Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Combinatia in doza fixa Actelsar HCT (telmisartan 40 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg si telmisartan 80 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) este indicata la adultii a caror tensiune arteriala nu poate fi tinuta sub control in mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan.
Dozaj
Doze
Actelsar HCT trebuie administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu poate fi tinuta sub control in mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan. Inainte de trecerea la combinatia in doza fixa, se recomanda stabilirea treptata a dozelor individuale pentru fiecare dintre cele doua componente. Se poate realiza trecerea directa de la monoterapie la combinatia fixa, daca acest lucru este considerat adecvat din punct de vedere clinic.
Acetalsar HCT 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o data pe zi la pacientii a caror tensiune arteriala nu poate fi tinuta sub control in mod adecvat cu telmisartan 40 mg.
Acetalsar HCT 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o data pe zi la pacientii a caror tensiune arteriala nu poate fi tinuta sub control in mod adecvat cu telmisartan 80 mg.
De asemenea, Actelsar HCT este disponibil in concentratia de 80 mg/ 25 mg.
Grupe speciale de pacienti Pacienti cu insuficienta renala
Se recomanda monitorizarea regulata a functiei renale (vezi pct 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica
In cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, doza zilnica unica nu trebuie sa depaseasca 40 mg/12,5 mg Actelsar HCT. Actelsar HCT nu este indicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Tiazidele trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.4).
Pacienti varstnici
Nu este necesara ajustarea dozelor.
Copii si adolescenti
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea utilizarii Actelsar HCT la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatele de Actelsar HCT se administreaza pe cale orala, o data pe zi, cu lichide si cu sau fara alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alte substante derivate de sulfonamida (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de sulfonamida).
Trimestrele doi si trei de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Colestaza si afectiuni biliare obstructive.
Insuficienta hepatica severa.
Insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min).
Hipopotasemie refractara la tratament, hipercalcemie.
Administrarea concomitenta a Actelsar HCT cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Sarcina
Nu poate fi initiata o terapie cu antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care terapia continua cu antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II este considerata indispensabila, pacientele care doresc sa ramana gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensiva alternativa, cu un profil de siguranta adecvat utilizarii in timpul sarcinii. La diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, trebuie inceputa o terapie alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Insuficienta hepatica
Actelsar HCT nu trebuie administrat pacientilor cu colestaza, afectiuni biliare obstructive sau insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartan se excreta predominant prin bila. Este de asteptat ca la acesti pacienti, eliminarea pe cale hepatica a telmisartanului sa fie redusa.
De asemenea, Acetalsar HCT trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica sau boala hepatica progresiva, deoarece modificarile minore in echilibrul hidric sau electrolitic pot grabi aparitia comei hepatice. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Actelsar HCT la pacientii cu insuficienta hepatica.
Hipertensiune arteriala renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala in cazul pacientilor cu stenoza arteriala renala bilaterala sau cu stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional, tratati cu medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron.
Insuficienta renala si transplant renal
Actelsar HCT nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu exista experienta privind utilizarea de telmisartan/hidroclorotiazida la pacientii la care s-a efectuat recent transplant renal. Experienta privind administrarea telmisartan/hidroclorotiazida la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata este limitata, prin urmare se recomanda monotorizarea periodica a concentratiilor serice de potasiu, creatinina si acid uric. La pacientii cu insuficienta renala poate sa apara azotemie asociata administrarii diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculara
La pacientii cu volum sanguin sau natremie diminuate in urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar cu restrictie de sare, diareei sau varsaturilor, poate aparea hipotensiune arteriala simptomatica. Asemenea afectiuni trebuie tratate inaintea administrarii Actelsar HCT.
Blocare dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Alte afectiuni legate de stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron
La pacientii ale caror tonus vascular si functie renala depind in mod predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau afectiuni renale preexistente, inclusiv stenoza arteriala renala), tratamentul cu medicamente care influenteaza acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, hipoazotemie, oligurie, sau rar insuficienta renala (vezi pct. 4.8).
Aldosteronism primar
In general, pacientii cu aldosteronism primar nu raspund la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, nu se recomanda utilizarea Actelsar HCT.
Stenoza aortica si mitrala, cardiomiopatie obstructiva hipertrofica
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este necesara precautie deosebita in cazul pacientilor cu stenoza aortica sau mitrala sau cu cardiomiopatie obstructiva hipertrofica.
Efecte metabolice si endocrine
Terapia cu tiazide poate afecta toleranta la glucoza la pacientii cu diabet zaharat aflati sub tratament cu insulina sau antidiabetice si telmisartan, putand aparea hipoglicemie. De aceea, la acesti pacienti trebuie luata in considerare monitorizarea glicemiei; poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina sau de antidiabetice. In timpul terapiei cu tiazida, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.
Cresterea colesterolemiei si a concentratiei serice de trigliceride au fost asociate cu terapia cu diuretic tiazidic; totusi, la o doza de 12,5 mg tiazida continuta in Actelsar HCT au fost raportate efecte minime sau absente. La unii pacienti aflati sub tratament cu tiazida poate aparea hiperuricemie sau guta.
Dezechilibru electrolitic
Ca in cazul oricarui pacient tratat cu diuretice, trebuie realizata determinarea electrolitilor serici la intervale adecvate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric sau electrolitic (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica). Semnele dezechilibrului hidric sau electrolitic sunt xerostomie, oboseala musculara, hipotensiune arteriala, oligurie, tahicardie si tulburari gastrointestinale cum sunt greata sau varsaturi (vezi pct. 4.8).
