomitent cu urmatoarele medicamente:
beta-blocanti sau inhibitori ai canalelor de calciu care scad ritmul cardiac (diltiazem, verapamil); pot aparea potentarea efectelor cronotrope negative si incetinirea conducerii.
Medicamente care pot induce hipokaliemie
Nu este recomandat tratamentul concomitent cu urmatoarele medicamente:
laxative stimulatoare care pot determina hipokaliemie, astfel crescand riscul de torsada a varfurilor; trebuie utilizate alte tipuri de laxative.
Trebuie avuta prudenta la administrarea concomitenta a urmatoarelor medicamente care de asemenea, pot determina hipokaliemie si/sau hipomagneziemie, ca de exemplu: diuretice, corticosteroizi administrati pe cale sistemica, tetracosactida, amfotericina administrata pe cale intravenoasa.
In caz de hipokaliemie, trebuie luate masuri corective si trebuie monitorizat intervalul QT. In caz de torsada a varfurilor, nu trebuie administrate medicamente antiaritmice; poate fi instituit pacing-ul si se poate utiliza magneziu administrat pe cale intravenoasa.
Anestezie generala
Se recomanda prudenta la pacientii carora li se efectueaza anestezie generala sau care primesc terapie cu doza ridicata de oxigen. S-au raportat complicatii potential grave la pacientii in tratament cu amiodarona si sub anestezie generala: bradicardie care nu raspunde la atropina, hipotensiune, tulburari de conducere, debit cardiac scazut.
S-au observat cateva cazuri de sindrom de detresa respiratorie la adult, uneori letala, caz in care apare cel mai adesea in perioada imediat urmatoare interventiei chirurgicale. Poate fi implicata o posibila interactiune cu o concentratie mare de oxigen.
Efectul amiodaronei asupra altor medicamente
Amiodarona si/sau metabolitul sau, desetilamiodarona, inhiba CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 si glicoproteina P si pot creste expunerea la substantele substrat ale acestor enzime.
Datorita timpului de injumatatire lung al amiodaronei, se pot observa interactiuni timp de cateva luni dupa intreruperea tratamentuui cu amiodarona.
Substrate ale glicoproteinei P
Amiodarona este un inhibitor al glicoroteinei P. Este asteptat ca administrarea concomitenta cu substrate ale glicoproteinei P sa creasca expunerea la acestea.
Digitalice: administrarea de Amiodarona LPH la un pacient in tratament cu digoxina, duce la cresterea concentratiei plasmatice de digoxina si prin urmare precipita simptome si semne asociate
cu o concentratie crescuta de digoxina. Se recomanda monitorizarea clinica, monitorizarea EKG- ului si monitorizarea biologica iar doza de digoxina trebuie injumatatita. Este posibila, de asemenea, aparitia unui efect sinergic ce afecteaza frecventa cardiaca si conducerea atrioventriculara.
Dabigatran: trebuie avuta prudenta atunci cand amiodarona se administreaza concomitent cu dabigatran, datorita riscului de sangerare. Poate fi necesara ajustarea dozei de dabigatran asa cum se indica in informatiile sale de produs.
Substrate ale CYP2C9
Prin inhibarea CYP2C9, amiodarona a crescut concentratia plasmatica a anticoagulantelor orale (warfarina) si a fenitoinei.
Warfarina: doza de warfarina trebuie redusa corespunzator. Se recomanda monitorizarea mai frecventa a timpului de protrombina, atat in timpul cat si dupa intreruperea tratamentului cu amiodarona.
Fenitoina: daca apar semne de supradozaj (sub forma semnelor neurologice), doza de fenitoina trebuie redusa si se pot masura concentratiile plasmatice.
Substrate ale P450 3A4
Atunci cand se administreaza astfel de medicamente concomitent cu amiodarona, un inhibitor al CYP3A4, poate determina o concentratie plasmatica mai crescuta a acestora, care poate duce la o posibila crestere a toxicitatii lor.
Ciclosporina: atunci cand se utilizeaza concomitent cu amiodarona, concentratiile plasmatice de ciclosporina pot creste pana la valori de 2 ori mai mari. Poate fi necasara o reducere a dozei de ciclosporina, pentru a mentine concentratiile plasmatice in intervalul terapeutic.
