Indicatii
Tratamentul si profilaxia leziunilor cutanate si de la nivelul mucoaselor determinate de infectia cu virusul Herpes simplex (VHS), incluzand infectia primara si recidivele infectiilor genitale (cu exceptia VHS neonatal si infectiile severe VHS la copiii imunodeprimati).
Suprimarea (profilaxia recurentelor) infectiilor recurente cu virusul Herpes simplex la pacienti imunocompetenti.
Profilaxia infectiilor cu virusul Herpes simplex la pacienti imunocompromisi.
Tratamentul infectiilor cu Herpes zoster la pacienti imunocompetenti si imunocompromisi.
(Tratamentul cu aciclovir in stadiu incipient este benefic in reducerea durerii, putand preveni dezvoltarea nevralgiei postherpetice)
Tratamentul infectiilor cu virus varicello zosterian (VVZ) la pacienti imunocompromisi.
Dozaj
Doze
Adulti
Tratamentul infectiilor cu virus Herpes simplex: Doza zilnica recomandata este de 200 mg aciclovir de 5 ori pe zi la interval de aproximativ 4 ore, doza de noapte fiind omisa. Durata tratamentului trebuie sa fie de cel putin 5 zile, dar in cazul unor infectii severe durata tratamentului poate fi extinsa.
In cazul pacientilor imunodeprimati (ex. dupa transplant de maduva osoasa) sau a celor cu malabsorbtie, doza zilnica poate fi dublata la 400 mg aciclovir de 5 ori pe zi zi sau poate fi luata in consideratie administrarea intravenoasa de aciclovir.
Dozele trebuie administrate cat mai devreme posibil de la debutul infectiei; pentru episoadele recurente administrarea este de preferat sa se faca in faza prodromala sau la primele aparitii ale leziunilor.
Tratamentul infectiilor recurente cu virus Herpes simplex la pacientii imunocompetenti: Doza zilnica recomandata este de 200 mg aciclovir de 4 ori pe zi la interval de aproximativ 6 ore. Pentru multi pacienti este mai convenabila administrarea a 400 mg aciclovir de 2 ori pe zi la interval de aproximativ 12 ore.
Posologia poate fi diminuata la 200 mg aciclovir de 3 ori pe zi la interval de aproximativ 8 ore sau chiar de 2 ori pe zi la interval de 12 ore, cu pastrarea eficacitatii. Unii pacienti au prezentat recurente ale infectiei la doze de 800 mg aciclovir pe zi.
Tratamenul de lunga durata trebuie intrerupt periodic, la intervale de 6 pana la 12 luni, pentru a putea observa posibilele modificari in evolutia naturala a bolii.
Tratamentul profilactic al infectiilor cu virus Herpes simplex la pacientii imunocompromisi: Doza zilnica recomandata este de 200 mg aciclovir de 4 ori pe zi la interval de aproximativ 6 ore.
La pacientii cu functia imunitara sever compromisa (ex. dupa transplantul de maduva osoasa) sau la pacientii cu malabsorbtie, doza poate fi dublata la un comprimat 400 mg de 4 ori pe zi sau poate fi luata in consideratie administrarea intravenoasa de aciclovir.
Durata tratamentului profilactic trebuie sa fie stabilita in functie de durata perioadei de risc in care se afla pacientul.
Tratamentul pacientilor cu Herpes zoster si Varicela: Doza zilnica recomandata este de 800 mg aciclovir de 5 ori pe zi administrate la interval de aproximativ 4 ore, doza de noapte fiind omisa. Durata tratamentului este de 7 zile.
In cazuri severe la pacientii cu functie imunitara compromisa (ex. dupa transplant de maduva osoasa) sau la pacientii cu malabsorbtie, se recomanda administrarea intravenoasa de aciclovir.
Pentru a avea efecte terapeutice optime este recomandata inceperea tratamentului cat mai devreme, dupa debutul infectiei. Tratamentul leziunilor cu Herpes zoster este mai eficace daca initierea se face cat mai rapid posibil dupa debutul eruptiei.