Hipopotasemie
Desi aparitia hipopotasemiei este posibila in timpul utilizarii diureticelor tiazidice, administrarea in asociere cu telmisartan poate reduce hipopotasemia indusa de diuretice. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacientii cu ciroza hepatica, la pacientii cu diureza rapida, la cei cu aport oral inadecvat de electroliti si la cei tratati concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotropic (ACTH) (vezi pct. 4.5).
Hiperpotasemie
In mod contrar, poate aparea hiperpotasemie ca urmare a antagonismului dintre receptorul pentru angiotensina II (AT1) si substanta activa telmisartan din compozitia Actelsar HCT. Desi nu a fost raportata hiperpotasemie semnificativa din punct de vedere clinic asociata cu utilizarea Actelsar HCT, factorii de risc pentru aparitia hiperpotasemiei includ insuficienta renala si/sau insuficienta cardiaca si diabet zaharat. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele care contin potasiu sau inlocuitorii de sare pe baza de potasiu trebuie utilizate cu precautie concomitent cu Actelsar HCT (vezi pct. 4.5).
Hiponatremie si alcaloza hipocloremica
Nu exista dovezi ca Actelsar HCT ar reduce sau ar bloca hiponatremia indusa de diuretice. Deficitul de clor este in general usor si, de obicei, nu necesita tratament.
Hipercalcemie
Tiazidele pot diminua excretia urinara de calciu si pot cauza o crestere usoara si intermitenta a calcemiei, in absenta unor afectiuni diagnosticate ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcanta poate sa indice un hiperparatiroidism asimptomatic. Utilizarea tiazidelor trebuie intrerupta inainte de efectuarea unor teste ale functiei hepatice.
Hipomagneziemie
S-a dovedit ca tiazidele cresc excretia urinara a magneziului, ceea ce poate determina hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Diferente etnice
Similar tutoror celorlalti antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II, telmisartan pare a fi mai putin eficient in scaderea tensiunii arteriale la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu cei apartinand altor rase. Acest fapt este determinat probabil de prevalenta mai mare a concentratiilor de renina reduse la populatia apartinand rasei negre hipertensiva.
Alte afectiuni
Ca in cazul oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cardiovasculara ischemica poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Atentionari generale
Reactiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazida pot aparea la pacienti cu sau fara antecedente de alergie sau astm bronsic, dar sunt mai probabile la cei cu antecedente. A fost raportata exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic, asociata utilizarii diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida.
Au fost semnalate cazuri de reactii de fotosensibilitate corelate cu utilizarea diureticelor tiazidice (vezi pct. 4.8). Daca in timpul tratamentului apar reactii de fotosensibilitate, se recomanda intreruperea tratamentului. Daca este considerata necesara re-administrarea diureticului, se recomanda protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.
Efuziune coroidiana, miopatie acuta sau glaucom cu unghi inchis
Hidroclorotiazida, o sulfonamida, poate determina o reactie idiosincrazica, avand ca rezultat efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, miopatie acuta tranzitorie si glaucom acut cu unghi inchis. Simptomele includ acuitate vizuala diminuata cu debut acut sau durere oculara si apar in general in decurs de cateva saptamani de la inceperea administrarii de telmisartan/hidroclorotiazida. Netratat, glaucomul acut cu unghi inchis poate duce la pierderea permanenta a vederii. Prima masura terapeutica consta in oprirea imediata a administrarii hidroclorotiazidei. In cazul in care presiunea intraoculara ramane necontrolata, pot fi necesare interventii medicale sau chirurgicale prompte. Factorii de risc pentru glaucomul acut cu unghi inchis pot include istoric familial de alergie la sulfonamida sau la penicilina.
Cancer cutanat de tip non-melanom
A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) si carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la cresterea dozei cumulative de hidroclorotiazida (HCTZ) in doua studii epidemiologice bazate pe Registrul national de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.
Pacientii tratati cu HCTZ trebuie sa fie informati cu privire la riscul de NMSC si sa li se recomande sa isi examineze regulat pielea pentru depistarea oricaror leziuni noi si sa raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacientilor trebuie sa li se recomande posibilele masuri preventive, cum ar fi expunerea limitata la lumina solara si la razele UV si, in cazul expunerii, utilizarea unei protectii adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putand include investigatii histologice si biopsii. De asemenea, poate fi necesara reconsiderarea utilizarii HCTZ la pacientii diagnosticati anterior cu NMSC (vezi si pct. 4.8).
Toxicitate respiratorie acuta
Dupa administrarea de hidroclorotiazida au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acuta, inclusiv sindrom de detresa respiratorie acuta (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei in decurs de cateva minute pana la cateva ore de la administrarea de hidroclorotiazida. La debut, simptomele includ dispnee, febra, deteriorare pulmonara si hipotensiune. Daca se suspecteaza diagnosticul de ARDS, trebuie retras Actelsar HCT si trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicata la pacienti cu ARDS anterior in urma administrarii de hidroclorotiazida.