Statine: riscul de toxicitate musculara (de exemplu, rabdomioliza) este crescut cand se administreaza amiodarona concomitent cu statine metabolizate de CYP3A4, ca de exemplu, simvastatina, atorvastatina si lovastatina. Se recomanda utilizarea unei statine care nu este metabolizata de CYP3A4, atunci cand se administreaza cocomitent cu amiodarona.
Alte medicamente metabolizate de P450 3A4: exemple de astfel de medicamente sunt: lidocaina, tacrolimus, sildenafil, fentanil, midazolam, traizolam, dihidroergotamina, ergotamina si colchicina.
Substrate ale CYP2D6
Flecainida: avand in vedere ca flecainida este matabolizata in principal de CYP2D6, prin inhibarea acestei izoenzime, amiodarona poate creste concentratiile plasmatice ale flecainidei; se recomanda reducerea dozei de flecainida cu 50% si urmarirea indeaprope a pacientului pentru monitorizarea reactiilor adverse. In asfel de circumstante se recomanda cu fermitate monitorizarea concentratiilor plasmatice de flecainida.
Efectele altor medicamente asupra amiodaronei
Inhibitorii CYP3A4 si CYP2C8 pot avea potential de inhibare a metabolismului amiodaronei si de crestere a expunerii la aceasta.
Se recomanda evitarea inhibitorilor CYP3A4 pe parcursul tratamentului cu amiodarona.
Sucul de grepfrut inhiba citocromul P450 3A4 si poate creste concentratia plasmatica a miodaronei. Sucul de grepfrut trebuie evitat pe parcursul tratamentului cu amiodarona administrata pe cale orala.
Alte interactiuni medicamentoase cu amiodarona (vezi pct. 4.4)
Nu este recomandata administrarea concomitenta a amiodaronei cu sofosbuvir asociat cu un alt antiviral cu actiune directa pe VHC (ca de exemplu, daclatasvir, simeprevir sau ledispavir), deoarece poate duce la bradicardie simptomatica severa. Nu este cunoscut mecanismul de aparitie a bradicardiei.
Daca nu se poate evita administrarea concomitenta, se recomanda monitorizarea cardiaca (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Nu sunt date suficiente pentru a evalua utilizarea amiodaronei pe parcursul sarcinii, la om, pentru a evalua orice toxicitate posibila. Cu toate acestea, avand in vedere efectul sau pe glanda tiroida, la fat, amiodarona este contraindicata in sarcina, cu exceptia circumstantelor exceptionale.
Avand in vedere timpul de injumatatire plasmatica lung al amiodaronei, daca se ia in considerare intreruperea tratamentului inaintea unei sarcini planificate, riscul real al recurentelor aritmiilor care pot pune viata in pericol, trebuie pus in balanta alaturi de un posibil hazard la fat.
Alaptarea
Amiodarona se excreta in laptele matern in cantitati semnificative; prin urmare, alaptarea este contraindicata.
Condus auto
In timpul tratamentului cu amiodarona, pot sa apara (mai ales la inceput), somnolenta, oboseala, vertij, care pot sa afecteze capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
In timpul tratamentului cu amiodarona au fost raportate urmatoarele reactii adverse, clasificate pe aparate sisteme si organe, a caror frecventa de aparitie a fost stabilita folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% si mai mic de 10%), mai putin frecvente (≥0,1% si mai mic de 1%), rare (≥0,01% si mai mic de 0,1%), foarte rare ( mai mic de 0,01%), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari oculare
Foarte frecvente:
microdepozite corneene - la adultii tratati cu clorhidrat de amiodarona apar microdepozite corneene. Microdepozitele, localizate in aria sub-pupilara, sunt reversibile la reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. Prezenta unor microdepozite asimptomatice nu reprezinta un motiv pentru intreruperea administrarii clorhidratului de amiodarona sau reducerea dozelor. Unii pacienti pot manifesta fotofobie, xeroftalmie, halouri colorate in jurul ochilor.
