Aldara crema 5%, 12 plicuri, Mylan

Indicatii

Imiquimod crema este indicat pentru tratamentul topic al urmatoarelor afectiuni: Condiloame genitale externe si perianale (condylomata acuminata) la adulti Carcinoame bazocelulare superficiale mici (sBCCs) la adulti

Cheratoza actinica tipica clinic, non-hipercheratotica, non-hipertrofica (CA), la nivelul fetei sau scalpului, la pacientii adulti imunocompetenti, atunci cand marimea sau numarul leziunilor limiteaza eficacitatea si / sau posibilitatea crioterapiei, iar alte tratamente topice sunt contraindicate sau mai putin adecvate.

Dozaj
Doze

Frecventa de aplicare si durata tratamentului cu imiquimod crema este diferita pentru fiecare indicatie. Condiloame genitale externe la adulti:

Imiquimod crema se aplica de 3 ori pe saptamana (de exemplu: luni, miercuri si vineri; sau marti, joi si sambata) inainte de ora obisnuita de culcare, si trebuie sa ramana pe piele intre 6 si 10 ore.

Tratamentul cu Imiquimod crema se va continua pana la disparitia condiloamelor genitale sau perianale vizibile sau pana la maximum 16 saptamani pentru fiecare episod de condilomatoza. Pentru cantitatea care trebuie aplicata, vezi pct.4.2 Mod de administrare.

Carcinom bazocelular superficial la adulti:

Se aplica imiquimod crema timp de 6 saptamani, de 5 ori pe saptamana (de exemplu: de luni pana vineri) inainte de ora obisnuita de culcare, si se lasa pe piele aproximativ 8 ore.

Pentru cantitatea care trebuie aplicata, vezi pct.4.2 Mod de administrare. Cheratoza actinica la adulti

Tratamentul trebuie initiat si monitorizat de medic. Imiquimod crema se aplica de 3 ori pe saptamana (de exemplu: luni, miercuri si vineri) timp de patru saptamani, inainte de ora obisnuita de culcare, si se lasa pe piele aproximativ 8 ore. Se va aplica suficienta crema pentru a acoperi suprafata ce trebuie tratata. Dupa o pauza de tratament de 4 saptamani, se va evalua disparitia CA. Daca persista vreo leziune, tratamentul se repeta inca patru saptamani.

Doza maxima recomandata este de un pliculet.

Se impune intreruperea administrarii daca apar reactii inflamatorii intense locale (vezi pct. 4.4) sau daca se observa semne de infectie la nivelul zonei tratate. In acest ultim caz, se vor aplica masurile necesare. Fiecare perioada de tratament nu trebuie extinsa peste 4 saptamani din cauza dozelor omise sau perioadelor de pauza.

In cazul in care zona tratata nu prezinta disparitia completa a leziunilor la un examen de urmarire la aproximativ 8 saptamani dupa a doua perioada de tratament de 4 saptamani, poate fi luata in considerare continuarea tratamentului cu Aldara pe o perioada suplimentara de 4 saptamani.

Un alt tratament este recomandat in cazul in care leziunea (leziunile) tratata prezinta un raspuns insuficient la Aldara.

Leziunile de cheratoza actinica care s-au remis dupa una sau doua perioade de tratament si prezinta ulterior recurenta pot fi re-tratate cu una sau doua cure suplimentare de tratament cu Aldara crema, urmand unei pauze de tratament de cel putin 12 luni (vezi pct. 5.1).

Informatii valabile pentru toate indicatiile:

Daca este omisa o doza, pacientul trebuie sa aplice crema imediat ce isi aduce aminte si apoi trebuie sa continue conform orarului obisnuit. Cu toate acestea, crema nu trebuie aplicata mai mult de o data pe zi.

Copii si adolescenti

Nu se recomanda utilizarea acestui medicament in practica pediatrica. Nu exista date disponibile despre utilizarea imiquimod la copii si adolescenti pentru indicatiile aprobate.

Aldara nu trebuie folosit la copiii diagnosticati cu molluscum contagiosum, datorita lipsei de eficacitate in aceasta indicatie (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Condiloame genitale externe:

Imiquimod crema se aplica in strat subtire si se frectioneaza pe zona curata a condiloamelor pana la absorbtia completa a cremei. A se aplica numai pe suprafetele afectate si a se evita orice aplicare pe suprafetele interne. Imiquimod crema se va aplica inainte de ora obisnuita de culcare. Pe durata tratamentului de 6 pana la 10 ore, se vor evita dusurile si baia. Dupa acest interval, este esential sa se indeparteze imiquimod crema cu apa si sapun delicat. Aplicarea unui exces de crema sau contactul prelungit cu pielea poate provoca o reactie severa la locul aplicatiei. (vezi pctele. 4.4, 4.8 si 4.9). Un pliculet de unica utilizare este suficient pentru a acoperi o suprafata condiloamatoasa de 20 cm2 (aprox.

3 inch2). Odata desfacute, pliculetele nu vor fi refolosite. Mainile se vor spala cu atentie, inainte si dupa aplicarea cremei.