Copii si adolescenti
Tratamentul si profilaxia infectiilor cu virus Herpes simplex la pacientii imunocompromisi:Copiii cu varsta de 2 ani si peste pot primi o doza zilnica ca si pentru adulti (respectiv 200 mg aciclovir de 5 ori pe zi), copiii cu varsta sub 2 ani trebuie sa primeasca ½ din doza adultului (100 mg aciclovir de 5 ori pe zi).
Comprimatele de Aciclovir nu sunt potrivite pentru administrarea la copii cu varsta sub 2 ani de aceea se recomanda administrarea altor forme de aciclovir.
Tratamentul varicelei la copii imunocompromisi:
Copii cu varsta de 6 ani si peste: 800 mg de 4 ori pe zi.
2-5 ani: 400 mg de 4 ori pe zi.
Copii cu varsta sub 2 ani: 200 mg de 4 ori pe zi.
Pentru calcularea mai exacta a dozei, doza zilnica recomandata este de 20 mg/kg corp (pana la maximum 800 mg) de 4 ori pe zi.
Durata tratamentului este de 5 zile.
Nu exista date suficiente privind utilizarea aciclovir pentru profilaxia infectiilor recurente cu virus Herpes simplex, tratamentul infectiilor cu virus Herpes zoster sau tratamentul Varicelei in cazul copiilor imunocompetenti.
Administrarea la varstnici
La acesti pacienti excretia aciclovirului poate fi diminuata in concordanta cu scaderea clearance-ului creatininei. La varstnici trebuie luata in considerare posibilitatea prezentei unei insuficiente renale iar doza trebuie ajustata in consecinta (vezi Administrarea in insuficienta renala). La pacientii varstnici carora li se administreaza doze orale mari de aciclovir trebuie asigurata o hidratare adecvata.
Administrarea in insuficienta renala
Se recomanda precautie in cazul administrarii de aciclovir la pacientii cu insuficienta renala.
Trebuie asigurata o hidratare adecvata. In stabilirea tratamentului in infectiile cu Herpes simplex la pacientii cu insuficienta renala, dozele orale recomandate trebuie sa nu determine efecte cumulative peste nivelul de siguranta prestabilit prin administrarea intravenoasa. La pacientii cu infectie cu Herpes simplex si cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 10 ml/min) doza recomandata de aciclovir este de 200 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore.
In tratamentul infectiilor cu Herpes zoster si in tratamentul varicelei la pacientii cu functia imunitara sever compromisa, se recomanda ajustarea dozei la 800 mg de 2 ori pe zi la interval de aproximativ 12 ore (clearance-ul creatininei mai mic de 10 ml/min), si respectiv la 800 mg de 3 ori pe zi la interval de aproximativ 8 ore in cazul pacientilor cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei de 10-25 ml/min).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie inghitite intregi sau dupa sfaramare, cu o mica cantitate de apa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la valaciclovir sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Gradul de hidratare: trebuie asigurata si mentinuta o hidratare adecvata la pacientii care primesc doze orale mari de aciclovir (de exemplu in infectia cu Herpes zoster 4 g pe zi), pentru a evita riscul toxicitatii renale. Riscul insuficientei renale este crescut de utilizarea altor medicamente nefrotoxice.
Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala si la pacientii varstnici:
Aciclovirul este eliminat pe cale renala, de aceea doza trebuie redusa la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).
Pacientii varstnici pot prezenta o reducere a functiei renale si, de aceea trebuie luata in considerare reducerea dozelor la acest grup de pacienti. Atat pacientii varstnici cat si cei cu insuficienta renala, prezinta un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse neurologice si de aceea trebuie atent monitorizati pentru identificarea acestor efecte. In general, in cazurile raportate reactiile au fost reversibile la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Administrarea prelungita sau repetata a aciclovirului la pacienti cu functia imunitara compromisa poate determina selectia tulpinilor virale cu reducerea sensibilitatii la medicament, ducand la lipsa unui raspuns terapeutic prin continuarea tratamentului. (vezi pct.5.1).
