Acid Ibandronic 150mg, 1 comprimat filmat, Sandoz

Indicatii
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate in perioada de postmenopauza, cu risc crescut de fractura (vezi pct. 5.1).

Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrata, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilita.

Dozaj
Doze

Doza recomandata este un comprimat filmat a 150 mg, o data pe luna. Este de preferat sa se administreze comprimatul la aceeasi data, in fiecare luna.

Acid Ibandronic Sandoz trebuie administrat dimineata pe nemancate (la cel putin 6 ore de la ultima masa) si cu 1 ora inainte de consumul primului aliment sau a primei bauturi (alta decat apa) in ziua respectiva (vezi pct. 4.5) sau inainte de administrarea orala a oricarui medicament sau supliment (incluzand calciu).

In cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite sa ia un comprimat de Acid Ibandronic Sandoz

dimineata dupa ce si-au amintit, cu exceptia cazului in care au ramas mai putin de 7 zile pana la momentul urmatoarei administrari. Pacientele trebuie sa revina la administrarea dozei o data pe luna, la data programata anterior.

Daca administrarea dozei urmatoare este programata in mai putin de 7 zile, pacientele trebuie sa astepte pana la acel moment si sa continue apoi administrarea dozei o data pe luna, la data programata anterior. Pacientele nu trebuie sa utilizeze doua comprimate in decursul aceleiasi saptamani.

Pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente de calciu si/sau vitamina D, daca aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Durata optima a tratamentului cu bifosfonati pentru osteoporoza nu a fost stabilita. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie sa fie re-evaluata periodic la fiecare pacient, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale Acid Ibandronic Sandoz, mai ales dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Acid Ibandronic Sandoz nu este recomandat pacientelor cu clearance al creatininei sub 30 ml/min din cauza experientei clinice limitate (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata, la care clearance-ul creatininei este mai mare sau egal cu 30 ml/min.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Persoane varstnice (peste 65 ani)

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu s-a efectuat o administrare relevanta cu Acid Ibandronic Sandoz la copiii sub 18 ani, iar Acid Ibandronic Sandoz nu a fost studiat la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Mod de administrare Pentru administrare orala

Comprimatele trebuie inghitite intregi cu un pahar cu apa (180 pana la 240 ml), in timp ce pacienta sta asezata sau este in ortostatism. Nu trebuie utilizata apa cu o concentratie crescuta de calciu. Daca exista o ingrijorare in ceea ce priveste nivelul potential ridicat de calciu in apa de la robinet (apa grea), se recomanda sa utilizati apa imbuteliata, cu un continut scazut de minerale.

Pacientele nu trebuie sa stea in clinostatism timp de 1 ora dupa administrarea Acid Ibandronic Sandoz.

Apa este singura bautura cu care trebuie administrat Acid Ibandronic Sandoz.

Pacientele nu trebuie sa mestece sau sa suga comprimatul, din cauza posibilitatii de aparitie a ulceratiilor orofaringiene.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1

Hipocalcemie

Anomalii ale esofagului care intarzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia

Incapacitatea de a sta in sezut sau in ortostatism timp de cel putin 60 minute.

Atentionari
Hipocalcemie

Hipocalcemia existenta trebuie corectata inainte de inceperea tratamentului cu Acid Ibandronic Sandoz. Si alte tulburari ale metabolismului osos si mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul adecvat de calciu si vitamina D.

Iritatii gastro-intestinale

Bifosfonatii administrati oral pot determina iritatia locala a mucoasei portiunii superioare a tractului gastro-intestinal. Datorita acestor efecte posibil iritante si a potentialului de agravare a bolii de fond, se recomanda prudenta la administrarea Acid Ibandronic Sandoz la pacientele cu tulburari active ale tractului gastro-intestinal superior (cum sunt esofagul Barret, disfagia, alte afectiuni esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcerele).

La pacientele carora li se administreaza bifosfonati pe cale orala au fost raportate reactii adverse cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, in unele cazuri severe si necesitand spitalizare, rar insotite de hemoragie sau urmate de strictura sau perforatie esofagiana. Riscul de reactii adverse esofagiene severe pare sa fie mai mare la pacientele care nu respecta recomandarile de dozaj si/sau continua tratamentul cu bifosfonati pe cale orala, dupa aparitia simptomelor sugestive de iritatie esofagiana. Pacientele trebuie sa acorde o atentie speciala si sa urmeze instructiunile de dozaj (vezi pct.