Barbatii necircumcisi care urmeaza tratament pentru condiloame situate sub preput, vor retracta preputul si vor spala zilnic zona (vezi pct. 4.4).

Carcinomul bazocelular superficial:

Inainte de a aplica imiquimod crema, pacientii vor spala suprafata de tratat cu apa si sapun delicat, si o vor usca complet. Se va aplica suficienta crema pentru a acoperi suprafata de tratat, inclusiv un centimetru de piele in jurul tumorii. Crema se va frictiona pe suprafata de tratat pana la absorbtia completa a cremei. Crema se va aplica inainte de ora obisnuita de culcare si va ramane pe piele aproximativ 8 ore. In acest interval, se vor evita dusurile si baia. Dupa acest interval, este esential sa se indeparteze imiquimod crema cu apa si sapun delicat.

Odata desfacute, pliculetele nu vor fi refolosite. Mainile se vor spala cu atentie, inainte si dupa aplicarea cremei.

Raspunsul tumorii tratate la imiquimod crema se va aprecia la 12 saptamani de la incetarea tratamentului. Daca tumora tratata prezinta raspuns incomplet, se va utiliza un alt tratament. (vezi pct. 4.4).

Se poate lua o perioada de pauza de cateva zile (vezi pct. 4.4), daca reactia cutanata locala la imiquimod crema produce disconfort excesiv pacientului, sau daca se observa semne de infectie la nivelul zonei tratate. In acest ultim caz, se vor aplica masurile necesare.

Cheratoza actinica:

Inainte de a aplica imiquimod crema, pacientii vor spala suprafata de tratat cu apa si sapun delicat, si o vor usca complet. Se va aplica suficienta crema pentru a acoperi suprafata de tratat. Crema se va frictiona pe suprafata de tratat pana la absorbtia completa a cremei. Crema se va aplica inainte de ora obisnuita de culcare si va ramane pe piele aproximativ 8 ore. In acest interval, se vor evita dusurile si baia. Dupa acest interval, este esential sa se indeparteze imiquimod crema cu apa si sapun delicat.

Odata desfacute, pliculetele nu vor fi refolosite. Mainile se vor spala cu atentie, inainte si dupa aplicarea cremei.

Contraindicatii
Imiquimod crema este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipienti listati la pct. 6.1.

Atentionari
Condiloame genitale externe, carcinom bazocelular superficial si cheratoza actinica:

A se evita contactul cu ochii, buzele si narile.

Imiquimod are potential de a exacerba bolile inflamatorii ale pielii.

Imiquimod crema se va utiliza cu prudenta la pacientii cu boli autoimune. (vezi pct. 4.5). Se vor estima cu atentie beneficiile potentiale ale tratamentului cu imiquimod la acei pacienti care prezinta risc asociat cu o posibila agravare a bolii lor autoimune.

Imiquimod crema se va utiliza cu prudenta la pacientii cu transplant de organe (vezi pct. 4.5). Se vor estima cu atentie beneficiile potentiale ale tratamentului cu imiquimod la acei pacienti care prezinta risc asociat cu posibilitatea respingerii de organ sau a bolii grefa-contra-gazda.

Tratamentul cu imiquimod crema nu este recomandat inainte ca pielea sa fie complet vindecata dupa orice medicatie anterioara sau tratament chirurgical. Aplicarea pe pielea lezata poate determina cresterea absorbtiei sistemice conducand la un risc marit de aparitie a reactiilor adverse. (vezi punctele 4.8 si 4.9).

Nu se recomanda utilizarea pansamentelor ocluzive in tratamentul cu imiquimod crema.

Excipientii hidroxibenzoat de metil (E218) si hidroxibenzoat de propil (E216) pot provoca reactii alergice (posibil intarziate). Alcoolul cetilic si Alcoolul stearic pot cauza reactii locale la nivelul pielii (de ex. Dermatita de contact). Alcoolul benzilic poate cauza reactii alergice si iritatie locala usoara.

Rar, pot aparea reactii inflamatorii intense locale, inclusiv eczema umeda sau eroziune, dupa numai cateva aplicatii de imiquimod crema. Reactiile inflamatorii locale pot fi acompaniate, sau chiar precedate, de semne sistemice pseudo-gripale si simptome ce includ: indispozitie, febra, greata, mialgii si frisoane. Se va lua in considerare intreruperea dozelor.

