Adcetris 50mg pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila, 1 flacon, Takeda

Indicatii

Limfom Hodgkin

ADCETRIS este indicat pentru pacientii adulti cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, in asociere cu doxorubicina, vinblastina si dacarbazina (AVD) (vezi pct. 4.2 si 5.1).

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu LH CD30+ care prezinta risc crescut de recidiva sau progresie dupa transplant de celule stem autologe TCSA (vezi pct. 5.1).

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:

dupa TCSA, sau dupa cel putin doua tratamente anterioare, cand TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezinta o optiune de tratament.

Limfom anaplazic cu celule mari sistemic

ADCETRIS in asociere cu ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (CHP) este indicat pentru pacientii adulti cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior (vezi pct. 5.1).

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu LACMs recidivat sau refractar.

Limfom cutanat cu celule T

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) dupa cel putin 1 tratament sistemic anterior (vezi pct. 5.1).

Dozaj

ADCETRIS trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

LH netratat anterior

Doza recomandata in asociere cu chimioterapie (doxorubicina [A], vinblastina [V] si dacarbazina [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 de minute in zilele 1 si 15 ale fiecarui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri (vezi pct. 5.1).

Profilaxia primara cu factor de crestere hematopoietica (G-CSF), incepand cu prima doza, este recomandata pentru toti pacientii adulti cu LH netratat anterior carora li se administreaza tratament asociat (vezi pct. 4.4).

Consultati rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al medicamentelor de chimioterapie administrate in asociere cu ADCETRIS pentru pacientii cu LH netratat anterior.

LH cu risc de recidiva sau progresie

Doza recomandata este de 1,8 mg/kg administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 de minute, o data la 3 saptamani.

Tratamentul cu ADCETRIS trebuie initiat dupa recuperarea in urma TCSA pe baza opiniei clinice.
Acestor pacienti trebuie sa li se administreze pana la 16 cicluri (vezi pct. 5.1).

LH recidivat sau refractar

Doza recomandata este de 1,8 mg/kg, administrata ca perfuzie intravenoasa timp de 30 de minute o data la 3 saptamani.

Doza initiala recomandata pentru reluarea tratamentului la pacientii care au raspuns anterior la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 minute, o data la 3 saptamani. Alternativ, tratamentul poate fi initiat la ultima doza tolerata (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie continuat pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila (vezi pct. 4.4).

Pacientilor care prezinta boala stabila sau stare ameliorata trebuie sa li se administreze minim 8 cicluri si pana la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) (vezi pct. 5.1).

LACMs netratat anterior

Doza recomandata in asociere cu chimioterapie (ciclofosfamida [C], doxorubicina [H] si prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrata ca perfuzie intravenoasa timp de 30 de minute o data la 3 saptamani timp de 6-8 cicluri (vezi pct. 5.1).

Profilaxia primara cu G-CSF, incepand cu prima doza, este recomandata pentru toti pacientii adulti cu

LACMs netratat anterior carora li se administreaza tratament in asociere (vezi pct. 4.4).

Consultati RCP-ul medicamentelor citostatice administrate in asociere cu ADCETRIS pentru pacientii cu LACMs netratat anterior.

LACMs recidivat sau refractar

Doza recomandata este de 1,8 mg/kg administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 de minute, o data la 3 saptamani.

Doza initiala recomandata pentru reluarea tratamentului la pacientii care au raspuns anterior la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 minute, o data la 3 saptamani. Alternativ, tratamentul poate fi initiat la ultima doza tolerata (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie continuat pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila (vezi pct. 4.4).

Pacientilor care prezinta boala stabila sau stare ameliorata trebuie sa li se administreze minim 8 cicluri si maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) (vezi pct. 5.1).

LCCT

Doza recomandata este de 1,8 mg/kg administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 de minute, o data la 3 saptamani.

Pacientilor cu LCCT trebuie sa li se administreze pana la 16 cicluri (vezi pct. 5.1).

General

Daca greutatea pacientului este mai mare de 100 kg, la calcularea dozei se utilizeaza greutatea de 100 kg (vezi pct. 6.6).

Hemoleucograma cu formula leucocitara trebuie monitorizata inainte de administrarea fiecarei doze din acest tratament (vezi pct. 4.4).

Pacientii trebuie monitorizati in timpul perfuziei si dupa perfuzie (vezi pct. 4.4).

Ajustari ale dozei

Neutropenie

Daca se manifesta neutropenie in timpul tratamentului, doza trebuie administrata cu intarziere. Vezi Tabelul 1 si Tabelul 2 pentru recomandari privind dozele corespunzatoare pentru monoterapie, respectiv tratament i administrat in asociere(vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Tabelul 1: Recomandari privind dozele pentru monoterapie in caz de neutropenie

a. Clasificare pe baza Criteriilor de terminologie comuna pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului National de Cancer) versiunea 4.03; vezi Neutrofile/granulocite; LIN = limita inferioara a valorilor normale.

Neuropatie periferica

Daca apare sau se agraveaza neuropatia senzitiva sau motorie periferica in timpul tratamentului, vezi Tabelul 3 si Tabelul 4 pentru recomandari privind dozele corespunzatoare pentru monoterapie, respectiv tratament administrat in asociere(vezi pct. 4.4).