Foarte rare:
neuropatie/ nevrita optica care poate progresa catre cecitate (vezi pct. 4.4). Au fost observate unele cazuri de neuropatie/nevrita optica cu vedere neclara/incetosata, scaderea acuitatii vizuale, edem papilar, care pot progresa catre cecitate. Relatia cu clorhidratul de amiodarona nu a fost stabilita. De aceea se recomanda ca in lipsa unei alte etiologii manifeste sa se intrerupa tratamentul cu clorhidrat de amiodarona.
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta:
edem angioneurotic (edem Quincke);
soc anafilactic/ reactie anafilactoida incluzand soc.
Afectiuni cutanate si ale tesutului celular subcutanat
Foarte frecvente:
fotosensibilitate (vezi pct. 4.4). Clorhidratul de amiodarona determina fotosensibilizare. Este necesar sa se utilizeze creme fotoprotectoare sau sa se evite expunerea la soare.
Frecvente:
in timpul tratamentului pe termen lung, cu doze zilnice mari, poate sa apara o coloratie albastru-gri a zonelor de piele expuse la soare, in special la nivelul fetei, la 4-9% din pacienti; dupa intreruperea tratamentului, aceste pigmentari dispar lent.
eczema.
Foarte rare:
eritem pe parcursul radioterapiei,
eruptii cutanate de obicei nespecifice,
alopecie,
dermatita exfoliativa.
Cu frecventa necunoscuta:
urticarie,
reactii cutanate severe, uneori letale, incluzand necroliza epidermica toxica (NET)/ sindromul Stevens-Johnson (SSJ),
dermatita buloasa si reactia la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente:
toxicitate pulmonara (pneumopatie de hipersensibilitate, pneumopatie interstitiala/ alveolara sau fibroza pulmonara, bronsiolita obliteranta cu pneumopatie pe cale de organizare (BOPO), uneori cu evolutie letala (vezi pct. 4.4).
Foarte rare:
bronhospasm la pacientii cu insuficiena respiratorie severa, in special la asmatici;
au fost raportate cateva cazuri de detresa respiratorie acuta, uneori letala, imediat dupa interventii chirurgicale (interactiune posibila cu concentratii crescute de oxigen) (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Cu frecventa necunoscuta:
hemoragie pulmonara (au fost raportate cazuri de meoragie pulmonara, desi nu se cunoaste cu exactitate frecventa).
Tulburari hepatobiliare
Foarte frecvente:
crestere izolate, de obicei moderate, la inceputul tratamentului, a valorii serice a transaminazelor (de 1,5-3 ori); acestea pot regresa la intreruperea tratamentului sau spontan.
Frecvente:
hepatopatie acuta cu valori crescute ale cocentratiilor plasmatice ale transaminazelor si/sau icter, inclusiv insuficienta hepatica, cu evolutie uneori letala.
Foarte rare:
hepatopatie cronica (hepatita pseudo-alcoolica, ciroza), uneori letala.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente:
tremor extrapiramidal,
cosmaruri,
tulburari de somn.
Mai putin frecvente:
neuropatie periferica senzo-motorie si/sau miopatie, in general, reversibila la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Foarte rare:
Ataxie de tip cerebelos, a carei regresie are loc, de obicei, dupa reducerea dozei sau intreruperea tratamentului,
hipertensiune intracraniana benigna (pseudo-tumoare cerebrala),
cefalee,
vertij.
Cu frecventa necunoscuta:
paraosmie;
parkinsonism.
Tulburari psihice:
Cu frecventa necunoscuta:
delir/ stare confuzionala.
Tulburari endocrine
Frecvente:
hipotiroidie - cresterea in greutate, apatia, somnolenta, cresterea valorilor TSH, semnaleaza diagnosticul. Intreruperea tratamentului duce la revenirea la starea de eutiroidie in 1-3 luni. Oprirea tratamentului nu este imperativa; daca indicatia de tratament o justifica, se poate continua administrarea clorhidratului de amiodarona in asociere cu o terapie substitutiva pe baza de l- tiroxina, dozele stabilindu-se in functie de valorile TSH.
- hipertiroidia, uneori letala - poate fi paucisimptomatica (usoara scadere ponderala, atenuarea eficacitatii medicamentelor antianginoase si antiaritmice) sau franca (scadere ponderala, aritmii recurente, angor pectoris, insuficienta cardiaca congestiva). Diagnosticul este dat de cresterea valorii plasmatice a T3 (triiodotironina), scaderea TSH, scaderea raspunsului TSH la TRH (tireostimulina). In aceasta situatie tratamentul cu clorhidrat de amiodarona trebuie intrerupt.