Imiquimod crema se va utiliza cu prudenta la pacientii cu rezerva hematologica redusa (vezi pct. 4.8d). Condiloame genitale externe:

Experienta utilizarii imiquimod crema in tratamentul barbatilor cu condiloame la nivelul preputului este limitata. Baza de date de siguranta pentru barbatii necircumcisi, tratati cu imiquimod crema de trei ori pe saptamana, si care executa zilnic igiena de rutina a preputului, este sub 100 de pacienti. In alte studii, in care nu s-a executat zilnic igiena de rutina a preputului, s-au inregistrat doua cazuri de fimoza severa si un caz de strictura, care au impus circumcizia. De aceea tratamentul, la aceasta grupa de pacienti, este recomandat numai barbatilor care sunt capabili sau dispusi sa execute zilnic igiena de rutina a preputului. Semnele precoce de strictura pot include reactii cutanate locale (ex. eroziuni, ulceratii, edem, induratie) sau dificultate crescanda de a retracta preputul. In cazul aparitiei acestor simptome, tratamentul trebuie intrerupt imediat. Conform cunostintelor actuale, tratarea condiloamelor uretrale, intravaginale, cervicale, rectale sau intraanale nu este recomandata. Tratamentul cu imiquimod crema nu trebuie initiat pe tesuturi ce prezinta infectii sau rani deschise, decat dupa vindecarea zonei afectate.

Reactii cutanate locale ca: eritem, eroziuni, excoriatii, exfolieri si edem sunt frecvente. S-au raportat si alte reactii locale, ca: induratii, ulceratii, cruste si vezicule. La aparitia unei reactii cutanate intolerabile, crema se va indeparta prin spalarea zonei cu apa si sapun delicat. Tratamentul cu imiquimod crema se poate relua dupa stingerea reactiei cutanate.

Riscul reactiilor cutanate locale severe poate fi crescut atunci cand imiquimod este folosit la doze mai mari decat dozele recomandate (vezi pct. 4.2). Totusi, in rare cazuri, s-au observat reactii locale severe, care au necesitat tratament si/sau au produs incapacitate temporara, la pacienti care au folosit imiquimod conform instructiunilor. Acolo unde asemenea reactii s-au manifestat la nivelul meatului urinar, unele femei au prezentat dificultate de a urina, uneori fiind necesara cateterizarea de urgenta si tratamentul zonei afectate.

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea imiquimod crema imediat dupa tratamentul cu alte medicamente de uz cutanat pentru tratarea condiloamelor genitale externe sau perianale. Imiquimod crema se va indeparta de pe piele prin spalare, inainte de activitatea sexuala. Imiquimod crema poate reduce eficienta prezervativelor si diafragmei, de aceea nu se recomanda utilizarea lor concomitent cu imiquimod crema. Trebuie utilizata o metoda contraceptiva alternativa.

La pacientii imunocompromisi, nu se recomanda repetarea tratamentului cu imiquimod crema.

In timp ce datele limitate au evidentiat o rata crescuta a reducerii condiloamelor la pacientii HIV pozitivi, imiquimod crema nu s-a dovedit a fi la fel de eficient in ceea ce priveste eliminarea condiloamelor la acest grup de pacienti.

Carcinom bazocelular superficial:

Nu s-au efectuat studii privind utilizarea imiquimod in tratamentul carcinomului bazocelular situat la mai putin de 1 cm de pleoape, nas, buze sau linia parului.

In timpul tratamentului si pana la vindecare, pielea afectata poate avea un aspect net diferit de pielea normala. Reactiile cutanate locale sunt frecvente, dar aceste reactii scad, in general, in intensitate in timpul tratamentului, sau se rezolva dupa oprirea tratamentului cu imiquimod crema. Exista o asociere intre rata completa de eliminare si intensitatea reactiilor cutanate locale (ex. eritem). Aceste reactii cutanate locale pot fi legate de stimularea raspunsului imun local. Daca disconfortul pacientului sau severitatea reactiei cutanate locale o impun, se poate face o pauza de cateva zile. Tratamentul cu imiquimod crema se poate relua dupa stingerea reactiei cutanate.

Efectul tratamentului poate fi evaluat dupa regenerarea pielii tratate, la aproximativ 12 saptamani dupa incheierea tratamentului.

Nu exista experienta clinica in utilizarea imiquimod crema la pacientii imunocompromisi.

Nu exista experienta clinica la pacientii cu CBC recurent si supusi unor tratamente anterioare, de aceea utilizarea pentru tumorile supuse unor tratamente anterioare nu este recomandata.

Informatiile provenite dintr- un studiu clinic deschis sugereaza ca tumorile mari (mai mare de 7,25 cm2) este mai putin probabil sa raspunda la tratamentul cu imiquimod.

Suprafata de piele tratata trebuie protejata de expunerea la soare. Cheratoza actinica

Pentru leziunile clinic atipice de CA sau suspiciunile de malignitate trebuie sa se efectueze biopsie pentru a stabili tratamentul adecvat.

Imiquimod nu a fost evaluat in tratamentul cheratozelor actinice situate pe pleoape, in interiorul narilor sau urechilor sau in zona din interiorul marginii rosii a buzelor.

Exista foarte putine informatii disponibile despre utilizarea imiquimod pentru tratamentul cheratozelor actinice cu alte localizari anatomice, in afara fetei si scalpului. Informatiile disponibile despre cheratozele actinice localizate pe antebrate si maini nu sustin eficacitatea in aceasta indicatie, si de aceea o astfel de utilizare nu este recomandata.

Imiquimod nu este recomandat pentru tratamentul leziunilor de CA cu hipercheratoza marcata sau hipertrofie, cum se observa in cheratomul comos.