Tabelul 3: Recomandari cu privire la doze in cazul aparitiei sau agravarii neuropatiei senzoriale sau motorii periferice in monoterapie

a. Clasificare pe baza Criteriilor de terminologie comuna pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului National de Cancer) versiunea 3.0; vezi neuropatie: motorie; neuropatie: senzitiva; si durere neuropatica.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala si hepatica

Tratament administrat in asociere

Pacientii cu insuficienta renala trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse. Nu exista experienta din studii clinice cu utilizarea ADCETRIS in asociere cu chimioterapie la pacienti cu insuficienta renala la care valoarea creatininei serice este 2,0 mg/dl si/sau clearance-ul creatininei sau clearance-ul calculat al creatininei este 40 ml/minut. Utilizarea ADCETRIS in asociere cu chimioterapie trebuie evitata la pacientii cu insuficienta renala severa.

Pacientii cu insuficienta hepatica trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse. Doza initiala recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara carora li se administreaza ADCETRIS in asociere cu AVD este 0,9 mg/kg administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 de minute, o data la 2 saptamani. Doza initiala recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara carora li se administreaza ADCETRIS in asociere cu CHP este 1,2 mg/kg administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 de minute, o data la 3 saptamani. Nu exista experienta din studii clinice cu utilizarea ADCETRIS in asociere cu chimioterapie la pacienti cu insuficienta hepatica la care valoarea bilirubinei totale este mai mare de 1,5 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN) (exceptand cazul in care este cauzata de sindromul Gilbert) sau valoarea aspartataminotransferazei (AST) sau a alaninaminotransferazei (ALT) este mai mare de 3 ori LSVN sau mai mare de 5 ori LSVN daca cresterea poate fi atribuita in mod justificat prezentei LH la nivel hepatic. Utilizarea ADCETRIS in asociere cu chimioterapie trebuie evitata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata si severa.

Monoterapie

Doza initiala recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa este de 1,2 mg/kg administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 de minute, o data la 3 saptamani. Pacientii cu insuficienta renala severa trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2).

Doza initiala recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica este de 1,2 mg/kg administrata prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 de minute, o data la 3 saptamani. Pacientii cu insuficienta hepatica trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2).

Varstnici

Recomandarile de doze pentru pacientii cu varsta de 65 de ani si peste sunt aceleasi cu cele pentru adulti. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea ADCETRIS la copii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Doza recomandata de ADCETRIS se administreaza prin perfuzie timp de 30 de minute.

Pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

ADCETRIS nu trebuie administrat intravenos rapid sau in bolus. ADCETRIS trebuie administrat printr-o linie intravenoasa specifica si nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Administrarea concomitenta de bleomicina si ADCETRIS determina toxicitate pulmonara (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Leucoencefalopatie multifocala progresiva

Reactivarea virusului John Cunningham (JCV), avand ca rezultat leucoencefalopatia multifocala progresiva (LMP) si decesul, poate surveni la pacientii tratati cu ADCETRIS. LMP a fost raportata

la pacientii carora li s-a administrat acest tratament dupa administrarea preliminara de scheme multiple de chimioterapie. LMP este o afectiune rara de demielinizare a sistemului nervos central, care este determinata de reactivarea virusului latent JC si este deseori letala.

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologica, cognitiva sau comportamentala, care pot sugera aparitia LMP. ADCETRIS trebuie oprita in orice caz suspect de LMP. Evaluarea indicata a LMP cuprinde consult neurologic, imagistica cerebrala prin rezonanta magnetica nucleara cu gadoliniu ca substanta de contrast si analiza lichidului cerebrospinal pentru ADN-ul virusului JC prin reactia in lant a polimerazei (polymerase chain reaction) sau o biopsie cerebrala cu evidentierea JCV. Un rezultat negativ al PCR pentru evidentierea JCV nu exclude LMP. Monitorizarea suplimentara si evaluarea pot fi justificate daca nu se poate stabili un diagnostic alternativ. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie intrerupt permanent daca se confirma un diagnostic de LMP.

Medicul trebuie sa acorde atentie in special simptomelor care sugereaza LMP, pe care se poate ca pacientul sa nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice).

Pancreatita

Pancreatita acuta a fost observata la pacienti tratati cu ADCETRIS. Au fost raportate evolutii letale.

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acuta. Evaluarea pacientului poate include examinarea fizica, analize de laborator pentru amilaza si lipaza serice, si imagistica abdominala, cum ar fi ecografia si alte investigatii diagnostice adecvate. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie suspendat temporar in orice suspiciune de pancreatita acuta. Tratamentul cu ADCETRIS trebuie intrerupt daca diagnosticul de pancreatita acuta este confirmat.

Toxicitate pulmonara

Au fost raportate cazuri de toxicitate pulmonara, inclusiv pneumonita, boala pulmonara interstitiala si sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA), unele cu rezultate letale, la pacienti carora li s-a administrat ADCETRIS. Cu toate ca nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate cu ADCETRIS, riscul de toxicitate pulmonara nu poate fi exclus. In cazul in care apar simptome pulmonare noi sau care se agraveaza (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuata o evaluare diagnostica prompta si pacientii trebuie tratati corespunzator. Luati in considerare optiunea de a mentine doza de ADCETRIS in timpul evaluarii si pana la imbunatatirea simptomelor.