Excipient(ti)
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Litiu
In timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibiori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost semnalate cresteri reversibile ale concentratiilor serice de litiu si toxicitate. Au fost raportate, de asemenea, cazuri rare asociate cu utilizarea antagonistilor receptorului pentru angiotensina II (inclusiv telmisartan/hidroclorotiazida). Nu se recomanda administrarea concomitenta de litiu si Actelsar HCT (vezi pct. 4.4). Daca aceasta administrarea concomitenta este indispensabila, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor serice de litiu.
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu si hipopotasemie (de exemplu diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G, acid salicilic si derivate)
In cazul prescrierii acestor substante concomitent cu combinatia hidroclorotiazida-telmisartan, se recomanda monotorizarea concentratiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot accentua efectul hidroclorotiazidei asupra potasemiei (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creste potasemia sau induc hiperpotasemie (de exemplu inhibitori ai ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente care contin potasiu, inlocuitori de sare pe baza de potasiu, ciclosporina sau alte medicamente cum este heparina sodica).
In cazul prescrierii acestor substante concomitent cu combinatia hidroclorotiazida-telmisartan, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice de potasiu. Conform experientei privind utilizarea altor medicamente care inhiba sistemul renina-angiotensina, aceasta administrare concomitenta poate determina cresterea potasemiei, prin urmare nefiind recomandata (vezi pct. 4.4).
Medicamente influentate de modificarile potasemiei
Se recomanda monitorizarea potasemiei si efectuarea periodica a ECG in cazul administrarii Actelsar HCT concomitent cu medicamente al caror efect este influentat de modificari ale potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) si cu urmatoarele medicamente care determina torsada varfurilor (incluzand unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant pentru torsada varfurilor.
- antiaritmice de clasa Ia (de exemplu chinidina, hidrochinidina, disopiramida)
- antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
- unele antipsihotice (de exemplu tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluopenazina,
- ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)
- altele (de exemplu bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofrantrin, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV)
Glicozide digitalice
Hipopotasemia indusa de tiazida sau hipomagneziemia favorizeaza declansarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxina
Atunci cand telmisartan se administreaza concomitent cu digoxina, se observa o crestere a valorii mediane a concentratiei plasmatice maxime de digoxina (49 %) si a concentratiei plasmatice minime (20%). Atunci cand se initiaza, ajusteaza sau intrerupe tratamentul cu telmisartan, trebuie monitorizate concentratiile plasmatice de digoxina, pentru a mentine nivelul terapeutic in limita.
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartan poate creste efectul hipotensiv al altor antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Antidiabetice (cu administrare orala sau insulina)
Pot fi necesare ajustari ale dozelor medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).
Metformina
Metformina trebuie utilizata cu precautie: risc de acidoza lactica, determinat de o posibila insuficienta renala indusa de hidroclorotiazida.
Rasini de tip colestiramina si colestipol
Absorbtia hidroclorotiazidei este afectata de prezenta rasinilor schimbatoare de anioni.
Antiinflamatoare non-steroidinene (AINS)
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic in doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 si AINS neselective) pot reduce efectele diuretice, natriuretice si antihipertensive ale diureticelor tiazidice si efectele antihipertensive ale antagonistilor receptorului pentru angiotensina II.
La unii pacienti cu functie renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functie renala compromisa), administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II cu inhibitori de ciclooxigenaza poate agrava deteriorarea functiei renale, putand duce inclusiv pana la insuficienta renala acuta, in general reversibila. Prin urmare, administrarea concomitenta trebuie efectuata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa inceperea terapiei concomitente si, in mod regulat, in perioada urmatoare.
In cadrul unui studiu, administrarea concomitenta de telmisartan cu ramipril a determinat o crestere de pana la 2,5 ori a ASC0-24 si Cmax pentru ramipril si ramiprilat. Relevanta clinica a acestei observatii nu este cunoscuta.
Amine presoare (de exemplu noradrenalina)
Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.
Relaxante nedepolarizante ale musculaturii scheletice (de exemplu tubocurarina)
Hidroclorotiazida poate creste efectul relaxantelor nedepolarizante ale musculaturii scheletice. Medicamente utilizate in terapia gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazona si alopurinol)
Deoarece hidroclorotiazida poate creste concentratia serica de acid uric, pot fi necesare ajustari ale dozelor medicamentelor uricozurice. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona.
Administrarea concomitenta a tiazidei poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Saruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creste calcemia, ca urmare a excretiei diminuate a calciului. Daca se impune prescrierea suplimentelor care contin calciu sau a medicamentelor care economisesc calciul (de exemplu terapie cu vitamina D), trebuie monitorizata calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustata corespunzator.
Beta-blocante si diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor si diazoxidului poate fi accentuat de tiazide.
Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropina, biperiden) - pot creste biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin scaderea motilitatii gastrointestinale si a vitezei golirii gastrice.
Amantadina
Tiazidele pot creste riscul de evenimente adverse cauzate de amantadina.
Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamida, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excretia pe cale renala a medicamentelor citotoxice, potentand efectele lor mielosupresoare.
Pe baza proprietatilor farmacologice ale acestora, este de asteptat ca urmatoarele medicamente sa potenteze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: baclofen, amifostina. De asemenea, hipotensiunea arteriala ortostatica poate fi agravata de alcool, barbiturice, narcotice sau antidepresive.