Rezultatele studiilor clinice efectuate pana in prezent nu au adus dovezi clare, inechivoce in sprijinul reducerii riscului complicatiilor asociate Varicelei la pacientii cu sistemul imunitar normal tratati cu aciclovir.
Fiecare comprimat de Aciclovir 200 mg contine 213,6 mg lactoza monohidrat. Pacientii cu intoleranta ereditara la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Aciclovirul este eliminat nemodificat prin urina, pe calea secretiei active a tubilor renali. Orice medicament administrat concomitent care este eliminat prin acelasi mecanism poate determina cresterea concentratiei plasmatice a aciclovirului. Datorita acestui mecanism, probenecidul si cimetidina cresc ASC a aciclovirului si reduc clearance-ul renal al aciclovirului. Similar, administrarea concomitenta de aciclovir cu micofenolat de mofetil, un medicament imunosupresor, administrat la pacientii cu transplant, a determinat cresterea ASC plasmatic al aciclovirului si al metabolitului inactiv al micofenolatului de mofetil. Cu toate acestea nu este necesara ajustarea dozelor datorita indicelui terapeutic mare al aciclovirului.
Un studiu experimental la care au participat cinci subiecti de sex masculin, indica faptul ca terapia concomitenta cu aciclovir creste ASC a teofilinei cu aproximativ 50%. Se recomanda determinarea concentratiilor plasmatice in timpul tratamentului concomitent cu aciclovir.
Sarcina
Sarcina
Utilizarea aciclovirului trebuie luata in considerare numai in cazul in care balanta beneficiu/risc este pozitiva. Dupa punerea pe piata, inregistrarile privind utilizarea aciclovirului in timpul sarcinii a evidentiat rezultatele expunerii femeilor insarcinate la toate formele de aciclovir. Concluziile in urma acestor inregistrari au aratat ca defectele congenitale descrise in urma expunerii la aciclovir nu au fost mai numeroase raportat la populatia totala si nu s-a putut stabili daca aceste defecte au avut o cauza comuna, specifica.
Administrarea sistemica de aciclovir in cadrul testelor standard internationale, nu a produs efecte embriotoxice sau teratogene la iepuri, sobolani sau soareci. La administrarea aciclovirului in cadrul unui test nestandardizat, la sobolani, au fost observate anomalii fetale, dar numai dupa administrarea subcutanata a unor doze mari care au produs toxicitate materna. Relevanta clinica a acestor observatii este incerta.
Alaptarea
Dupa administrarea dozelor de 200 mg aciclovir de 5 ori pe zi, acesta a fost detectat in laptele matern in concentratii de 0,6 pana la 4,1 ori fata de concentratiile plasmatice. Aceste concentratii pot expune copilul alaptat la doze de pana la 0,3 mg/kg/zi. De aceea, se recomanda precautie in cazul administrarii aciclovirului in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Nu exista informatii privind efectul aciclovirului administrat atat pe cale orala cat si intravenoasa asupra fertilitatii la femei.
In cadrul unui studiu pe 20 barbati cu cantitate de sperma normala, administrarea aciclovirului pe cale orala la doze pana la 1 g pe zi pe o perioada de maxim sase luni nu s-au semnalat efecte semnificative clinic in ceea ce priveste cantitatea de sperma, motilitatea sau morfologia.
Condus auto
Trebuie luate in considerare starea clinica a pacientului si profilul reactiilor adverse ale aciclovirului atunci cand se analizeaza capacitatea pacientilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
In plus, efectul negativ privind aceste activitati nu poate fi prevazut tinand cont de proprietatile farmacologice ale substantei active.
Reactii adverse
Gruparea reactiilor adverse in functie de frecventa se bazeaza pe estimari. Pentru majoritatea reactiilor adverse nu au fost disponibile date pentru estimarea incidentei. In plus, incidenta reactiilor adverse poate fi diferita functie de indicatia terapeutica.