Infectii grave si infectii cu germeni oportunisti

Infectii grave, precum pneumonie, bacteriemie stafilococica, septicemie/soc septic (inclusiv cu evolutie letala) si herpes zoster, infectie cu cytomegalovirus (CMV) (reactivare) si infectii cu germeni oportunisti, precum pneumonia cu Pneumocystis jiroveci si candidoza orala au fost raportate

la pacientii tratati cu ADCETRIS. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului pentru identificarea aparitiei de posibile infectii grave si infectii cu germeni oportunisti.

Reactii datorate perfuziei

Au fost raportate reactii imediate si intarziate datorate perfuziei (IRR), cat si reactii anafilactice.

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie in timpul si dupa perfuzie. Daca apare o reactie anafilactica, administrarea ADCETRIS trebuie oprita imediat si permanent si trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.

Daca apare o IRR, trebuie intrerupta perfuzia si trebuie instituita o conduita medicala corespunzatoare. Perfuzia poate fi reluata la o viteza mai mica dupa remisiunea simptomelor. Pacientilor care au prezentat o IRR anterioara datorata perfuziei trebuie sa li se administreze premedicatie pentru perfuziile urmatoare. Premedicatia poate cuprinde paracetamol, un antihistaminic si un corticosteroid.

IRR sunt mai frecvente si mai grave la pacienti cu anticorpi la brentuximab vedotin (vezi pct. 4.8).

Sindrom de liza tumorala

Sindromul de liza tumorala (SLT) a fost raportat in timpul tratamentului cu ADCETRIS. pacientii cu

tumora cu proliferare rapida si masa tumorala mare prezinta risc de sindrom de liza tumorala.

Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie si li se va aplica conduita terapeutica in conformitate cu cea mai buna practica medicala. Conduita terapeutica a SLT poate include hidratare agresiva, monitorizarea functiei renale, corectia valorilor anormale electrolitice, tratament anti-hiperuricemic si tratament de sustinere.

Neuropatie periferica

ADCETRIS poate determina o neuropatie periferica, atat senzitiva, cat si motorie. Neuropatia periferica indusa de ADCETRIS este in mod caracteristic un efect al expunerii cumulate la acest medicament si este reversibila in majoritatea cazurilor. In studiile clinice, majoritatea pacientilor au prezentat o remisie sau o ameliorare a simptomelor (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea simptomelor de neuropatie, cum sunt hipoestezie, hiperestezie, parestezie, disconfort, senzatie de arsura, durere neuropata sau senzatie de slabiciune. pacientii la care apare sau se agraveaza neuropatia periferica pot necesita o administrare tardiva si o reducere a dozei de ADCETRIS sau intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Toxicitate hematologica

Anemia de Gradul 3 sau Gradul 4, trombocitopenia si neutropenia prelungita de Gradul 3 sau Gradul 4 ( 1 saptamana) pot apare in timpul tratamentului cu ADCETRIS. Hemograma completa trebuie monitorizata inainte de administrarea fiecarei doze. Daca se manifesta neutropenia de Gradul 3 sau Gradul 4, consultati pct. 4.2.

Neutropenie febrila

Neutropenia febrila (febra de etiologie necunoscuta, fara infectie documentata clinic sau microbiologic, cu o valoare absoluta a numarului neutrofilelor mai mic de 1,0 x 109/l, febra 38,5 °C; ref CTCAE v3) a fost raportata in timpul tratamentului cu ADCETRIS. Hemograma completa trebuie monitorizata inainte de administrarea fiecarei doze de tratament. Daca se manifesta neutropenia febrila, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea febrei si tratati in conformitate cu cea mai buna practica medicala.

In tratament asociat cu AVD sau CHP, varsta inaintata a constituit un factor de risc pentru neutropenie febrila. Cand ADCETRIS este administrat in asociere cu AVD sau CHP, se recomanda profilaxia primara cu G-CSF, incepand cu prima doza, pentru toti pacientii adulti, indiferent de varsta.

Reactii adverse severe la nivel cutanat (RASC)

Cazuri de RASC, incluzand sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) si reactie la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (RMESS) au fost raportate in timpul tratamentului cu ADCETRIS. Au fost raportate cazuri cu evolutie letala pentru SSJ si NET. Daca apare SSJ, NET sau RMESS, tratamentul cu ADCETRIS trebuie intrerupt si trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.

Complicatii gastrointestinale

Au fost raportate complicatii gastrointestinale (GI), inclusiv obstructie intestinala, ocluzie intestinala, enterocolita, colita neutropenica, eroziune, ulcer, perforatie si hemoragie, unele cu rezultate letale, la pacienti tratati cu ADCETRIS. In eventualitatea unor simptome GI noi sau agravate, efectuati o evaluare rapida de diagnoza si administrati tratamentul corespunzator.

Toxicitate hepatica

In cazul ADCETRIS, a fost raportata toxicitate hepatica sub forma unor cresteri ale alanin aminotransferazei (ALT) si aspartat aminotransferazei (AST). Au aparut, de asemenea, cazuri grave de toxicitate hepatica, inclusiv rezultate letale. Este posibil, de asemenea, ca o boala hepatica preexistenta, comorbiditatile si administrarea concomitenta a medicamentelor sa mareasca riscul.

Functia hepatica trebuie testata inaintea initierii tratamentului si trebuie monitorizata in mod curent

la pacientii tratati cu ADCETRIS. Pacientii care sufera de toxicitate hepatica pot necesita o amanare, o schimbare a dozei sau o intrerupere a administrarii ADCETRIS.