4.2).

Medicii trebuie sa fie atenti la orice semne sau simptome care indica o posibila reactie esofagiana si pacientele trebuie sa fie instruite sa intrerupa administrarea Acid Ibandronic Sandoz si sa solicite consult medical in cazul in care dezvolta disfagie, odinofagie, durere retrosternala sau pirozis nou aparut sau agravarea pirozisului preexistent.

In timp ce in studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, dupa punerea pe piata, au fost rapoarte ulcere gastrice si duodenale in timpul administrarii orale de bifosfonati, unele severe si cu complicatii.

Deoarece atat medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cat si bifosfonatii sunt asociate cu iritatia gastro-intestinala, trebuie luate masuri de precautie in timpul administrarii concomitente.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar a fost raportata foarte rar in perioada de dupa punerea pe piata la pacientii tratati cu acid ibandronic pentru osteoporoza (vezi punctul 4.8).

Initierea tratamentului sau a unui nou ciclu de tratament trebuie amanata la pacientii cu leziuni deschise nevindecate ale tesuturilor moi de la nivelul gurii.

Este recomandata o examinare dentara cu preventie stomatologica adecvata inainte de tratamentul cu Acid Ibandronic Sandoz la pacientii cu factori de risc asociati.

Urmatorii factori de risc trebuie luati in considerare la evaluarea riscului pacientului de a dezvolta osteonecroza de maxilar:

Potenta medicamentului care inhiba resorbtia osoasa (risc mai mare pentru substantele active cu potenta mare), calea de administrare (risc mai mare pentru administrarea parenterala) si doza cumulativa a tratamentului administrat pentru inhibarea resorbtiei osoase

Neoplasm, afectiuni asociate (de exemplu anemie, coagulopatii, infectii), fumat

Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului si gatului

Igiena orala deficitara, afectiuni periodontale, proteze care nu sunt fixate corespunzator,

antecedente de boli dentare, proceduri dentare invazive, de exemplu extractii dentare.

In timpul tratamentului cu Acid Ibandronic Sandoz, toti pacientii trebuie incurajati sa mentina o buna igiena orala, sa faca controale stomatologice de rutina si sa raporteze imediat orice simptome la nivelul cavitatii bucale, de exemplu mobilitate dentara, durere sau inflamatii, sau leziuni care nu se vindeca sau supuratii. In timpul tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie realizate numai dupa o evaluare atenta si trebuie evitat ca acestea sa aiba loc in apropierea perioadei de administrare a Acid Ibandronic Sandoz.

Planul de tratament al pacientilor care dezvolta osteonecroza de maxilar trebuie sa fie elaborat in stransa colaborare dintre medicul curant si un stomatolog sau medic specialist chirurgie buco-maxilo-faciala cu exeperienta in tratamentul osteonecrozei de maxilar. Trebuie luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu Acid Ibandronic Sandoz pana la vindecarea afectiunilor si ameliorarea factorilor de risc asociati acolo unde este posibil.

Fracturi femurale atipice

In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale, de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi.

La pacientii la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica pana la finalizarea evaluarii trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.

Insuficienta renala

Datorita experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

Intoleranta la galactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni medicamente-alimente

Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, in general, redusa in prezenta alimentelor. In special produsele care contin calciu, incluzand laptele, si alti cationi polivalenti (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) pot sa interfere cu absorbtia acidului ibandronic, asa cum reiese din studiile efectuate la animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie sa manance pe durata noptii (cel putin 6 ore) inainte de administrarea acidului ibandronic si sa continue repausul alimentar timp de 1 ora dupa administrarea

acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).

Interactiuni cu alte medicamente

Nu sunt de asteptat interactiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si a fost demonstrat ca nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat doar prin excretie renala si nu este supus metabolizarii.

Suplimente care contin calciu, antiacide si unele medicamente administrate pe cale orala care contin cationi polivalenti

Este posibil ca suplimentele care contin calciu, antiacidele si unele medicamente administrate pe cale orala care contin cationi polivalenti (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) sa interfere cu absorbtia acidului ibandronic. Prin urmare, pacientele nu trebuie sa utilizeze alte medicamente pe cale orala timp de cel putin 6 ore inainte de administrarea acidului ibandronic si timp de 1 ora dupa administrarea acidului ibandronic.