Sarcina
Sarcina
Utilizarea de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagonistilor receptorilor angiotensinei II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Nu exista date provenite din utilizarea Actelsar HCT la femeile gravide sau datele sunt limitate. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) in timpul primului trimestru de sarcina nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusa o usoara crestere a riscului. Avand in vedere ca nu exista date epidemiologice cu privire la riscul asociat antagonistilor receptorului pentru angiotensina II, pot exista riscuri similare in cadrul acestei clase de medicamente. Cu exceptia cazului in care terapia continua cu antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II este considerata esentiala, pacientele intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensiva alternativa, cu profil de siguranta adecvat utilizarii in timpul sarcinii. Dupa diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II trebuie oprit imediat si, daca este considerat adecvat, trebuie inceputa o terapie alternativa.
Este cunoscut faptul ca expunerea la antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II in timpul trimestrelor doi si trei de sarcina are efecte foxice asupra fatului (functie renala diminuata, oligohidramnios, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). In cazul expunerii la antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II incepand cu al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea prin ecografie a functiei renale si craniului.
Sugarii ale caror mame au utilizat antagonisti ai receptorului pentru angiotensina II trebuie monitorizati indeaproape pentru hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.3).
Datele provenite din utilizarea hidroclorotiazidei in timpul sarcinii si in special in timpul primului trimestru sunt limitate. Studiile la animale nu sunt suficiente. Hidroclorotiazida traverseaza bariera placentara. Conform mecanismului farmacologic de actiune a hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia in cursul trimestrelor doi si trei ale sarcinii poate compromite perfuzarea feto-placentara, cauzand efecte asupra fatului si nou-nascutului de tip icter, dezechilibru electrolitic si trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata in caz de edem gestational, hipertensiune arteriala gestationala sau preeclampsie, din cauza riscului diminuarii volumului plasmatic si hipoperfuzarii placentare, fara efecte benefice asupra evolutiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata in tratamentul hipertensiunii esentiale la femeile gravide, decat in situatii exceptionale, cand nu se pot utiliza tratamente alternative.
Alaptarea
Deoarece nu exista informatii privind utilizarea telmisartanului in timpul alaptarii, Actelsar HCT nu este recomandat, fiind preferabile tratamente alternative cu profil de siguranta mai adecvat utilizarii in timpul alaptarii, in special in cazul alaptarii nou-nascutului si sugarului nascut prematur.
Hidroclorotiazida se excreteaza in laptele uman. In doze mari, tiazidele determina diureza intensa si pot inhiba producerea de lapte. Nu se recomanda utilizarea hidroclorotiazidei in timpul alaptarii. In cazul utilizarii hidroclorotiazidei in timpul alaptarii, se recomanda doze cat mai mici posibil.
Fertilitatea
In cazul studiilor preclinice nu s-au observat efecte ale telmisartanului si hidroclorotiazidei asupra
fertilitatii masculine si feminine.
Condus auto
Actelsar HCT poate avea influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul administrarii Actelsar HCT pot sa apara ocazional ameteala sau somnolenta.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cea mai frecvent reportata reactie adversa este ameteala. Rar, poate aparea angioedem sever (≥ 1/10000 pana la mai mic de 1/1000).
In cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, care a inclus 1471 de pacienti tratati cu asocierea de telmisartan si hidroclorotiazida (835), respectiv monoterapie cu telmisartan (636), incidenta totala a reactiilor adverse raportate in timpul utilizarii telmisartan/hidroclorotiazida a fost comparabila cu cea raportata in timpul monoterapiei cu telmisartan.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse raportate in toate studiile clinice si care apar cel mai frecvent (p ≤ 0,05) la utilizarea telmisartan in asociere cu hidroclorotiazida, comparativ cu placebo, sunt enumerate mai jos, in functie de aparate, sisteme si organe. In timpul tratamentului cu Actelsar HCT pot sa apara reactiile adverse semnalate la utilizarea fiecarei componente administrate in monoterapie, desi nu au fost observate in studiile clinice.
Reactiile adverse au fost clasificate in functie de frecventa, dupa urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarui grup de frecventa, reactiile adverse sunt enumerate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Infectii si infestari
Rare : Bronsita, faringita, sinuzita Tulburari ale sistemului imunitar
Rare : Exacerbare sau activare a lupusului eritematos sistemic1
Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente : Hipopotasemie
Rare : Hiperuricemie, hiponatremie
Tulburari psihice
Mai putin frecvente : Anxietate Rare : Depresie
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente : Ameteli
Mai putin frecvente : Sincopa, parestezie
Rare : Insomnie, tulburari ale somnului
Tulburari oculare
Rare : Tulburari de vedere, vedere incetosata
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente : Vertij
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente : Tahicardie, aritmii
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente : Hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente : Dispnee
Rare : Detresa respiratorie (inclusiv pneumonita si edem pulmonar)
Tulburari gastrointestinale
Mai putin frecvente : Diaree, xerostomie, flatulenta
Rare : Durere abdominala, constipatie, dispepsie, varsaturi, gastrita
Tulburari hepatobiliare
Rare : Disfunctie hepatica/afectiuni hepatice2
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare : Angioedem (inclusiv cu evolutie letala), eritem, prurit, eruptie cutanata tranzitorie, hiperhidroza, urticarie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente : Dureri de spate, spasme musculare, mialgie
Rare : Artralgie, crampe musculare, dureri la nivelul membrelor
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvent : Disfunctie erectila
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Mai putin frecvente : Dureri toracice
Rare : Boala asemanatoare gripei, durere
Investigatii diagnostice
Mai putin frecvente : Crestere a concentratiei plasmatice a acidului uric
Rare : Crestere a creatiniemiei, crestere a concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei, crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
1Pe baza experientei de dupa punerea pe piata
2Pentru detalii, vezi sub-sectiunea “Descrierea reactiilor adverse selectate”
Informatii suplimentare legate de componentele individuale
Reactiile adverse raportate anterior in cazul utilizarii uneia dintre componentele individuale pot fi reactii adverse posibile in cazul utilizarii Actelsar HCT, chiar daca nu au fost observate in studiile clinice efectuate cu acest medicament.