Hiperglicemie

Hiperglicemia a fost raportata in timpul studiilor clinice la pacienti cu un indice de masa corporala (IMC) ridicat, cu sau fara un antecedente de diabet zaharat. Cu toate acestea, trebuie sa se monitorizeze cu atentie valorile glucozei serice la orice pacient care prezinta un eveniment de hiperglicemie. Trebuie administrat tratament antidiabetic, dupa cum este cazul.

Extravazare la locul perfuziei

S-a observat extravazare in timpul perfuziei intravenoase. Avand in vedere posibilitatea extravazarii, se recomanda monitorizarea atenta a locului perfuziei pentru identificarea unei posibile infiltratii in timpul administrarii medicamentului.

Insuficienta renala si hepatica

La pacientii cu insuficienta renala si hepatica exista experienta limitata. Datele existente au indicat ca clearance-ul MMAE ar putea fi afectat de insuficienta renala, insuficienta hepatica si de concentratiile scazute de albumina serica (vezi pct. 5.2).

LCCT CD30+

Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decat micoza fungoida (MF) si limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clara, din cauza absentei dovezilor de nivel inalt. In doua studii de faza II, cu un singur grup de tratament, efectuate cu ADCETRIS, activitatea bolii a fost demonstrata in subtipurile sindrom Sézary (SS), papuloza limfomatoida (PL) si histologie LCCT mixta. Aceste date sugereaza ca eficacitatea si siguranta pot fi extrapolate la alte subtipuri LCCT CD30+. Cu toate acestea, ADCETRIS trebuie utilizat cu prudenta la alti pacienti cu LCCT CD30+, dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz (vezi pct. 5.1).

Continut de sodiu in excipienti

Acest medicament contine 13,2 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 0,7% din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Interactiuni
Interactiune cu medicamente metabolizate pe calea CYP3A4 (inhibitori/inductori ai CYP3A4)

Administrarea concomitenta de brentuximab vedotin cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 si P-gp, a crescut expunerea la medicamentul antimicrotubular MMAE cu aproximativ 73% si nu a modificat expunerea plasmei la brentuximab vedotin. Prin urmare, administrarea brentuximab vedotin

in asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 si P-gp poate creste incidenta neutropeniei. Daca se manifesta neutropenia, consultati Tabelul 1 si 2 pentru recomandari privind dozele in caz de neutropenie (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitenta de brentuximab vedotin cu rifampicina, un inductor enzimatic puternic al CYP3A4, nu a modificat expunerea plasmei la brentuximab vedotin. Desi datele farmacocinetice sunt limitate, administrarea concomitenta de rifampicin a parut sa scada concentratiile plasmatice de metaboliti MMAE care au putut fi testate.

Administrarea concomitenta de midazolam, un substrat pentru CYP3A4, cu brentuximab vedotin nu a modificat metabolismul midazolamului; prin urmare, nu se asteapta ca brentuximab vedotin sa modifice expunerea la medicamente care sunt metabolizate de enzimele CYP3A4.

Doxorubicina, vinblastina si dacarbazina (AVD)

Caracteristicile farmacocinetice serice si plasmatice ale conjugatului anticorp-medicament (ADC), respectiv MMAE dupa administrarea de brentuximab vedotin in asociere cu AVD au fost similare celor din monoterapie.

Administrarea concomitenta de brentuximab vedotin nu a afectat expunerea plasmatica a AVD. Ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (CHP)

Caracteristicile farmacocinetice serice si plasmatice ale ADC, respectiv MMAE dupa administrarea de brentuximab vedotin in asociere cu CHP au fost similare celor din monoterapie.

Administrarea concomitenta de brentuximab vedotin nu este de asteptat sa modifice expunerea CHP. Bleomicina

Nu au fost efectuate studii formale de interactiuni intre medicamente cu brentuximab vedotin si bleomicina (B). In cadrul unui studiu de faza 1, de stabilire a dozei si evaluare a sigurantei (SGN35-009), la 11 din 25 pacienti (44%) tratati cu brentuximab vedotin plus ABVD s-a observat toxicitate pulmonara inacceptabila (incluzand 2 evenimente cu rezultat letal). Nu au fost raportate evenimente de toxicitate pulmonara sau evenimente cu rezultat letal in cazul administrarii de

brentuximab vedotin + AVD. Prin urmare, administrarea concomitenta de ADCETRIS si bleomicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze doua metode eficiente de contraceptie in timpul

tratamentului cu ADCETRIS si pana la 6 luni dupa tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ADCETRIS la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au

evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

ADCETRIS nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru mama depaseste riscurile potentiale pentru fat. Daca o femeie gravida trebuie tratata, trebuie sfatuita clar cu privire la riscul potential pentru fat.

Vezi punctul de mai jos despre fertilitate cu privire la recomandarile pentru femei ai caror parteneri de

sex masculin sunt tratati cu ADCETRIS.

Alaptarea

Nu exista informatii cu privire la excretia brentuximab vedotin sau a metabolitilor acestuia in laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari.

Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la acest tratament, avand in vedere un risc potential al alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

In studiile non-clinice, tratamentul cu brentuximab vedotin a avut ca rezultat toxicitatea testiculara si poate modifica fertilitatea masculina. MMAE s-a dovedit a avea proprietati aneugenice (vezi pct. 5.3). De aceea, barbatii tratati cu acest medicament sunt sfatuiti sa recurga la congelarea si pastrarea de mostre de sperma inainte de tratament. Barbatii tratati cu acest medicament sunt sfatuiti sa nu procreeze in timpul tratamentului si o perioada de pana la 6 luni de la ultima doza.