Acidul acetilsalicilic si AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene si bisfosfonatii sunt asociate cu iritatie gastrointestinala, se recomanda precautie in timpul administrarii concomitente (vezi pct. 4.4).

Blocanti H2 sau inhibitori ai pompei de protoni

Din totalul de peste 1500 paciente inrolate in studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu administrare lunara cu schema terapeutica cu administrare zilnica de acid ibandronic, 14% si 18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni dupa unul, respectiv doi ani. Intre aceste paciente, incidenta evenimentelor la nivelul tractului gastro-intestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o data pe luna a fost similara celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg zilnic.

La voluntarii sanatosi de sex masculin si la femei aflate in perioada postmenopauza, administrarea intravenoasa a ranitidinei a determinat cresterea cu aproximativ 20% a biodisponibilitatii acidului ibandronic, probabil ca rezultat al aciditatii gastrice scazute. Totusi, deoarece aceasta crestere se situeaza in variabilitatea normala a biodisponibilitatii acidului ibandronic, se considera ca nu este necesara ajustarea dozei, daca Acid Ibandronic Sandoz este administrat concomitent cu antagonisti H2 sau cu alte substante active care cresc pH-ul gastric.

Sarcina
Sarcina

Acid Ibandronic Sandoz este recomandat pentru utilizare numai la femeile aflate in perioada de postmenopauza si nu trebuie luat de femeile cu potential fertil. Nu exista date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la sobolani au demonstrat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potential nu este cunoscut.

Acid Ibandronic Sandoz nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se stie daca acidul ibandronic este excretat in laptele matern. Studiile efectuate la femelele de sobolan care alaptau au demonstrat prezenta unor concentratii mici de acid ibandronic in lapte, dupa administrarea intravenoasa.

Acid Ibandronic Sandoz nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu exista date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrare pe cale orala, acidul ibandronic a scazut fertilitatea. In studiile efectuate la sobolani prin administrare pe cale intravenoasa, acidul ibandronic a scazut fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Pe baza profilului farmacodinamic si farmacocinetic si a reactiilor adverse raportate, este de asteptat ca acidul ibandronic nu are influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai grave reactii adverse raportate sunt reactie/soc anafilactic, fracturi femurale atipice, osteonecroza de maxilar, iritatie gastro-intestinala, inflamatie oculara (vezi paragraful “Descrierea reactiilor adverse selectate” si pct. 4.4). Cele mai frecvente reactii averse raportate sunt artralgia si simptomele asemanatoare gripei. Aceste simptome se asociaza, de obicei, cu prima doza, administrata pe o perioada scurta de timp, de intensitate usoara pana la moderata si se remit in urma continuarii tratamentului, fara a necesita masuri de remediere (vezi paragraful “ Afectiune asemanatoare gripei”).

Lista tabelara a reactiilor adverse

In tabelul 1 este descrisa o prezentare completa a reactiilor adverse cunoscute. Siguranta administrarii acidului ibandronic 2,5 mg pe zi pe cale orala a fost evaluata la 1251 paciente tratate in 4 studii clinice controlate cu placebo; marea majoritate a pacientelor au provenit dintr-un studiu pivot de tratament (MF 4411), desfasurat pe durata a trei ani.

Intr-un studiu efectuat la femei cu osteoporoza aflate in perioada de postmenopauza, pe durata a doi ani (BM 16549), profilurile generale de siguranta ale administrarii acidului ibandronic 150 mg o data pe luna si ale administrarii acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi au fost similare. Proportia generala a pacientelor la care a aparut o reactie adversa a fost de 22,7% si 25,0% pentru acid ibandronic 150 mg o data pe luna dupa un an si, respectiv, doi ani. In majoritatea cazurilor, reactiile adverse nu au determinat intreruperea tratamentului.

Reactiile adverse sunt enumerate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme, organe si pe categoria de frecventa.

Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (peste 1/10), frecvente (≥ 1/100 pana la sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 pana la sub 1/100), rare (≥ 1/10000 pana la sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarui grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii.