A fost utilizata urmatoarea conventie pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000) si frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare: anemie, leucopenie, trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar Rare: anafilaxie.
Tulburari psihice
Foarte rare: agitatie, confuzie, halucinatii si simptome psihotice.
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, ameteli.
Foarte rare: tremor, ataxie, disartrie, convulsii, somnolenta, encefalopatie, coma.
Aceste reactii adverse neurologice si psihice sunt in general reversibile si au fost raportate in general la pacientii cu insuficienta renala, sau la doze mai mari decat cele recomandate, sau la pacienti cu alti factori predispozanti (vezi pct. 4.4).
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Rare: dispnee.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale.
Tulburari hepatobiliare
Rare: cresterea reversibila a concentratiilor plasmatice de bilirubina si a enzimelor hepatice.
Foarte rare: hepatita, icter.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: prurit, eruptii cutanate tranzitorii (inclusiv fotosensibilitate).
Mai putin frecvente: urticarie, alopecie difuza accelerata.
Acest tip de alopecie este asociat cu diverse tulburari si medicamente sau alte proceduri medicale, relatia directa cu administrarea aciclovirului fiind incerta.
Rare: angioedem.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Rare: cresterea valorilor plasmatice ale ureei si creatininei.
Foarte rare: insuficienta renala acuta, durere renala. Durerea renala poate fi asociata cu insuficienta renala.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: oboseala, febra.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Semne si simptome: Aciclovirul este partial absorbit din tractul gastro-intestinal. Pacientii care au ingerat supradoze de pana la 20 g de aciclovir in doza unica, nu au prezentat in general efecte toxice. Supradozajul accidental cu doze repetate de aciclovir administrate pe cale orala, timp de cateva zile a fost asociat cu efecte gastro-intestinale (greata si varsaturi) si efecte neurologice (cefalee si confuzie).
Supradozajul dupa administrarea intravenoasa a aciclovirului a determinat cresterea concentratiei plasmatice de creatinina si uree cu aparitia consecutiva a insuficientei renale. Efectele neurologice, incluzand confuzie, halucinatii, agitatie, convulsii si coma au fost asociate cu supradozajul la administrarea intravenoasa.
Tratament: pacientii trebuie atent urmariti in vederea depistarii semnelor de toxicitate. Hemodializa creste semnificativ eliminarea aciclovirului din organism si de aceea poate fi considerata ca o optiune in gestionarea unui supradozaj simptomatic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale cu actiune directa, Nucleozide si nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptaza, codul ATC: J05A B01.
Mecanism de actiune
Aciclovir este un nucleotid, derivat sintetic al purinei care este considerat activ fata de virusurile umane de tip herpetic (inclusiv virus Herpes simplex/ VHS/ de tip I si II si virus Varicella zoster /VVZ/) atat in vitro cat si in vivo.
Pe culturi de celule aciclovir este cel mai activ fata de VHS tip I, iar activitatea lui scade in ordinea VHS-2 si VVZ. Actiunea antivirala este mai selectiva fata de acesti virusi. Timidin-kinaza (TK) din celulele normale (neinfectate) nu utilizeaza aciclovirul ca substrat, si de aceea toxicitatea asupra celulelor gazda de mamifere este scazuta. In celulele infectate cu VHS si VVZ enzima timidin-kinaza converteste aciclovirul intr-un compus aciclovir-monofosfat, care este in continuare convertit intr-un di- si in final intr-un trifosfat de catre enzimele celulare. Dupa incorporarea compusului trifosforilat in ADN, aciclovir-trifosfatul interfera cu ADN polimeraza virala si inhiba replicarea ADN-ului viral, cu intreruperea lantului terminal.