Condus auto

ADCETRIS poate avea influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje (de ex. ameteala), vezi pct. 4.8.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Profilul de siguranta pentru ADCETRIS se bazeaza pe datele disponibile din studiile clinice, din Programul Pacientului Numit (PPN) si din experienta de dupa punerea pe piata. Frecventele reactiilor adverse prezentat mai jos si in Tabelul 5 au fost determinate pe baza datelor obtinute in studii clinice.

Monoterapie

In setul de date cumulate provenite din administrarea ADCETRIS in monoterapie in studii efectuate la

LH, LACMs si LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 si

C25007, vezi pct. 5.1), reactiile adverse cele mai frecvente ( 10%) au fost infectii, neuropatie senzitiva periferica, greata, oboseala, diaree, pirexie, neutropenie, infectie a tractului respirator superior, artralgie, eruptie cutanata tranzitorie, tuse, varsaturi, prurit, neuropatie motorie periferica, reactii asociate perfuziei, constipatie, dispnee, mialgie, scadere ponderala si durere abdominala.

Reactiile adverse grave la medicament au survenit la 12% dintre pacienti. Frecventa reactiilor adverse grave unice la medicament a fost 1%.

Evenimentele adverse au condus la intreruperea tratamentului la 24% din pacientii tratati cu ADCETRIS.

Datele de siguranta la pacientii retratati cu ADCETRIS (SGN35-006, vezi pct. 5.1) au fost in concordanta cu cele observate in studiile pivot combinate de faza 2, cu exceptia neuropatiei motorii periferice, care a prezentat o incidenta mai crescuta (28% fata de 9% in studiile pivot de faza 2) si a fost in principal de gradul 2. De asemenea, pacientii au prezentat o incidenta mai crescuta de artralgie, anemie de gradul 3 si dorsalgie comparativ cu pacientii observati in studiile pivot combinate de faza 2.

Datele de siguranta de la pacienti cu LH recidivat sau refractar carora nu li s-a efectuat transplant de celule stem autologe si au fost tratati cu doza recomandata de 1,8 mg/kg o data la trei saptamani in cadrul unui studiu de faza 4 cu un singur grup de tratament (n = 60), al studiilor clinico-farmacologice de faza 1 de escaladare a dozei (n = 15 pacienti) si din PPN (n = 26 pacienti) (vezi pct. 5.1), au fost in concordanta cu profilul de siguranta al studiilor clinice pivot.

Tratament administrat in asociere

Pentru informatii privind siguranta medicamentelor de chimioterapie administrate in asociere cu ADCETRIS (doxorubicina, vinblastina si dacarbazina (AVD) sau ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (CHP)), consultati rezumatul caracteristicilor produselor respective.

In studii in care ADCETRIS a fost administrat in tratament asociat la 662 de pacienti cu LH avansat netratat anterior (C25003) si la 223 de pacienti cu limfom periferic cu celule T (PTCL) CD30+ netratat anterior (SGN35-014), reactiile adverse cele mai frecvente ( 10%) au fost: infectii, neutropenie, neuropatie senzitiva periferica, greata, constipatie, varsaturi, diaree, oboseala, febra, alopecie, anemie, scadere ponderala, stomatita, neutropenie febrila, durere abdominala, scaderea apetitului alimentar, insomnie, ostealgie, eruptii cutanate tranzitorii, tuse, dispnee, artralgie, mialgie, dorsalgie, neuropatie motorie periferica, infectie la nivelul tractului respirator superior si ameteli.

La pacientii carora li s-a administrat ADCETRIS in tratament asociat, au survenit reactii adverse grave la 34% dintre pacienti. Reactiile adverse grave care au survenit la 3% dintre pacienti au inclus neutropenie febrila (15%), pirexie (5%) si neutropenie (3%).

Reactiile adverse au determinat oprirea tratamentului la 10% dintre pacienti. Reactiile adverse care au determinat oprirea tratamentului la 2% dintre pacienti au inclus neuropatie senzitiva periferica si neuropatie periferica.

Tabel cu lista reactiilor adverse

Reactiile adverse pentru ADCETRIS sunt prezentate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe si sub forma termenilor preferati (vezi Tabelul 5). In cadrul fiecarei clase de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate pe categorii de frecventa: Foarte frecvente ( 1/10); Frecvente ( 1/100 si mai mic de 1/10); Mai putin frecvente ( 1/1000 si mai mic de 1/100); Rare ( 1/10000 si mai mic de 1/1000); Foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 5: Reactii adverse la ADCETRIS

Reprezinta cumularea termenilor preferati.

Necroliza epidermica toxica nu a fost raportata in contextul tratamentului asociat.

Extravazarea poate duce la eritem cutanat, durere, tumefiere, formare de pustule, exfoliere sau celulita la locul de administrare a perfuziei sau in jurul acestuia.

Descrierea anumitor reactii adverse

Neutropenie si neutropenie febrila Monoterapie

In studiile clinice, neutropenia a condus la administrarea dozei cu intarziere la 13% din pacienti. Neutropenia de gradul 3 a fost raportata la 13% dintre pacienti, iar neutropenia de gradul 4 a fost raportata la 5% dintre pacienti. Un pacient a necesitat reducerea dozei si un pacient a oprit tratamentul din cauza neutropeniei.