Telmisartan
Reactiile adverse au avut loc cu o frecventa similara la pacientii la care s-a administrat placebo, respectiv
tratati cu telmisartan.
In cadrul studiilor clinice controlate cu placebo, incidenta totala a reactiilor adverse raportata la utilizarea telmisartanului (41,4%) a fost in general comparabila cu cea raportata pentru placebo (43,9%). Reactiile adverse enumerate mai jos au fost cumulate din toate studiile clinice si au fost semnalate la pacienti tratati cu telmisartan pentru hipertensiune arteriala sau la pacienti cu varsta de 50 de ani sau peste, cu risc crescut de evenimente cardiovasculare.
Infectii si infestari
Mai putin frecvente : Infectii ale tractului respirator superior, infectii ale tractului urinar, inclusiv cistite
Rare : Sepsis, inclusiv cu evolutie letala3
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente : Anemie
Rare : Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare : Hipersensibilitate, reactii anafilactice
Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente : Hiperpotasemie
Rare : Hipoglicemie (la pacientii cu diabet zaharat)
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente : Bradicardie
Tulburari ale sistemului nervos
Rare : Somnolenta
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente : Tuse
Rare : Boala pulmonara interstitiala3
Tulburari gastrointestinale
Rare : Disconfort gastric
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare : Eczema, eruptie cutanata indusa de medicament, eruptie cutanata toxica
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Rare : Artroza, dureri la nivelul tendoanelor
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente : Insuficienta renala (inclusiv insuficienta renala acuta)
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Mai putin frecvente : Astenie
Investigatii diagnostice
Rare : Scadere a concentratiei hemoglobinei 3Pentru detalii, vezi sub-sectiunea “Descrierea unor reactii adverse selectate”
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida poate cauza sau exacerba hipovolemia, ceea ce poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).
Reactiile adverse cu frecventa necunoscuta raportate in timpul monoterapiei cu hidroclorotiazida includ: Infectii si infestari
Cu frecventa necunoscuta : Sialadenita
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Cu frecventa necunoscuta : Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale si carcinom cu celule scuamoase)
Tulburari hematologice si limfatice
Rare: Trombocitopenie (insotita uneori de purpura)
Cu frecventa necunoscuta : Anemie aplastica, anemie hemolitica, insuficienta medulara,
leucopenie, neutropenie, agranulocitoza
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta : Reactii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburari endocrine
Cu frecventa necunoscuta : Control neadecvat al diabetului zaharat
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: Hipomagneziemie
Rare: Hipercalcemie
Foarte rare: Alcaloza hipocloremica
Cu frecventa necunoscuta : Anorexie, apetit alimentar scazut, dezechilibru electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie
Tulburari psihice
Cu frecventa necunoscuta : Stare de neliniste
Tulburari ale sistemului nervos
Rare : Cefalee
Cu frecventa necunoscuta : Stare de confuzie
Tulburari oculare
Cu frecventa necunoscuta : Xantopsie, efuziune coroidiana, miopie acuta, glaucom acut cu unghi inchis
Tulburari vasculare
Cu frecventa necunoscuta : Vasculita necrozanta
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte rare: Sindrom de detresa respiratorie acuta (ARDS) (vezi punctul 4.4)
Tulburari gastrointestinale
Frecvente: Greata
Cu frecventa necunoscuta : Pancreatita, disconfort gastric
Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta : Icter hepatocelular, icter colestatic
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa necunoscuta : Sindrom asemanator lupusului, reactii de fotosensibilitate,
vasculita cutanata, necroliza epidermica toxica, eritem polimorf
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Cu frecventa necunoscuta : Slabiciune
Tulburari renale si ale cailor urinare
Cu frecventa necunoscuta : Nefrita interstitiala, disfunctie renala, glicozurie
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Cu frecventa necunoscuta : Febra cu valori mari
Investigatii diagnostice
Cu frecventa necunoscuta : Crestere a concentratiilor plasmatice ale trigliceridelor Descrierea unor reactii adverse selectate
Disfunctie hepatica/afectiuni hepatice
Majoritatea cazurilor de disfunctie hepatica /afectiuni hepatice din cadrul experientei de dupa punerea pe piata a telmisartanului au aparut la pacientii japonezi. Pacientii japonezi prezinta un risc crescut pentru astfel de reactii adverse.
Sepsis
In cadrul studiului PRoFESS a fost observata o incidenta crescuta a sepsisului la administrarea telmisartanului, comparativ cu placebo. Acest eveniment ar putea fi intamplator sau poate fi legat de un mecanism necunoscut pana in prezent (vezi pct. 5.1).