Tabel 1: Reactiile adverse care apar la femeile aflate in post-menopauza tratate cu Acid Ibandronic Sandoz 150 mg o data pe luna sau cu acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi in studiile de faza III BM 16549 si MF 4411 si din experienta de dupa punerea pe piata.

*Vezi informatiile suplimentare de mai jos

†Identificate in experienta de dupa punerea pe piata Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii adverse gastro-intestinale

Pacientele cu antecedente de boala gastro-intestinala, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fara sangerare recenta sau spitalizare si pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos au fost incluse in studiul cu tratament administrat o data pe luna. La aceste paciente nu au existat diferente intre incidenta evenimentelor adverse in portiunea superioara a tractului gastro-intestinal, aparute in cazul tratamentului cu 150 mg o data pe luna comparativ cu cele aparute in cazul tratamentului cu 2,5 mg o data pe zi.

Afectiune asemanatoare gripei

Afectiunea asemanatoare gripei include evenimente raportate ca reactie de faza acuta sau simptome incluzand mialgie, artralgie, febra, frisoane, fatigabilitate, greata, pierderea poftei de mancare sau durere

osoasa.

Osteonecroza de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroza de maxilar, in special la pacientii cu neoplasm tratati cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, precum acid ibandronic (vezi punctul 4.4). Au fost raportate cazuri de osteonecroza de maxilar in perioada de dupa punerea pe piata a acidului ibandronic.

Inflamatie oculara

La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestari ale inflamatiei oculare cum ar fi uveita, episclerita si sclerita. In unele cazuri, aceste evenimente nu au disparut decat in momentul in care tratamentul cu acid ibandronic a fost intrerupt.

Reactie/soc anafilactic

La pacientii tratati cu acid ibandronic pe cale intravenoasa au fost raportate cazuri de reactie/soc anafilactic, inclusiv reactii care au pus viata in pericol.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.

Cu toate acestea, pe baza informatiilor privind aceasta clasa de substante, supradozajul pe cale orala poate determina reactii adverse la nivelul portiunii superioare a tractului gastro-intestinal (cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagita, gastrita sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide si orice reactie adversa trebuie tratata simptomatic. Din cauza riscului de iritatie esofagiana, nu trebuie induse varsaturile, iar pacientul trebuie sa ramana in ortostatism.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC: M05BA06.

Mecanism de actiune

Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenta mare, care apartine grupului de compusi bifosfonati care contin azot si care actioneaza selectiv asupra tesutului osos si inhiba specific activitatea osteoclastelor, fara a influenta direct formarea osoasa. Acidul ibandronic nu interfera cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate in perioada de postmenopauza, administrarea de acid ibandronic duce la o crestere progresiva neta a masei de substanta osoasa si determina o incidenta scazuta a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre valorile din perioada de premenopauza.

Efecte farmacodinamice

Actiunea farmacodinamica a acidului ibandronic consta in inhibarea resorbtiei osoase. In vivo, acidul

ibandronic previne distrugerea osoasa indusa experimental prin intreruperea functiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La sobolanii tineri (crestere rapida), resorbtia osoasa endogena este, de asemenea, inhibata, determinand o crestere normala a masei osoase comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirma faptul ca acidul ibandronic este un inhibitor cu potenta crescuta al activitatii osteoclastice. La sobolanii in crestere nu s-a constatat o tulburare a mineralizarii, chiar la doze mai mari de 5000 de ori decat doza necesara pentru tratamentul osteoporozei.

Atat administrarea zilnica cat si intermitenta (cu perioade lungi de pauza intre administrari) de lunga durata la sobolani, caini si maimute a fost asociata cu formarea unui os nou cu calitate normala si cu rezistenta mecanica mentinuta sau crescuta, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrarii acidului ibandronic zilnic cat si intermitent, cu interval de pauza de 9-10 saptamani, a fost confirmata intr-un studiu clinic (MF 4411), in care acidul ibandronic si-a demonstrat eficacitatea impotriva fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificari biochimice care indica inhibarea dependenta de doza a resorbtiei osoase, incluzand supresia markerilor biochimici urinari ai degradarii colagenului osos [cum sunt deoxipiridinolina si N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)].