Neutropenia severa si prelungita ( 1 saptamana) poate aparea cu acest tratament, ceea ce poate creste riscul ca pacientii sa manifeste infectii grave. Neutropenia febrila a fost raportata la mai mic de 1% dintre pacienti (vezi pct. 4.2).

La populatia studiilor pivot de faza 2 (SG035-0003 si SG035-0004), durata medie a neutropeniei de Gradul 3 sau Gradul 4 a fost limitata (1 saptamana); 2% din pacienti au prezentat neutropenie de Gradul 4 care a durat 7 zile. Mai putin de jumatate dintre pacientii din populatia studiului pivot de faza 2 cu neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4 au prezentat infectii asociate in timp, iar majoritatea infectiilor asociate in timp au fost de Gradul 1 sau Gradul 2.

Tratament asociat

In studiul clinic efectuat cu ADCETRIS in tratament asociat, neutropenia a condus la administrarea dozei cu intarziere la 19% dintre pacienti. Neutropenia de gradul 3 a fost raportata la 17% dintre pacienti, iar neutropenia de gradul 4 a fost raportata la 41% dintre pacienti. 2% dintre pacienti au necesitat reducerea dozei si mai mic de 1% au oprit administrarea unuia sau mai multora dintre medicamentele de studiu din cauza neutropeniei.

Neutropenia febrila a fost raportata la 20% dintre pacientii carora nu li s-a administrat profilaxie primara cu G-CSF (vezi pct. 4.2). Frecventa neutropeniei febrile a fost 13% la pacientii carora li s-a administrat profilaxie primara cu G-CSF.

Infectii grave si infectii oportuniste Monoterapie

In studiile clinice au aparut infectii grave si infectii oportuniste la 10% dintre pacienti, septicemia sau socul septic a aparut la mai mic de 1% dintre pacienti. Infectiile oportuniste raportate cel mai frecvent au fost herpes zoster si herpes simplex.

Tratament asociat

In studiile clinice efectuate cu ADCETRIS in tratament asociat au survenit infectii grave, incluzand infectii cu germeni oportunisti, la 15% dintre pacienti; sepsisul, sepsisul neutropenic, socul septic sau bacteriemia au survenit la 4% dintre pacienti. Infectiile cu germeni oportunisti raportate cel mai frecvent au fost infectiile cu virusul herpetic.

Neuropatie periferica Monoterapie

In studiile clinice, neuropatia asociata tratamentului a aparut la 57% din populatie, neuropatia motorie periferica a aparut la 13% dintre pacienti. Neuropatia periferica a condus la intreruperea tratamentului la 15%, la reducerea dozei la 15% si la amanari ale administrarii dozelor la 16% dintre pacienti. La pacientii care au prezentat neuropatie periferica, timpul median pana la debutul neuropatiei periferice a fost de 12 saptamani. Durata mediana a tratamentului la pacientii care au intrerupt tratamentul din

cauza neuropatiei periferice a fost de 11 cicluri.

La pacientii care au prezentat neuropatie periferica in studiile pivot de faza 2 (SG035-0003 si SG035-0004) si in studiile randomizate de faza 3 cu monoterapie (SGN35-005 si C25001), timpul median de urmarire de la sfarsitul tratamentului pana la ultima evaluare a variat intre 48,9 pana la 98 saptamani. In momentul ultimei evaluari, majoritatea pacientilor (82-85%) care au manifestat neuropatie periferica au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor neuropatiei periferice. Timpul median de la debut la remisiune sau ameliorare pentru toate evenimentele a variat de la 16 la 23,4 saptamani.

La pacientii cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care au fost retratati cu ADCETRIS

(SGN35-006), majoritatea pacientilor (80%) au prezentat si o ameliorare sau remisie a simptomelor de neuropatie periferica la momentul ultimei evaluari.

Tratament asociat

In studiul clinic efectuat cu ADCETRIS in tratament asociat cu AVD, neuropatia asociata tratamentului a survenit la 67% dintre pacienti; neuropatia motorie periferica a survenit la 11% dintre pacienti. Neuropatia periferica a determinat oprirea tratamentului la 7%, reducerea dozei la 21% si intarzierea administrarii dozei la 1% dintre pacienti. Pentru pacientii care au manifestat neuropatie periferica, timpul mediu pana la debutul acesteia a fost 8 saptamani. Pacientilor care au oprit tratamentul din cauza neuropatiei periferice li s-au administrat in medie 8 doze de ADCETRIS + AVD (A + AVD) inainte de oprirea administrarii unuia sau mai multor medicamente.

La pacientii care au manifestat neuropatie periferica, timpul mediu de urmarire de la finalul tratamentului si pana la ultima evaluare a fost de aproximativ 91 de saptamani. La momentul ultimei evaluari, majoritatea pacientilor (76%) care au manifestat neuropatie periferice au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor de neuropatie periferica. Timpul mediul de la debut pana la remisiunea sau ameliorarea evenimentelor de neuropatie periferica a fost de 10 saptamani (interval: de la 0 saptamani la 139 de saptamani).