Boala pulmonara interstitiala
In cadrul experientei de dupa punerea pe piata, au fost semnalate cazuri de boala pulmonara interstitiala, in asociere temporala cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu s-a stabilit o relatie de cauzalitate.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC dependenta de doza cumulativa (vezi si pct. 4.4 si 5.1).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata, prin intermediul sistemului national de raportare astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Datele privind supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu a fost stabilita masura in care hidroclorotiazida este hemodializabila.
Simptome
Cele mai evidente manifestari ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arteriala si tahicardie; au fost semnalate de asemenea bradicardie, ameteli, varsaturi, crestere a creatininemiei si insuficienta renala acuta. Supradozajul cu hidroclorotiazida este asociat cu depletie electrolitica (hipopotasemie, hipocloremie) si hipovolemie, ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne si simptome ale supradozajului sunt greata si somnolenta. Hipopotasemia poate determina spasme musculare si/sau poate accentua aritmia asociata utilizarii concomitente a glicozidelor digitalice sau a unor anumite antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este hemodializabil. Pacientul trebuie monitorizat strict, iar tratamentul trebuie sa fie
simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Abordarea terapeutica a supradozajului depinde de intevalul
de timp scurs de la ingestie si de severitatea simptomelor. Masurile sugerate includ inducerea emezei si/sau lavajul gastric. Administrarea de carbune activat poate fi utila in tratamentul supradozajului. Se recomanda monitorizarea electrolitilor serici si a creatininemiei. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in pozitie supina si trebuie administrate rapid sare si substituenti volemici.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica : medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, antagonisti de angiotensina II si diuretice, cod ATC : C09DA07
Actelsar HCT este o asociere dintre un antagonist al receptorului pentru angiotensina II, telmisartan, si un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Combinatia acestor substante active are un efect antihipertensiv sporit, reducand tensiunea arteriala mai mult decat oricare dintre componente administrate separat. Actelsar HCT administrat in doza zilnica unica produce scaderi eficiente si treptate ale tensiunii arteriale, in limitele dozelor terapeutice.
Mecanism de actiune
Atunci cand este administrat oral, telmisartan este un antagonist eficient si specific al receptorului de subtip 1 (AT1) pentru angiotensina II. Telmisartan indeparteaza angiotensina II de pe situsul de legare cu afinitate foarte mare de la nivelul receptorului de subtip AT1, responsabil pentru activitatea cunoscuta a angiotensinei. Telmisartan nu are activitate agonista partiala la nivelul receptorului AT1. Telmisartan se leaga in mod selectiv la receptorul AT1. Legarea este de lunga durata. Telmisartan nu prezinta afinitate pentru alti receptori, inclusiv AT2 si alti receptori AT mai putin caracterizati. Rolul functional al acestor receptori nu este cunoscut, la fel si efectul unei suprastimulari asupra acestora de catre angiotensina II, a carei concentratie plasmatica este crescuta de telmisartan. Telmisartan scade concentratiile plasmatice ale aldosteronului. Telmisartan nu inhiba renina plasmatica umana si nu blocheaza canalele ionice. Telmisartan nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kinaza II), care degradeaza, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de asteptat sa potenteze evenimentele adverse mediate de bradikinina.
O doza de telmisartan 80 mg administrata la voluntarii sanatosi inhiba apoape complet cresterea tensiunii arteriale indusa de angiotensina II. Efectul inhibitor este mentinut pe o perioada de 24 de ore, fiind masurabil pana la 48 de ore.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influenteaza mecanismele reabsorbtiei electrolitice la nivelul tubilor renali, crescand direct excretia de sodiu si clor, in cantitati aproximativ egale. Actiunea diuretica a hidroclorotiazidei determina reducerea volumului plasmatic, creste activitatea reninei plasmatice, creste secretia de aldosteron, crescand in consecinta pierderea urinara de potasiu si bicarbonat si reducand concentratia serica a potasiului. Administrarea in asociere cu telmisartan tinde sa inverseze pierderea de potasiu asociata cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. In cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc in 2 ore, iar efectul maxim se obtine la circa 4 ore, actiunea persistand aproximativ 6-12 ore.
Eficacitate si siguranta clinica
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Dupa prima doza de telmisartan, activitatea antihipertensiva devine evidenta treptat, pe parcursul a 3 ore. Reducerea maxima a tensiunii arteriale este atinsa, in general, la 4-8 saptamani de la inceperea tratamentului si se mentine pe parcursul terapiei pe termen lung. Monitorizarea tensiunii arteriale in ambulator a aratat ca efectul antihipertensiv persista constant pe durata a 24 de ore de la administrare, inclusiv in ultimele 4 ore inainte de administrarea urmatoarei doze. Acest lucru a fost confirmat prin masuratori la momentul efectului
maxim si imediat inaintea administrarii urmatoarei doze (prin concentratii plasmatice maxime aflate constant peste 80%, dupa administrarea unor doze de telmisartan 40 mg si 80 mg, in studii clinice controlate).
La pacientii hipertensivi, telmisartan reduce tensiunea sistolica, dar si pe cea diastolica, fara a modifica pulsul. Eficacitatea antihipertensiva a telmisartanului este comparabila cu cea a substantelor active reprezentative din alte clase de antihipertensive (demonstrata in studii clinice care au comparat telmisartan cu amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida si lisinopril).