In timpul tratamentului si pana la vindecare, probabil ca pielea afectata va avea un aspect evident diferit de pielea sanatoasa. Reactiile cutanate locale sunt frecvente, dar aceste reactii scad, in general, in intensitate in timpul tratamentului sau dispar dupa oprirea tratamentului cu imiquimod crema.

Exista o asociere intre rata vindecarii complete si intensitatea reactiilor cutanate locale (e.g. eritemul). Aceste reactii cutanate locale pot fi legate de stimularea raspunsului imun local. Daca disconfortul pacientului sau intensitatea reactiei cutanate locale o impun, se poate face o perioada de pauza de cateva zile. Tratamentul cu imoquimod crema poate fi reluat dupa diminuarea reactiei cutanate.

Fiecare perioada de tratament nu trebuie extinsa dincolo de 4 saptamani din cauza dozelor lipsa sau a perioadelor de pauza.

Efectul tratamentului poate fi evaluat dupa regenerarea pielii tratate, la aproximativ 4 - 8 saptamani dupa incheierea tratamentului.

Nu exista experienta clinica in utilizarea imiquimod crema la pacientii imunocompromisi.

Informatii cu privire la re-tratarea cheratozelor actinice care s-au remis dupa una sau doua perioade de tratament si prezinta ulterior recurenta sunt furnizate la pct. 4.2 si 5.1.

Informatiile provenite dintr- un studiu clinic deschis sugereaza ca subiectii cu mai mult de 8 leziuni de CA au prezentat o rata scazuta a vindecarii complete, comparativ cu pacientii cu mai putin de 8 leziuni.

Suprafata de piele tratata trebuie protejata de expunerea la soare.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii de interactiune. Aceasta include studii cu medicamente imunosupresive. Interactiunile cu medicamentele sistemice ar fi limitate de absorbtia cutanata minima a imiquimod crema.

Datorita proprietatilor sale imunostimulatoare, imiquimod crema nu se va utiliza decat cu prudenta la pacientii care primesc medicatie imunosupresiva (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Pentru imiquimod nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3). Medicamentul va fi prescris cu prudenta la femeia gravida.

Alaptarea

Deoarece nu s-au detectat concentratii serice cuantificabile (mai mare de 5 ng/ml) de imiquimod dupa administrari topice unice si multiple, nu se pot oferi recomandari specifice referitor la utilizarea sa la mamele care alapteaza.

Condus auto

Aldara crema nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Descriere generala:

Condiloame genitale externe:

In studiile pilot cu administrare de 3 ori pe saptamana, cele mai frecvent raportate reactii adverse medicamentoase apreciate ca avand legaturi probabile sau posibile cu tratamentul cu imiquimod crema au fost reactiile la nivelul locului de administrare din zona condiloamelor tratate (33,7% din pacientii tratati cu imiquimod). Au fost de asemenea raportate unele reactii adverse sistemice, incluzand: cefalee (3,7%), simptome pseudo-gripale (1,1%) si mialgie (1,5%).

Reactiile adverse raportate de pacienti, dintr-un total de 2292 de pacienti tratati cu imiquimod crema in studii clinice deschise si placebo controlate, sunt prezentate mai jos. Aceste reactii adverse sunt considerate a avea cel putin o relatie cauzala posibila cu tratamentul cu imiquimod.

Carcinom bazocelular superficial:

In studii cu administrare de 5 ori pe saptamana, 58% din pacienti au prezentat cel putin o reactie adversa.

Cele mai frecvent raportate reactii adverse din studii, apreciate ca avand legaturi probabile sau posibile cu imiquimod crema, au fost reactiile la nivelul locului de administrare, cu o frecventa de 28,1%.

Unele reactii adverse sistemice, incluzand dorsalgie (1,1%) si simptome pseudo-gripale (0,5%), au fost raportate de pacientii aflati in tratament cu imiquimod crema.

Reactiile adverse raportate de pacienti, dintr-un total de 185 de pacienti tratati cu imiquimod crema in faza a III-a a studiilor clinice placebo controlate pentru carcinomul bazocelular superficial sunt prezentate mai jos. Aceste reactii adverse sunt considerate a avea cel putin o relatie cauzala posibila cu tratamentul cu imiquimod.

Cheratoza actinica

In studiile pilot cu administrare de 3 ori pe saptamana pentru maxim 2 etape de 4 saptamani fiecare, 56% din pacientii pe imiquimod au raportat cel putin o reactie adversa. Cele mai frecvent raportate reactii adverse din aceste studii, apreciate ca avand legaturi probabile sau posibile cu imiquimod crema, au fost reactiile la nivelul locului de administrare (22% din pacientii tratati cu imiquimod). Unele reactii adverse sistemice, incluzand mialgie (2%), au fost raportate de pacientii tratati cu imiquimod.

Reactiile adverse raportate de pacienti, dintr-un total de 252 pacienti tratati cu imiquimod crema in faza a III-a a studiilor clinice placebo controlate pentru cheratoza actinica sunt prezentate mai jos. Aceste reactii adverse sunt considerate a avea cel putin o relatie cauzala posibila cu tratamentul cu imiquimod.