In studiul clinic efectuat cu ADCETRIS in tratamentul administrat in asociere cu CHP, neuropatia asociata tratamentului a survenit la 52% dintre pacienti; neuropatia motorie periferica a survenit la 9% dintre pacienti. Neuropatia periferica a determinat oprirea tratamentului la 1%, reducerea dozei la 7% si intarzierea administrarii dozei la mai mic de 1% dintre pacienti. Pentru pacientii care au manifestat neuropatie periferica, timpul mediu pana la debutul acesteia a fost de 9,1 saptamani. Pacientilor carora li s-a oprit tratamentul din cauza neuropatiei periferice li s-au administrat in medie 8 doze de ADCETRIS + CHP (A + CHP) inainte de oprirea administrarii unuia sau mai multor medicamente.

La pacientii care au manifestat neuropatie periferica, timpul mediu de urmarire de la finalul tratamentului pana la ultima evaluare a fost de aproximativ 177 de saptamani. La momentul ultimei evaluari, 64% dintre cei care au manifestat neuropatie au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor de neuropatie periferica. Timpul mediu de la debut pana la remisiunea sau ameliorarea evenimentelor de neuropatie periferica a fost de 19,0 saptamani (interval: de la 0 saptamani la 205 saptamani).

Reactii asociate perfuziei Monoterapie

IRR, de exemplu cefalee, eruptie cutanata, dorsalgie, varsaturi, frisoane, greata, dispnee, prurit si tuse, au fost raportate la 12% dintre pacienti. Au fost raportate reactii anafilactice (vezi pct. 4.4).

Simptomele reactiilor anafilactice pot include, dar nu sunt limitate la urticarie, angioedem, hipotensiune arteriala si bronhospasm.

Tratament asociat

IRR, de exemplu cefalee, eruptie cutanata tranzitorie, dorsalgie, varsaturi, frisoane, greata, dispnee, prurit, tuse, durere la locul de administrare a perfuziei si pirexie, au fost raportate la 8% dintre pacienti. Au fost raportate reactii anafilactice (vezi pct. 4.4). Simptomele reactiilor anafilactice pot include, dar nu sunt limitate la urticarie, angioedem, hipotensiune arteriala si bronhospasm.

Imunogenitatea

In studiile clinice, pacientii au fost testati periodic pentru depistarea anticorpilor la ADCETRIS utilizand metoda de precizie a anticorpilor fluorescenti. A existat o incidenta mai crescuta de reactii asociate perfuziei observate la pacientii cu anticorpi la ADCETRIS comparativ cu pacientii cu rezultat pozitiv tranzitor sau negativ la test.

Prezenta anticorpilor la ADCETRIS nu a fost corelata cu o reducere semnificativa din punct de vedere clinic a valorilor concentratiilor serice de ADCETRIS si nu a avut ca rezultat scaderea eficacitatii ADCETRIS. Cu toate ca prezenta anticorpilor la ADCETRIS nu prezice in mod necesar manifestarea unei reactii datorate perfuziei (IRR), a existat o incidenta mai mare de IRR-uri observate la pacienti cu rezultat pozitiv in mod repetat la testul anticorpilor anti-medicament (AAM), fata de pacientii cu rezultat pozitiv in mod tranzitoriu la testul AAM si pacientii cu rezultat negativ la testul AAM.

Studiul C25002 cu monoterapie

A existat o tendinta de crestere a clearance-ului ADCETRIS la pacientii copii si adolescenti cu rezultat pozitiv confirmat la testele AAM. La niciun pacient cu varsta mai mica de 12 ani (0 din 11) si la 2 pacienti cu varsta 12 ani (2 din 23) rezultatele la testul AAM au devenit persistent pozitive.

Studiul C25004 cu utilizare in asociere

Incidenta rezultatelor pozitive la testul AAM a fost scazuta in Studiul C25004; rezultatele a 4 pacienti (cu varsta 12 ani) din 59 pacienti la testul AAM au devenit tranzitoriu pozitive si rezultatele niciunui pacient la testul AAM nu au devenit persistent pozitive. Avand in vedere numarul mic de pacienti cu rezultate tranzitoriu pozitive la testul AAM, impactul AAM asupra eficacitatii este neconcludent.

Copii si adolescenti

Studiu cu monoterapie C25002

Siguranta a fost evaluata in cadrul unui studiu de faza 1/2 efectuat la pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani (n = 36) cu LH si LACMs recidivat sau refractar (r/r) (vezi pct. 5.1). In acest studiu, efectuat la 36 pacienti, nu au fost raportate noi aspecte ingrijoratoare privind siguranta.

Studiu cu utilizare in asociere C25004

Siguranta a fost evaluata in cadrul unui studiu multicentric, in regim deschis, efectuat la 59 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, cu LH CD30+ clasic, in stadiu avansat, netratat anterior, in asociere cu chimioterapie (vezi pct. 5.1). In acest studiu nu au fost raportate noi aspecte ingrijoratoare privind siguranta. Reactia adversa grava raportata cel mai frecvent in acest studiu a fost neutropenia febrila (17%). S-a avut in vedere profilaxia G-CSF la latitudinea medicului. In acest studiu, evenimentele de neuropatie periferica (conform Inventarului MedDRA standardizat) au fost raportate la 24% dintre pacientii copii si adolescenti.

Varstnici

Monoterapie

Profilul de siguranta la pacientii varstnici este in general in concordanta cu cel al pacientilor adulti.

Totusi, pacientii varstnici pot fi mai susceptibili la evenimente precum pneumonie, neutropenie si neutropenie febrila.