La intreruperea brusca a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arteriala revine treptat, pe o perioada de catea zile, la valorile anterioare tratamentului, fara evidentierea hipertensiunii arteriale de rebound. Incidenta tusei uscate a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu telmisartan, decat la cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, in studiile clinice care au comparat direct efectele celor doua terapii antihipertensive.
Preventia cardiovasculara
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului si ale asocierii dintre telmisartan si ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienti, cu varsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boala ischemica coronariana, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitor, afectiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticata a organelor tinta (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculara stanga, macro- sau microalbuminurie), care reprezinta grupa de populatie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.
Pacientii au fost randomizati intr-unul dintre urmatoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg si ramipril 10 mg (n = 8502) si au fost urmariti, in medie, timp de 4,5 ani.
S-a aratat ca telmisartanul are un efect similar ramiprilului, in ceea ce priveste reducerea criteriului de evaluare principal compus constand din deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva. Incidenta criteriului de evaluare principal a fost similara la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) si cu ramipril (16,5%). Indicele de risc pentru telmisartan, comparativ cu ramipril, a fost de 1,01 (97,5 % II 0,93 – 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).
Rata mortalitatii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienti tratati cu telmisartan si, respectiv, de 11,8% la cei tratati cu ramipril.
Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au aratat ca telmisartanul are o eficacitate similara cu a ramiprilului, in ceea ce priveste decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % II 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare principal in studiul de referinta HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care a investigat efectul ramiprilului comparativ cu placebo.
Studiul TRANSCEND a randomizat pacienti care nu tolereaza IECA, dupa criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, in grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu administrare de placebo (n=2972), ambele fiind adaugate medicatiei de baza. Durata medie de urmarire a studiului a fost de 4 ani si 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenta semnificativ statistic privind incidenta criteriului de evaluare principal compus (deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva) - 15,7% la grupul tratat cu telmisartan si 17.0% la grupul la care s-a administrat placebo, cu un indice de risc de 0,92 (95 % II 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu in favoarea telmisartan, fata de placebo, in ceea ce priveste criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol, constand din decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% II 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculara (indice de de hazard 1,03, 95% II 0,85 – 1,24).
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. Pentru informatii mai detaliate, vezi mai sus la subtitlul „Preventia cardiovasculara”.
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, insuficienta renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele.
Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul de cauza cardiovasculara si accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectare a functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
La pacientii tratati cu telmisartan, tusea si angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arteriala mai frecvent, comparativ cu pacientii tratati cu ramipril.
Combinatia dintre telmisartan si ramipril nu a adus beneficii suplimentare fata de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculara si mortalitatea de toate cauzele au fost numeric mai mari in grupul de tratament cu combinatia. In plus, incidenta raportarilor de hiperkaliemie, insuficienta renala, hipotensiune arteriala si sincopa a fost mai mare la grupul tratat cu combinatia. Prin urmare, nu este recomandata administrarea asocierii dintre telmisartan si ramipril la acest grup de populatie.
In cadrul studiului “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) efectuat la pacienti cu varsta de 50 de ani si peste, cu AVC recent, a fost observata o incidenta crescuta a sepsisului pentru telmisartan, comparativ cu placebo, si anume 0,70% comparativ cu 0,49 % [RR 1,43 (interval de incredere 95% 1,00-2,06)]; incidenta sepsisului letal a fost crescuta la pacientii tratati cu telmisartan (0,33%), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (0,16%) [RR 1,43 (interval de incredere 95% de 1,14-3,76)]. Incidenta crescuta de sepsis asociata utilizarii telmisartan poate fi intamplatoare sau legata de un mecanism necunoscut la momentul actual.
Studiile epidemiologice au demonstrat ca tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazida reduce riscul mortalitatii cardiovasculare si morbiditatii.
In prezent nu se cunosc efectele combinatiei in doza fixa telmisartan/HCT asupra mortalitatii cardiovasculare si morbiditatii.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC, dependenta de doza cumulativa. Un studiu a inclus o populatie care a constat din 71533 de cazuri de BCC si din 8629 de cazuri de SCC, corespunzand unei populatii de control de 1 430 833 si respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (II 95%: 1,23-1,35) pentru BCC si de 3,98 (II 95%: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observata o relatie clara doza cumulativa-raspuns, atat pentru BCC, cat si pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibila asociere intre cancerul de buza (SCC) si expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buza au corespuns unei populatii de control de 63067, folosind o strategie de esantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrata o relatie clara doza cumulativa-raspuns, cu un RR de 2,1 (II 95%: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25000 mg) si RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativa cea mai mare (~100000 mg) (vezi si pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu telmisartan hidroclorotiazida la toate subgrupele de copii si adolescenti in hipertensiunea arteriala (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta de hidroclorotiazida si telmisartan nu pare sa modifice farmacocinetica niciuneia dintre componente.
Absorbtie
Telmisartan : dupa administrarea pe cale orala, concentratiile maxime de telmisartan sunt atinse in 0,5-1,5 ore. Biodisponibilitatea absoluta a dozelor de telmisartan 40 mg si 160 mg a fost de 42%, respectiv de 58%. Alimentele reduc usor biodisponibilitatea telmisartanului, cu o reducere a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) de aproximativ 6% in cazul administrarii unei doze de 40 mg si de aproximativ 19% in cazul administrarii unei doze de 160 mg. La 3 ore dupa administrare, concentratiile plasmatice sunt similare atunci cand telmisartan este administrat in conditii de repaus alimentar sau cu alimente. Nu este de asteptat ca aceasta mica reducere a ASC sa produca o diminuare a eficacitatii terapeutice. Telmisartan nu se acumuleaza in proportie semnificativa in plasma dupa administrari repetate. Hidroclorotiazida : dupa administrarea pe cale orala de telmisartan/hidroclorotiazida, concentratiile maxime de hidroclorotiazida sunt atinse in aproximativ 1,0-3,0 ore. Pe baza excretiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absoluta a fost de aproximativ 60%.