Tabelul reactiilor adverse:

Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10) si mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100). Frecventele mai mici din studiile clinice nu sunt raportate aici.

Reactii adverse frecvente:

Condiloame genitale externe:

Investigatorilor studiilor placebo controlate li s-a cerut sa evalueze semnele clinice mandatate in protocol (reactiile cutanate). Aceste evaluari ale semnelor clinice mandatate in protocol indica faptul ca reactiile cutanate locale incluzand eritem (61%), eroziune (30%), excoriatie/exfoliere/descuamare (23%) si edem (14%) au fost frecvente in aceste studii clinice placebo controlate cu imiquimod crema aplicat de trei ori pe saptamana (vezi pct. 4.4). Reactiile cutanate locale, cum ar fi eritemul, reprezinta probabil o extindere a efectelor farmacologice ale imiquimod crema.

Reactii cutanate la distanta, in principal eritem (44%), au fost de asemenea raportate in studiile placebo controlate. Aceste reactii au aparut in zonele fara condiloame, care este posibil sa fi venit in contact cu imiquimod crema. Majoritatea reactiilor cutanate au fost ca severitate de la slabe la moderate, si s-au rezolvat in 2 saptamani de la intreruperea tratamentului. Totusi, in unele cazuri, aceste reactii au fost severe, necesitand tratament si/sau provocand incapacitate. In foarte rare cazuri, reactii severe la nivelul meatului urinar au provocat disurie, la femei (vezi pct. 4.4).

Carcinom bazocelular superficial:

Investigatorilor studiilor placebo controlate li s-a cerut sa evalueze semnele clinice mandatate in protocol (reactiile cutanate). Aceste evaluari ale semnelor clinice mandatate in protocol indica faptul ca eritemul (31%), eroziunile severe (13%) si pruritul sever si formarea de cruste (19%) au aparut foarte frecvent in aceste studii cu imiquimod crema aplicat de 5 ori pe saptamana. Reactiile cutanate locale, cum ar fi eritemul, reprezinta probabil o extindere a efectului farmacologic al imiquimod crema.

S-au observat si infectii ale pielii in timpul tratamentului cu imiquimod. Cu toate ca nu au rezultat sechele severe, se va tine seama intotdeauna de posibilitatea infectarii pielii lezate.

Cheratoza actinica

In studiile clinice cu imiquimod crema de 3 ori pe saptamana, timp de 4 sau 8 saptamani, cele mai frecvente reactii aparute la nivelul locului de administrare au fost pruritul la locul tinta (14%) si arsurile la locul tinta (5%). Eritemul sever (24%) si pruritul sever si formarea de cruste (20%) au fost foarte frecvente. Reactiile cutanate locale, cum ar fi eritemul, reprezinta probabil o extindere a efectului farmacologic al imiquimod crema. Vezi pct. 4.2 si 4.4 pentru informatii despre perioadele de pauza.

S-au observat si infectii ale pielii in timpul tratamentului cu imiquimod. Cu toate ca nu au rezultat sechele severe, se va tine seama intotdeauna de posibilitatea infectarii pielii lezate.

Reactii adverse valabile pentru toate indicatiile:

Consecutiv utilizarii imiquimod crema, s-au raportat hipopigmentare si hiperpigmentare localizate. Informatiile din perioada de urmarire sugereaza ca aceste modificari ale culorii pielii pot deveni permanente la unii pacienti. Intr-un studiu de urmarire realizat pe 162 pacienti, dupa cinci ani de tratament pentru carcinom bazocelular superficial, s-a observat o hipopigmentare usoara la 37% dintre pacienti si hipopigmentare moderata la 6% dintre pacienti. 56% dintre pacienti nu au prezentat niciun semn de hipopigmentare; nu s-au raportat cazuri de hiperpigmentare.

Studiile clinice care au investigat utilizarea imiquimod pentru tratamentul cheratozei actinice au detectat o frecventa de 0,4% (5/1214) a alopeciei la nivelul locului de administrare sau in zona din apropierea acestuia. S-au primit rapoarte post-autorizare despre alopecie suspectata de a fi aparut in timpul tratamentului CBCs si CGE.

In studiile clinice s-au observat scaderi ale hemoglobinei, ale numarului de leucocite, neutrofilelor totale si trombocitelor. Aceste scaderi nu sunt considerate a fi clinic semnificative la pacientii cu o rezerva hematologica normala. Pacientii cu rezerva hematologica redusa nu au fost investigati prin studii clinice. Reduceri ale parametrilor hematologici care au necesitat interventie clinica au fost raportate din experienta de dupa punerea pe piata. Dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate cazuri de cresteri ale enzimelor hepatice.

S-au primit rare raportari de exacerbare a bolilor autoimmune.

Reactii medicamentoase dermatologice la distanta, inclusiv eritem multiform, au fost raportate din studiile clinice. Reactiile cutanate grave raportate din experienta post-autorizare includ eritem multiform, sindrom Stevens Johnson si lupus eritematos cutanat.