Foarte rare:
sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburari cardiace
Frecvente:
bradicardie, in general moderata si dependenta de doza.
Mai putin frecvente:
instalarea sau agravarea aritmiei, urmata de stop cardiac (vezi pct. 4.4 si 4.5).
tulburari de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de diferite grade) (vei pct. 4.4).
Foarte rare:
bradicardie marcata sau stop sinusal, la pacientii cu disfunctie de nod sinusal si/sau la varstnici.
Cu frecventa necunoscuta:
torsada varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Tulburari vasculare
Foarte rare:
vasculita.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente:
tulburari gastrointestinale benigne (greata, varsaturi, disgeuzie), care apar de obicei la dozele de atac si dispar cu scaderea dozei.
Frecvente:
constipatie;
Mai putin frecvente:
xerostomie.
Cu frecventa necunoscuta:
pancreatita/ pancreatita acuta.
Tulburari metabolice si de nutritie:
Cu frecventa necunoscuta:
scadere a poftei de mancare.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte rare:
orhiepididimita,
impotenta.
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare:
trombocitopenie,
anemie aplastica,
anemie hemolitica.
La pacientii in tratament cu amiodarona au fost indentificate incidental granuloame ale maduvei spinarii. Semnificatia clinica este necunoscuta.
Investigatii diagnostice
Foarte rare:
cresteri ale creatininemiei.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Cu frecventa necunoscuta:
granulom, inclusiv granulom al maduvei osoase.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Sunt disponibile putine informatii cu privire la supradozajul acut cu amiodarona administrata pe cale orala. S-au raportat cateva cazuri de bradicardie sinusala, bloc cardiac, atacuri de tahicardie ventriculara, torsada varfurilor, insuficienta cardiaca si afectare hepatica.
In cazul unui supradozaj, tratamentul trebuie sa fie simpromatic; se poate efectua lavaj gastric pentru a reduce absorbtia amiodaronei. Pacientul trebuie monitorizat iar daca apare bradicardia, se pot administra beta-adrenostimulante sau glucagon. Poate aparea, de asemenea, atacuri de tahicardie ventriculara care se remit spontan. Datorita farmacocineticii amiodaronei, se recomanda urmarirea adecvata si indelungata a pacientului, in special a statusului cardiac.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiaritmice clasa III, codul ATC: C01BD01. La nivelul cordului amiodarona produce:
alungirea repolarizarii, probabil prin inhibarea efluxului de potasiu, ca urmare a blocarii canalelor
specifice;
diminuarea automatismului sinusal si bradicardie; acest efect nu este antagonizat de atropina;
antagonism necompetitiv alfa si beta-adrenergic;
scaderea conducerii sino-atriale si nodale, cu atat mai mare cu cat descarcarile sunt mai frecvente;
prelungirea perioadei refractare si micsorarea excitabilitatii miocardice la nivel atrial, nodal si ventricular;
incetinirea conducerii si prelungirea perioadei refractare a cailor accesorii atrio-ventriculare. Nu influenteaza conducerea intraventriculara.
Alte proprietati:
cresterea debitului coronarian prin efect direct asupra musculaturii netede a arterelor coronare (vasodilatatie coronariana directa);
micsorarea consumului de oxigen, prin scaderea moderata a rezistentei periferice si prin efect bradicardizant;
mentinerea debitului cardiac prin micsorarea presiunii si rezistentei vasculare periferice si absenta efectului inotrop negativ.
Copii si adolescenti
Nu au fost efectuate studii controlate la copii si adolescenti.
In cadrul studiilor publicate la copii si adolescenti au fost utilizate urmatoarele doze:
Doza de incarcare: 10 pana la 20 mg/kg si zi, timp de 7 pana la 10 zile (sau 500 mg/m2 si zi, daca este exprimata pe metru patrat).
Doza de intretinere: trebuie utilizata doza minima eficace; in functie de raspunsul individual, doza
poate varia intre 5 si 10 mg/kg si zi (sau 250 mg/m2 si zi, daca este exprimata pe metru patrat).