Intr-un studiu de bioechivalenta de faza 1 efectuat la 72 femei aflate in perioada de post-menopauza carora li s-a administrat pe cale orala o doza de 150 mg la interval de 28 zile, pana la un total de patru doze, inhibarea concentratiei plasmatice a CTX dupa administrarea primei doze a fost observata cel mai devreme dupa 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibarii 28%), cu o valoare medie a inhibarii maxime (69%) observata 6 zile mai tarziu. Dupa administrarea celei de a treia si a patra doze, valoarea medie a inhibarii maxime la 6 zile dupa administrarea dozei a fost 74% si a scazut la 56% la 28 zile dupa administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a intreruperii administrarii, a aparut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbtiei osoase.

Eficacitate si siguranta clinica

Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice trebuie luati in considerare factorii de risc independenti, de exemplu valoarea mica a DMO, varsta, existenta unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat si greutatea corporala redusa.

Acid ibandronic 150 mg administrat o data pe luna

Densitatea minerala osoasa (DMO)

Administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna s-a dovedit a fi cel putin la fel de eficace ca si administrarea acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi in ceea ce priveste cresterea DMO intr-un studiu dublu orb, multicentric (BM 16549), desfasurat pe durata a doi ani la femei aflate in perioada post- menopauza cu osteoporoza (cu o valoare initiala a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS). Aceasta a fost demonstrata atat in analiza primara dupa un an cat si in analiza de confirmare a criteriului primar dupa doi ani (Tabel 2).

Tabelul 2: Valoarea relativa medie a modificarii DMO comparativ cu valoarea initiala la nivelul coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului dupa un an (analiza primara) si doi ani de tratament (pentru intreaga populatie inclusa in protocol) in studiul BM 16549

In plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna s-a dovedit a fi superioara administrarii acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi in ceea ce priveste cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, intr-o analiza prospectiva planificata la un an, p = 0,002 si la doi ani, p sub 0,001.

Dupa un an (analiza primara), 91,3% (p = 0,005) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna au prezentat o crestere a DMO mai mare sau egala cu valoarea initiala (paciente cu raspuns terapeutic evidentiat prin cresterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi. Dupa doi ani, 93,5% (p = 0,004) tratate cu acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 86,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au raspuns la tratament.

In ceea ce priveste DMO la nivelul intregului sold, 90% (p sub 0,001) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 76,7% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au prezentat dupa un an cresteri ale valorii DMO la nivelul intregului sold mai mari decat sau egale cu valorile initiale. Dupa doi ani, 93,4% (p sub 0,001) dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 78,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au prezentat cresteri ale valorii DMO la nivelul intregului sold mai mari sau egale cu valorile initiale.

In cazul aplicarii unui criteriu mai strict, care asociaza atat DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare cat si cea de la nivelul intregului sold, 83,9% (p sub 0,001) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 65,7% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au prezentat raspuns terapeutic dupa un an. Dupa doi ani, 87,1% (p sub 0,001) si 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu in cazul administrarii a 150 mg o data pe luna respectiv,

2,5 mg o data pe zi.

Markerii biochimici ai turn-overului osos

Scaderi semnificative clinic ale valorilor concentratiilor plasmatice ale CTX s-au observat in toate momentele stabilite in care s-au facut determinari, adica lunile 3, 6, 12 si 24. Dupa un an (analiza primara) modificarea relativa mediana fata de valoarea initiala a fost de –76% in cazul administrarii de acid ibandronic 150 mg o data pe luna si –67% in cazul administrarii acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi. Dupa doi ani, modificarea mediana relativa fata de valoarea initiala a fost de –68% si –62% in cazul administrarii a 150 mg o data pe luna, respectiv a 2,5 mg o data pe zi.

Dupa un an, 83,5% (p = 0,006) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 73,9% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au

prezentat raspuns terapeutic (definit ca o scadere peste 50% fata de valoarea initiala). Dupa doi ani 78,7% (p = 0,002) si 65,6% dintre paciente au prezentat raspuns terapeutic in cazul administrarii a 150 mg o data pe luna respectiv, 2,5 mg o data pe zi.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de asteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna sa fie cel putin la fel de eficace in prevenirea fracturilor ca si administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi.

Acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi

In studiul clinic initial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scadere semnificativa statistic si relevanta clinic a incidentei noilor fracturi vertebrale evidentiate clinic, morfometric si radiografic (tabel 3). In acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat in cazul administrarii in doze orale de 2,5 mg o data pe zi si de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de consumul primului aliment sau a primei bauturi din ziua respectiva (perioada de repaus alimentar dupa administrare). Studiul a inrolat femei cu varsta cuprinsa intre 55 pana la 80 ani, care erau de cel putin 5 ani in perioada de post-menopauza, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare intre 2 si 5 DS sub valoarea medie din pre-menopauza (scor T) la cel putin o vertebra (L1-L4) si care au avut una pana la patru fracturi vertebrale obisnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic cate 500 mg calciu si cate 400 UI vitamina D. Eficacitatea a fost evaluata la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativa statistic si relevanta clinic a incidentei noilor fracturilor vertebrale. Aceasta schema terapeutica a redus incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate radiografic cu 62% (p = 0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p = 0,0006) dupa 2 ani. Nu s-au observat diferente semnificative statistic dupa 1 an de tratament (p = 0,056). Efectul antifractura s-a mentinut pe toata durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

De asemenea, incidenta fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusa semnificativ, cu 49% (p = 0,011). In plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidentiat prin reducerea semnificativa statistic a scaderii in inaltime, comparativ cu placebo (p sub 0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (II% 95%)

Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior intr-o analiza a subpopulatiilor de paciente care aveau ca valoare initiala a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populatia generala.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (II% 95%), la pacientele care aveau ca valoare initiala a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5

In populatia generala de pacienti din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non- vertebrale, totusi administrarea zilnica de acid ibandronic pare a fi eficienta in subpopulatia cu risc crescut (DMO col femural, scorT sub -3,0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractura de 69%.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat cresterea progresiva a DMO la niveluri vertebrale si non-vertebrale ale scheletului.

Cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare dupa trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo si de 6,5% comparativ cu valoarea initiala. Comparativ cu valoarea initiala, cresterea DMO la nivelul intregului sold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul intregului sold si de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar si osteocalcina plasmatica) au evidentiat modelul asteptat de reducere pana la valorile din pre-menopauza si o reducere maxima obtinuta in decursul unei perioade de 3-6 luni.

O reducere semnificativa clinic de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbtiei osoase s-a observat cel mai devreme la o luna dupa inceperea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

Dupa intreruperea tratamentului, exista o revenire la valorile patologice ale resorbtiei osoase crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauza.

Analiza histologica a biopsiei osoase dupa 2 si 3 ani de tratament la femeile aflate in perioada de post- menopauza a demonstrat ca osul are calitate normala si nu a indicat niciun defect de mineralizare.

Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2)

Nu exista date disponibile referitoare la eficacitatea si siguranta acidului ibandronic la copii si adolescenti, deoarece nu au fost studiate la aceasta grupa de pacienti.

Proprietati farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentratiile plasmatice existente, asa cum s-a demonstrat in diferite studii la animale si la om.

Absorbtie

Dupa administrare orala, absorbtia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapida, iar cresterea concentratiilor plasmatice este proportionala cu doza administrata, pana la doza orala de 50 mg; la doze mai mari de 50 mg s-au observat cresteri mai mari decat cele proportionale cu doza.

Concentratiile plasmatice maxime s-au observat in decurs de 0,5 pana la 2 ore (in medie 1 ora), in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absoluta a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbtiei este redusa cand este administrat impreuna cu alimente sau bauturi (altele decat apa). Biodisponibilitatea este scazuta cu aproximativ 90% daca acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observata la pacientele care nu au ingerat alimente sau bauturi. Nu s-a evidentiat reducerea semnificativa a biodisponibilitatii in cazul in care acidul ibandronic s- a administrat cu 60 minute inainte de prima masa a zilei. Atat biodisponibilitatea, cat si cresterile DMO sunt reduse, daca alimentele sau bauturile sunt ingerate la mai putin de 60 minute dupa administrarea de acid ibandronic.

Distributie

Dupa expunerea sistemica initiala, acidul ibandronic se leaga rapid la nivel osos sau este excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie terminal este de cel putin 90 l, iar proportia din doza care ajunge la nivel osos este estimata a fi 40-50% din doza aflata in circulatia sistemica. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinata in vitro, la concentratii terapeutice) si, ca urmare, exista un potential mic de interactiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.