Copii si adolescenti:

Au fost efectuate investigatii cu imiquimod in studii clinice la copii si adolescenti (vezi punctele 4.2 si 5.1). Nu au existat dovezi ale unor reactii sistemice. Reactiile la locul de administrare au aparut mai frecvent dupa administrarea imiquimod decat dupa administrarea placebo, dar incidenta si intensitatea acestor reactii nu a fost diferita de cea observata in cazul indicatiilor aprobate pentru adulti. Nu au fost evidentiate reactii adverse grave cauzate de imiquimod in practica pediatrica.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

In aplicare topica, supradozajul sistemic cu imiquimod crema este putin probabil datorita absorbtiei percutanate minime. Studiile la iepuri au evidentiat o doza letala dermica mai mare de 5g/kg.

Supradozajul dermic persistent al imiquimod crema poate provoca reactii cutanate locale severe. Dupa ingestie accidentala, pot sa apara greata, varsaturi, cefalee, mialgie si febra dupa o doza unica de 200 mg imiquimod, care corespunde continutului a aproximativ 16 pliculete. Reactia adversa clinica cea mai serioasa, raportata dupa multiple doze orale de ≥ 200 mg, a fost hipotensiunea, care a cedat dupa administrarea orala sau intravenoasa de lichide.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Chimioterapice pentru uz topic, antivirale, Codul ATC: D06BB10.

Imiquimod este un modulator al raspunsului imun. Studiile legate de saturatie sugereaza ca exista un receptor de membrana pentru imiquimod pe celulele imunologic active. Imiquimod nu are actiune antivirala directa. Pe modelele animale imiquimod este eficace impotriva infectiilor virale si actioneaza ca un agent antitumoral, in principal prin inductia alpha interferonului si a altor citokine. Inductia interferonului alfa si a altor citokine, consecutiva aplicarii de imiquimod crema pe tesuturile condiloamelor genitale, a fost demonstrata de asemenea in studii clinice.

Cresterea concentratiilor sistemice ale alfa interferonului si ale altor citokine, consecutiva aplicarii topice de imiquimod, a fost demonstrata intr-un studiu farmacocinetic.

Condiloame genitale externe:

Eficacitate clinica:

Rezultatele a 3 studii pilot de faza III de eficacitate au demonstrat ca tratamentul cu imiquimod timp de saisprezece saptamani a fost semnificativ mai eficient decat tratamentul cu placebo, evaluat prin vindecarea totala a condiloamelor tratate.

La 119 paciente tratate cu imiquimod, rata combinata a vindecarii totale a fost de 60%, compativ cu 20% la 105 paciente tratate cu placebo (II 95% pentru diferenta ratei: 20% pana la 61%, p mai mic de 0,001). La acei pacienti tratati cu imiquimod la care s-a obtinut vindecarea totala a condiloamelor, intervalul mediu de vindecare a fost de 8 saptamani.

La 157 de pacienti barbati tratati cu imiquimod, rata combinata a vindecarii totale a fost de 23% compativ cu 5% la 161 pacienti carora li s-a administrat placebo (II 95% pentru diferenta ratei: 3% pana la 36% , p mai mic de 0,001). La acei pacienti tratati cu imiquimod la care s-a obtinut vindecarea totala a condiloamelor, intervalul mediu de vindecare a fost de 12 saptamani.

Carcinom bazocelular superficial:

Eficacitate clinica:

Eficacitatea imiquimod administrat de 5 ori pe saptamana timp de 6 saptamani a fost studiata in doua studii clinice controlate dublu-orb cu placebo. Tumorile tinta au fost confirmate histologic drept carcinoame bazocelulare superficiale primare unice cu o dimensiune minima de 0,5 cm2 si un diametru maxim de 2 cm. Tumorile localizate la 1 cm de ochi, nas, gura, urechi sau linia parului au fost excluse. Intr-o analiza globala a acestor doua studii, vindecarea histologica s-a observat la 82% (152/185) din pacienti. Cand a fost inclusa si evaluarea clinica, vindecarea considerata prin prisma aceastor pozitii finale conjugate s-a observat la 75% (139/185) din pacienti. Aceste rezultate au fost statistic semnificative (p mai mic de 0,001) prin comparatie cu grupul placebo, 3% (6/179) si respectiv 2% (3/179). A existat o asociere semnificativa intre intensitatea reactiilor cutanate locale (de exemplu eritemul) observate in timpul perioadei de tratament si vindecarea completa a carcinomului bazo-celular.

Datele pe cinci ani dintr-un studiu deschis, necontrolat, pe termen lung au indicat faptul ca un procent estimat de 77,9% [95% II (71,9%, 83,8%)] din toti subiectii care au primit initial tratament au devenit vindecati clinic si au ramas vindecati la 60 de luni.