Distributie
Telmisartan se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (>99.5 %), in special de albumina si alfa 1 glicoproteina acida. Volumul aparent de distributie al telmisartanului este aproximativ 500 de litri, indicand legare suplimentara la nivel tisular.
Hidroclorotiazida este legata in plasma in proportie de 68%, iar volumul sau aparent de distributie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartan este metabolizat prin conjugare, cu formarea de acil-glucuronoconjugat inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronoconjugatul compusului initial este singurul metabolit identificat la om. Dupa administrarea unei doze unice de telmisartan marcata cu izotop 14C, metabolitul glucuronoconjugat reprezinta aproximativ 11% din cantitatea de substanta marcata radioactiv masurata in plasma. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate in metabolizarea telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizata.
Eliminarea
Telmisartan : dupa administrarea pe cale intravenoasa sau orala de telmisartan marcat cu izotop 14C, cea mai mare parte din doza administrata (>97%) a fost eliminata in materiile fecale, prin bila. In urina au fost regasite cantitati nesemnificative. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului administrat oral este >1500 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica terminal prin de eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazida este excretata aproape in totalitate sub forma nemodificata, in urina. Aproximativ 60% din doza administrata oral este eliminata in decurs de 48 de ore. Eliminarea pe cale renala este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica terminal prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Liniaritate/Non-liniaritate
Telmisartan: farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniara in cazul administrarii dozelor cuprinse intre 20 si 160 mg, cu cresteri mai mari decat proportionale ale concentratiei plasmatice (Cmax si ASC), in cazul cresterii progresive a dozelor.
Hidroclorotiazida prezinta farmacocinetica liniara.
Varstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu difera intre varstnici si subiecti cu varsta sub 65 de ani.
Sex
Concentratiile plasmatice ale telmisartanului sunt in general de 2-3 ori mai mari la femei, decat la barbati. Cu toate acestea, in cadrul studiilor clinice nu au fost semnalate cresteri semnificative ale tensiunii arteriale sau ale incidentei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor. A existat o tendinta de crestere a concentratiilor plasmatice de hidroclorotiazida la femei, comparativ cu barbatii. Aceasta tendinta de crestere nu este considerata ca fiind relevanta din punct de vedere clinic.
Insuficienta renala
Excretia pe cale renala nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza modestei experiente la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min), nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacientii cu functie renala diminuata. Telmisartanul nu este hemodializabil. La pacientii cu disfunctie renala, eliminarea hidroclorotiazidei este redusa. Intr-un studiu tipic efectuat la pacienti cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al hidroclorotiazidei a fost redus. La pacientii cu insuficienta renala in stadiul terminal, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 34 de ore.
Insuficienta hepatica
Studiile farmacocinetice realizate la pacientii cu insuficienta hepatica au indicat o crestere a biodisponibilitatii absolute de pana la 100%. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este nemodificat la pacientii cu insuficienta hepatica.
Date preclinice de siguranta
In cadrul studiilor preclinice de siguranta privind administrarea combinatiei de telmisartan si hidroclorotiazida la sobolani si caini normotensivi, administrarea unor doze care determina o expunere comparabila celei determinate de dozele situate in intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observatii suplimentare fata de administrarea individuala a fiecarei substante. Datele toxicologice obtinute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.
Observatiile toxicologice, cunoscute de asemenea din studiile preclinice cu privire la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei si antagonistii receptorului pentru angiotensina II au fost : reducerea parametrilor eritrocitari (numar de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocrit), modificari ale hemodinamicii renale (crestere a concentratiilor serice ale ureei si creatininei), crestere a activitatii reninei plasmatice, hipertrofie/hiperplazie a celulelor juxtaglomerurale si leziuni la nivelul mucoasei gastrice. Leziunile gastrice au putut fi prevenite/ameliorate prin administrarea de suplimente orale de solutie de clorura de sodiu si gruparea animalelor. La caine s-a observat dilatare tubulara si atrofie. Se considera ca aceste modificari sunt determinate de activitatea farmacologica a telmisartanului.
Desi nu exista dovezi clare ale unui efect teratogen, in cazul administrarii de doze toxice de telmisartan au fost semnalate efecte asupra dezvoltarii postnatale, cum ar fi greutate redusa si intarziere in deschiderea ochilor.
Nu s-au evidentiat mutagenicitate, activitate clastogena relevanta in vitro si carcinogenitate la sobolan si soarece, asociate telmisartanului. Studiile cu privire la hidroclorotiazida au indicat in mod echivoc efecte genotoxice sau carcinogene la unele modele experimentale. Cu toate acestea, experienta vasta privind utilizarea clorotiazidei la om nu a demonstrat asocierea acesteia cu o incidenta crescuta a neoplaziilor.
Pentru potetialul fetotoxic al combinatiei telmisartan/hidroclorotiazida, vezi pct. 4.6.