Administrarea prelungita sau repetata a aciclovirului la pacienti cu functia imunitara sever compromisa poate determina selectia tulpinilor virale cu reducerea sensibilitatii, ducand la lipsa unui raspuns terapeutic prin continuarea tratamentului. Majoritatea cazurilor izolate clinic cu sensibilitate redusa au fost legate de o
deficienta a TK virale. Au fost raportate cazuri de tulpini cu TK virala sau ADN polimeraza alterate. In vitro, expunerea tulpinilor izolate de virusi Herpes simplex la aciclovir poate fi relationata cu o sensibilitate redusa a tulpinilor. Relatia dintre determinarile in vitro a sensibilitatii tulpinilor VHS izolate si raspunsul clinic la tratamentul cu aciclovir nu este clar.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Aciclovirul este doar partial absorbit din intestin. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) la starea de echilibru este de 0,7 µg/ml dupa o doza de 200 mg aciclovir administrata la interval de 4 ore, iar cea minima (Cmin) masurata este de 0,4 µg/ml. La o doza unica de 400 mg si 800 mg aciclovir aceste concentratii sunt: C max. 1,2 μg si respectiv 1,8 μg/ml si Cmin. 0,6 μg/ml si respectiv 0,9 μg/ml.
La nou-nascuti (cu varsta intre 0-3 luni), la care s-au utilizat doze de 10 mg/kg, administrate prin perfuzie, timp de o ora, la fiecare 8 ore Cmax a fost de 61,2 micromoli (13,8 micrograme/ml) si Cmin a fost 10,1 micromoli ( 2,3 micrograme/ml). La un grup separat de nou-nascuti, la care s-au utilizat 15 mg/kg, la fiecare 8 ore, s-a observat o crestere proportionala cu doza cu o Cmax de 83,5 micromoli ( 18,8 micrograme/ml) si Cmin de 14,1 micromoli (3,2 micrograme/ml).
Distributie
Concentratia aciclovirului in lichidul rahidian este de aproximativ 50% comparativ cu concentratia plasmatica.
Aciclovirul se leaga slab de proteinele plasmatice (9-33%) si de aceea nu se anticipeaza interactiunea cu alte medicamente care se leaga prin competitie de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Singurul metabolit semnificativ al aciclovirului este 9-carboximetoxi-metilguanina.
Eliminare
Medicamentul este eliminat in principal sub forma nemodificata, aproximativ 10-15% din doza administrata este eliminata sub forma de metabolit, la nivelul rinichilor. Clearance-ul renal al aciclovirului este semnificativ mai mare decat clearance-ul creatininei, indicand faptul ca secretia tubulara, in plus fata de filtrarea glomerulara, contribuie la eliminarea renala a medicamentului. Dupa administrarea i.v. timpul de injumatatire este de 2,9 ore. Prin administrarea aciclovirului la o ora de la administrarea a 1 g probenecid aria de sub curba concentratiei plasmatice a aciclovirului creste cu 40% si timpul de injumatatire creste cu 18%.
La pacientii varstnici, clearance-ul plasmatic al aciclovirului scade proportional cu cel al creatininei, de aceea timpul de injumatatire al aciclovirului nu are schimbari valorice semnificative.
La pacientii cu insuficienta renala cronica, timpul de injumatatire la eliminare creste la 19,5 ore. Timpul de injumatatire plasmatica este de 5,7 ore in cazul pacientilor hemodializati. Hemodializa scade concentratia plasmatica a aciclovirului cu 60% din valoarea initiala.
Date preclinice de siguranta
Studii in vitro si in vivo au demonstrat ca aciclovirul nu are potential mutagenic si carcinogenic. Rezultatele obtinute in testele standard internationale aplicate au aratat ca aciclovirul nu este nici embriotoxic nici teratogenic la soareci, sobolani si iepuri. Au fost observate anormalii fetale in cadrul unor teste ne- standardizate la sobolani, dar numai la administrarea s.c. a unor doze mari care au fost toxice si pentru mama. Relevanta clinica a acestor rezultate nu este clara.
Au fost raportate reactii adverse reversibile privind spermatogeneza si o toxicitate globala la sobolani si caini carora li s-au administrat doze mult mai mari decat cele terapeutice.
Studii pe doua generatii de soareci nu au pus in evidenta vreun efect asupra fertilitatii dupa administrarea orala a aciclovirului.