Cheratoza actinica:

Eficacitatea clinica:

Eficacitatea imiquimod aplicat de 3 ori pe saptamana pentru una sau doua serii de tratament de 4 saptamani, separate printr-un interval liber de tratament de 4 saptamani, a fost studiata in doua studii clinice controlate dublu-orb cu placebo. Pacientii au avut leziuni tipice clinic, vizibile, discrete, nonhipercheratozice, nonhipertrofice de CA pe portiunea fara par a scalpului sau pe fata pe o suprafata de tratament de contiguitate de 25 cm². Au fost tratate 4-8 leziuni de CA. Rata de vindecare completa (imiquimod minus placebo) pentru studiile combinate a fost de 46,1% (II 39,0%, 53,1%).

Datele pe un an din doua studii combinate de observatie indica o rata a recurentei de 27% (35/128 pacienti) la acei pacienti care au obtinut vindecarea clinica dupa una sau doua serii de tratament. Rata recurentei pentru leziunile individuale a fost de 5,6% (41/737). Rata corespunzatoare a recurentei pentru placebo a fost de 47% (8/17 pacienti) si 7,5% (6/80 leziuni).

Doua studii clinice deschise, randomizate, controlate au comparat efectele pe termen lung ale imiquimodului cu cele ale diclofenacului topic la pacientii cu cheratoza actinica in ceea ce priveste riscul de progresie catre carcinom cu celule scuamoase in situ sau invaziv (SCC). Tratamentele au fost administrate asa cum este recomandat in mod oficial. In cazul in care din zona cu cheratoza actinica (CA) tratata nu au disparut complet leziunile, au putut fi initiate perioade suplimentare de tratament. Toti pacientii au fost urmariti pana la incetarea tratamentului sau pana la 3 ani de la randomizare.

Rezultatele provin dintr-o meta-analiza a ambelor studii.

Un total de 482 pacienti au fost inclusi in studii, dintre acestia 481 pacienti au primit tratamente de studiu, iar dintre acestia 243 pacienti au fost tratati cu imiquimod si 238 cu diclofenac topic. Zona cu CA tratata a fost localizata pe scalp sau pe fata, cu o suprafata continua de aproximativ 40 cm² pentru ambele grupuri de tratament care se prezinta cu un numar median de 7 leziuni clinice tipice in zona cu CA la momentul initial. Experienta clinica provine de la 90 pacienti care au primit 3 sau mai multe cicluri de tratament cu imiquimod, 80 pacienti au primit 5 sau mai multe cure de tratament cu imiquimod pe parcursul perioadei de studiu de 3 ani.

In ceea ce priveste obiectivul primar, progresia histologica, in total 13 din 242 pacienti (5,4%) din grupul tratat cu imiquimod si 26 din 237 pacienti (11,0%) din grupul tratat diclofenac s-au dovedit a avea o progresie histologica catre SCC in situ sau invaziv in termen de 3 ani, cu o diferenta de -5.6% (95% IC: -10,7% pana la -0.7%). Din acestia, 4 din 242 pacienti (1,7%) din grupul tratat cu imiquimod si 7 din 237 pacienti (3,0%) din grupul tratat cu diclofenac s-au dovedit a avea o progresie histologica catre SCC invaziv in perioada de 3 ani.

Un total de 126 din 242 pacienti tratati cu imiquimod (52,1%) si 84 din 237 pacienti tratati cu diclofenac topic (35,4%) au prezentat vindecare clinica completa a zonei cu CA tratata in saptamana 20 (adica aproximativ 8 saptamani dupa terminarea perioadei de tratament initial);cu o diferenta de 16,6% (95% IC: 7.7%-25.1%). Pentru pacientii cu cindecare clinica completa a zonei cu CA tratata, recurenta leziunilor CA in zona tratata a fost evaluata. Un pacient a fost considerat ca recurent in aceste studii in cazul in care cel putin o leziune CA a fost observata in zona complet vindecata, in timp ce printr-o leziune recurenta se intelege o leziune care apare in acelasi loc ca o leziune anterior vindecata sau o leziune nou identificata oriunde in zona cu CA tratata. Riscul de recurenta a leziunilor CA in zona de tratatament (asa cum este definita mai sus) a fost de 39,7% (50 din 126 pacienti), pana in luna a 12 la pacientii tratati cu imiquimod, comparativ cu 50,0% (42 din 84 pacienti) pentru pacientii tratati cu diclofenac topic, cu o diferenta de -10.3% (95% IC: -23.6% pana la 3,3%); si 66,7% (84 din 126 pacienti) pentru tratamentul cu imiquimod si 73,8% (62 din 84 pacienti) pentru diclofenac

topic pana la 36 luni, cu o diferenta de -7.1% (95% IC: -19.0% la 5,7%).

Un pacient cu leziuni CA recurente (asa cum sunt definite mai sus) in zona complet vindecata a avut o sansa de aproximativ 80%, de a se vindeca complet din nou, ca urmare a unui ciclu de tratament suplimentar cu imiquimod, comparativ cu o sansa de aproximativ 50% in cazul reluarii tratamentului cu diclofenac topic.

Copii si adolescenti:

Indicatiile aprobate: condiloame genitale, cheratoza actinica si carcinom bazocelular superficial sunt afectiuni rar observate in practica pediatrica si nu au fost studiate.