Tratament asociat

La pacientii varstnici ( 60 ani; n = 186 [21%]), incidenta evenimentelor adverse a fost similara la toate grupurile de tratament. Au fost raportate mai multe evenimente adverse grave si modificari ale dozei (incluzand intarzieri ale administrarii dozei, reduceri si opriri) la pacientii mai varstnici comparativ cu populatia globala a studiului. Varsta inaintata a constituit un factor de risc pentru neutropenie febrila la pacientii din ambele grupuri. Pacientii mai varstnici carora li s-a administrat profilaxie primara cu G-CSF au prezentat o incidenta mai scazuta a neutropeniei si a neutropeniei febrile decat cei carora nu li s-a administrat profilaxie primara cu G-CSF.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu se cunoaste un antidot pentru supradozajul cu ADCETRIS. In cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru depistarea reactiilor adverse, mai ales a neutropeniei, si trebuie aplicat tratament de sustinere (vezi pct. 4.4).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice; anticorpi monoclonali si conjugate anticorp- medicament; codul ATC: L01FX05.

Mecanism de actiune

Brentuximab vedotin este un ADC, care ofera un agent antineoplazic care determina moartea celulelor apoptotice in mod selectiv in celulele tumorale care exprima CD30. Datele non-clinice sugereaza ca activitatea biologica a brentuximab vedotin rezulta dintr-un proces in etape multiple. Legarea complexului ADC de CD30 de pe suprafata celulelor initiaza internalizarea complexului ADC-CD30, care apoi circula catre compartimentul lizozomal. In interiorul celulei, o specie activa definita unica, MMAE, este eliberata prin scindare proteolitica. Legarea MMAE de tubulina disloca reteaua microtuburilor din interiorul celulei, indue oprirea ciclului celular si are ca rezultat moartea apoptotica a celulelor tumorale care exprima CD30.

LH clasic, LACMs si subtipurile LCCT (inclusiv MF si LACMpc) exprima CD30 ca antigen pe suprafata celulelor sale maligne. Aceasta exprimare este independenta de stadiul bolii, linia terapeutica sau starea transplantului. Aceste caracteristici fac din CD30 o tinta pentru interventia terapeutica.

Datorita mecanismului de actiune asupra tintei CD30, brentuximab vedotin este capabil sa depaseasca chimio-rezistenta CD30 care este in mod constant exprimat la pacienti care sunt refractari la chimioterapia cu medicamente multiple, indiferent de statusul inainte de transplant. Mecanismul de actiune tintit asupra CD30 a brentuximab vedotin, exprimarea in mod constant a CD30 in LH clasic, LACMs si LCCT CD30+ si spectrul terapeutic si evidenta clinica in bolile maligne cu CD30 pozitiv dupa multiple linii terapeutice, ofera o ratiune biologica pentru utilizarea sa la pacienti cu LH clasic, LACMs recidivat si refractar cu sau fara TCSA si LCCT CD30+ prealabil dupa cel putin 1 tratament

sistemic anterior.

Nu au fost excluse contributiile la mecanismul de actiune din partea altor functii asociate anticorpilor.

Efecte farmacodinamice

Electrofiziologie cardiaca

Patruzeci si sase (46) de pacienti cu malignitati hematologice care exprima CD30 au putut fi evaluati din cei 52 de pacienti carora li s-a administrat 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin o data la 3 saptamani in cadrul unui studiu multicentric, deschis, cu brat unic, de faza 1, privind siguranta cardiaca.

Obiectivul primar a fost evaluarea efectului brentuximab vedotin asupra repolarizarii ventriculare cardiace, iar analiza primara predefinita a fost modificarea QTc din momentul initial in momente multiple in Ciclul 1.

Limita superioara a intervalului de incredere (II) 90% in jurul efectului mediu asupra QTc a fost mai putin de 10 msec in fiecare moment ulterior celui initial din Ciclul 1 si Ciclul 3. Aceste date indica absenta prelungirii QT relevante din punct de vedere clinic datorita brentuximab vedotin administrat intr-o doza de 1,8 mg/kg o data la 3 saptamani la pacienti cu malignitati care exprima CD30.

Eficacitate si siguranta clinica

Limfom Hodgkin

Studiul C25003

Eficacitatea si siguranta ADCETRIS au fost evaluate in cadrul unui studiu multicentric randomizat, in regim deschis, cu 2 grupuri de tratament, efectuat la 1334 pacienti cu LH avansat netratat anterior in asociere cu chimioterapie (doxorubicina [A], vinblastina [V] si dacarbazina [D] [AVD]). Toti pacientii aveau boala cu expresie CD30 confirmata histologic. 62% dintre pacienti prezentau implicare extranodala. Dintre cei 1334 pacienti, 664 pacienti au fost randomizati la grupul de tratament cu ADCETRIS + AVD, iar 670 pacienti au fost randomizati la grupul de tratament cu ABVD (doxorubicina [A], bleomicina [B], vinblastina [V] si dacarbazina [D] [AVD]) si stratificati in functie de numarul de factori de risc conform Proiectului International privind Factorii de Prognostic (International Pronostic Factor Project IPFP) si de regiune. Pacientii au fost tratati in zilele 1 si 15 ale fiecarui ciclu de 28 zile cu ADCETRIS 1,2 mg/kg administrat prin perfuzie intravenoasa intr-un interval de 30 minute + doxorubicina 25 mg/m2, vinblastina 6 mg/m2 si dacarbazina 375 mg/m2.

Numarul mediu de cicluri administrate a fost 6 (interval: 1-6 cicluri). Tabelul 6 prezinta un rezumat al caracteristicilor initiale ale pacientilor si