Proprietati farmacocinetice
Amiodarona administrata pe cale orala se absoarbe lent si partial.
Biodisponibilitatea relativ limitata, cu variatii individuale mari, este atribuita dezalchilarii moleculei in mucoasa intestinala.
Amiodarona este metabolizata la nivel hepatic prin intermediul citocromului P450, la dezetilamiodarona.
Dupa administrarea unei doze unice, concentratia plasmatica maxima se realizeaza dupa 3-7 ore. Eficacitatea terapeutica se obtine, in medie, intr-o saptamana.
Concentratia plasmatica eficace este de 1-2,5 μg/ml.
Volumul aparent de distributie este foarte mare, in medie 66 l/kg, datorita acumularii in tesuturi. Raportul intre concentratia plasmatica si cea realizata in miocard este de 1/10–1/50, iar pentru tesutul adipos, ficat si plamani de 1/100–1/1000.
Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 96%.
Amiodarona este metabolizata in special de CYP3A4 si de asemenea, de CYP2C8. Amiodarona si metabolitul sau, desetilamiodarona, au in vitro, un potential de inhibare a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 si 2C8. Amiodarona si
desetilamiodarona au, de asemenea, un potential de a inhiba unele proteine de transport, cum ar fi glicoproteina P si proteina de transport pentru cationi organici (OCT2). Un studiu arata o crestere cu 1,1% a concentratiei creatinei (un substrat pentru OCT2). Datele in vivo descriu interactiunile amiodaronei cu substraturi pentru CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 si glicoproteina P.
Epurarea se face prin metabolizare hepatica. Metabolitul sau, dezetiletilamiodarona, este activ ca antiaritmic. Principala cale de eliminare este cea biliara. O mica cantitate de iod, desfacuta din molecula, se elimina renal.
Amiodarona are un clearance plasmatic foarte mic, cu excretie renala neglijabila, fapt ce face ca in cazul pacientilor cu insuficienta renala sa nu fie necesara modificarea dozei.
Dupa intreruperea tratamentului cronic cu amiodarona eliminarea acesteia se face in doua faze. In prima faza, scaderea la jumatate a concentratiei plasmatice se face in 2,5–10 zile. O a doua faza de scadere la jumatate a concentratiei plasmatice, dureaza intre 26–107 zile, cu o medie de aproximativ 53 zile (la majoritatea pacientilor in intervalul 40–55 zile).
In absenta perioadei de incarcare, concentratia constanta (folosindu-se o doza orala constanta) se atinge dupa 130-535 de zile, cu o medie de 265 de zile.
Timpul mediu de injumatatire al metabolitului activ este de 61 de zile.
Aceste date reflecta o eliminare initiala a substantei din tesuturile bine irigate, urmata de o faza terminala de eliminare foarte inceata din tesuturile slab irigate (cum este tesutul adipos).
Nu s-au efectuat studii controlate la copii si adolescenti. Conform datelor disponibile, publicate, limitate, la copii si adolescenti, nu s-au remarcat diferente comparativ cu adultii.
Copii si adolescenti
Nu au fost efectuate studii controlate la copii si adolescenti. In datele limitate publicate, disponibile pentru copii si adolescenti, nu au fost semnalate diferente, comparativ cu adultii.
Date preclinice de siguranta
Intr-un studiu de carcinogenicitate la sobolan, cu durata de 2 ani, amiodarona a determinat o cresterea a tumorilor foliculilor tiroidieni (adenoame si/sau carcinoame) la ambele sexe, la expuneri relevante clinic. Deoarece rezultatele testelor de mutagenicitate au fost negative, se propune pentru aceasta inductie tumorala, mai degraba un mecanism epigenic decat unul genotoxic. La soarece, nu s-au observat carcinoame, dar s-a observat o hiperplazie a foliculilor tiroidieni doza-dependenta. Aceste efecte ale amiodaronei, asupra tiroidei, la sobolan si soarece, sunt cel mai probabil datorate efectelor amiodaronei asupra sintezei si/sau eliberarii hormonilor glandei tiroidiene. Relevanta la om, a acestor descoperiri, este scazuta.