Aldara crema a fost evaluat in patru studii dublu-orb randomizate, controlate cu placebo, la copii cu varsta intre 2 si 15 ani, diagnosticati cu molluscum contagiosum (imiquimod n= 576, placebo n = 313). Aceste studii nu au reusit sa demonstreze eficacitatea imiquimod la niciuna din dozele testate (de 3x/saptamana timp de ≤ 16 saptamani si de 7x/saptamana timp de ≤ 8 saptamani).

Proprietati farmacocinetice

Condiloame genitale externe, carcinom bazo-celular superficial si cheratoza actinica:

Mai putin de 0,9% dintr-o doza topica unica aplicata de imiquimod radio-marcat s-a absorbit prin pielea subiectilor umani. Cantitatea minima de medicament care a fost absorbita in circulatia sistemica a fost prompt excretata, atat pe cale urinara, cat si fecala, intr-o proportie medie de aproximativ 3 la 1.

Nu s-au detectat concentratii cuantificabile (mai mare de 5 ng/ml) de medicament in ser dupa doze topice unice sau multiple.

Expunerea sistemica (absorbtia percutanata) s-a calculat prin dozarea carbonului-14 din [14C]

imiquimod in urina si fecale.

Absorbtia sistemica minima prin piele a imiquimod 5% crema, la 58 de pacienti cu cheratoza actinica, s-a observat la schema de dozaj de 3 ori pe saptamana, timp de 16 saptamani. Extinderea absorbtiei percutanate nu s-a modificat semnificativ intre prima si ultima doza din acest studiu. Varful concentratiei serice a medicamentului, la sfarsitul saptamanii 16, s-a observat intre 9 si 12 ore si a fost 0,1; 0,2, si 1,6 ng/ml in cazul aplicarii pe fata (12,5 mg, 1 pliculet de unica utilizare), scalp (25 mg, 2 pliculete) si, respectiv pe maini/brate (75 mg, 6 pliculete). Suprafata zonei de aplicare nu a fost controlata la grupele cu aplicare pe scalp si pe maini/brate. Nu a fost observata proportionalitatea dozei. Timpul aparent de injumatatire s-a calculat ca este de aproximativ 10 ori mai mare decat timpul de injumatatire de 2 ore consecutiv dozarii subcutanate dintr-un studiu anterior, sugerand o retentie prelungita a medicamentului in piele. Eliminarea urinara a fost mai mica de 0,6% din doza administrata, in saptamana 16 la acesti pacienti.

Copii si adolescenti:

Au fost analizate proprietatile farmacocinetice ale imiquimod dupa aplicare topica unica si repetata la copii si adolescenti diagnosticati cu molluscum contagiosum (MC). Datele referitoare la expunerea sistemica au demonstrat ca absorbtia imiquimod dupa aplicarea topica pe pielea lezata de MC la copii si adolescenti cu varsta intre 6 si12 ani a fost scazuta si comparabila cu cea observata la adulti sanatosi si la adultii cu cheratoza actinica sau carcinom bazocelular superficial. La pacientii mai tineri, cu varsta intre 2 si 5 ani, absorbtia bazata pe valorile Cmax a fost mai mare decat la adulti.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, mutagenicitatii si teratogenicitatii.

Intr-un studiu de patru luni de toxicitate dermica la sobolan, scaderea semnificativa a greutatii corporale si cresterea greutatii splinei s-au observat la doze de 0,5 si 2,5 mg/kg; nu s-au observat efecte similare intr-un studiu dermal de patru luni la soareci. Iritatia dermica locala, in special la doze mari, s-a observat la ambele specii.

Un studiu pe doi ani de carcinogenicitate la soareci prin administrare dermica trei zile pe saptamana nu a indus tumori la nivelul locului de administrare. Totusi, incidenta tumorilor hepatocelulare printre animalele tratate a fost mai mare decat cea de control. Mecanismul acestui fapt este necunoscut dar, deoarece imiquimod are o absorbtie sistemica scazuta prin pielea umana si nu este mutagen, orice risc la oameni, prin expunere sistemica, este probabil mic. Mai mult, nu s-au observat tumori cu nici o localizare intr-un studiu de doi ani de carcinogenicitate orala la sobolani.

Imiquimod crema a fost evaluat printr-o bioanaliza de fotocarcinogenicitate la soareci albinosi fara par, expusi la radiatie ultravioleta solara simulata (RUV). Animalelor li s-a administrat imiquimod crema de trei ori pe saptamana si au fost iradiate 5 zile pe saptamana timp de 40 saptamani. Tratamentul la soareci a fost mentinut o perioada suplimentara de 12 saptamani, pentru un total de 52 de saptamani. Tumorile au aparut mai devreme si in numar mai mare la grupul de soareci carora li s-a administrat o crema placebo in comparatie cu grupul de control expus la RUV joase. Semnificatia la om este necunoscuta. Administrarea topica de imiquimod crema nu a avut ca rezultat nici o crestere tumorala la nici o doza, in comparatie cu grupul la care s-a administrat crema placebo.