Metabolizare

Nu exista nicio dovada ca acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.

Eliminare

Fractia absorbita de acid ibandronic este eliminata din circulatie prin absorbtie osoasa (estimata la 40- 50% la femeile aflate in perioada de post-menopauza), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renala. Fractia neabsorbita de acid ibandronic este eliminata nemodificata in materiile fecale.

Intervalul timpilor de injumatatire plasmatica aparenti observati este larg, timpul de injumatatire plasmatica terminal aparent este, in general, cuprins intre 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind in mare masura de durata studiului, doza utilizata si sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reala a timpului de injumatatire plasmatica terminal sa fie substantial mai mare, asa cum este in cazul celorlalti bifosfonati. Concentratiile plasmatice initiale scad rapid, atingand 10% din valoarea concentratiilor maxime in decurs de 3 ore dupa administrare intravenoasa si de 8 ore dupa administrarea orala.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse in intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sanatoase aflate in perioada de post-menopauza) reprezinta 50-60% din clearance-ul total si este dependent de clearance-ul creatininei. Se considera ca diferenta intre clearance-ul total aparent si clearance-ul renal reflecta preluarea acidului ibandronic la nivel osos.

Calea de secretie nu include sistemele de transport cunoscute pentru acizi si baze, implicate in excretia altor substante active. In plus, acidul ibandronic nu inhiba principalele izoenzime hepatice P450 la om si nu induce citocromul P450 la sobolani.

Farmacocinetica in situatii clinice speciale

Sex

Biodisponibilitatea si farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la barbati si la femei.

Rasa

Nu exista dovezi ale niciunei diferente interetnice clinic relevante intre asiatici si caucazieni, in ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Exista putine date disponibile privind pacientii de origine africana.

Insuficienta renala

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienta renala este dependent in mod liniar de clearance-ul creatininei.

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata (clearance al creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) asa cum s-a demonstrat in studiul BM 16549, in cadrul caruia majoritatea pacientelor a avut insuficienta renala usora pana la moderata.

Pacientele cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doza orala de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentratii plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu functie renala normala, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. Dupa administrarea intravenoasa a 0,5 mg, clearance-ul total, renal si non-renal au scazut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienta renala severa, dar nu a existat o reducere a tolerabilitatii asociate cresterii expunerii. Datorita experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Proprietatile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s-au evaluat la pacientele aflate in stadii terminale ale bolii renale, tratate prin alte metode decat prin hemodializa. La aceste paciente, proprietatile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc si, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat in astfel de cazuri.

Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)

Nu exista date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienta hepatica. Ficatul nu are rol semnificativ in clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excretie renala si prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesara la pacientele cu insuficienta hepatica.

Varstnici (vezi pct. 4.2)

Intr-o analiza multivariata, varsta nu a fost identificata ca fiind un factor independent al unuia dintre parametrii farmacocinetici studiati. Deoarece functia renala se reduce cu varsta, acesta este singurul factor de luat in considerare (vezi paragraful insuficienta renala).

Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si 5.1)

Nu exista date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de varsta.

Date preclinice de siguranta
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la caini numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maxima la om, fapt care indica o relevanta mica pentru utilizarea clinica.

Mutagenitate/carcinogenitate

Nu s-a observat potential carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidentiat nicio dovada a activitatii genetice a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Nu a existat nicio dovada a efectului toxic direct asupra fatului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la sobolanii si iepurii carora li s-a administrat pe cale orala acid ibandronic si nu au existat reactii adverse asupra dezvoltarii la generatia F1 la sobolani, la o expunere de cel putin 35 de ori mai mare decat expunerea la om. In studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, efectele asupra fertilitatii au constat in cresterea pierderilor in perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg si zi si mai mari. In studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic scade numarul de spermatozoizi la doze de 0,3 si 1 mg/kg si zi si scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg si zi si la femele la doze de 1,2 mg/kg si zi. In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan, reactiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele observate la clasa bifosfonatilor. Acestea includ o scadere a numarului de locuri de implantare, interferenta cu nasterea naturala (distocie) si o crestere a malformatiilor viscerale (sindromul ureter renal pelvin).