Indicatii
Iclusig este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu:
leucemie mieloida cronica (LMC) in faza cronica, in faza accelerata sau in faza blastica, care prezinta rezistenta la dasatinib sau nilotinib, care prezinta intoleranta la dasatinib sau nilotinib si pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezinta mutatia T315I
cu leucemie limfoblastica acuta cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezinta rezistenta la dasatinib, care prezinta intoleranta la dasatinib si pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezinta mutatia T315I.
Vezi pct. 4.2 pentru evaluarea status-ului cardiovascular inainte de inceperea tratamentului si 4.4 pentru situatiile in care poate fi avut in vedere un tratament alternativ.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic specializat in diagnosticul si tratamentul pacientilor cu leucemie. Daca acest lucru este indicat din punct de vedere clinic, in timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite si factorii de crestere hematopoietici.
Inainte de inceperea tratamentului cu ponatinib, trebuie evaluat status-ul cardiovascular al pacientului, inclusiv antecedentele si examenul obiectiv, iar factorii de risc cardiovascular trebuie gestionati in mod activ. Status-ul cardiovascular trebuie monitorizat in continuare, iar tratamentul medical si de sustinere pentru afectiunile care contribuie la riscul cardiovascular trebuie optimizat in timpul tratamentului cu ponatinib.
Doze
Doza initiala recomandata de ponatinib este de 45 mg o data pe zi. Pentru doza standard de 45 mg o data pe zi, sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg. Tratamentul trebuie continuat atata timp cat pacientul nu prezinta semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile.
Pacientii trebuie monitorizati pentru raspuns in conformitate cu recomandarile clinice standard.
In cazul in care nu se produce un raspuns hematologic complet dupa 3 luni (90 de zile), trebuie avuta in vedere intreruperea ponatinibului.
Riscul de evenimente ocluzive arteriale este probabil sa fie dependent de doza. Trebuie avuta in vedere reducerea dozei de Iclusig la 15 mg la pacientii cu LMC-FC care au obtinut un raspuns citogenetic major, luand in considerare urmatorii factori in evaluarea individuala a pacientului: riscul cardiovascular, reactiile adverse ale tratamentului cu ponatinib, timpul pana la raspuns si nivelurile transcriptiei BCR-ABL (vezi pct. 4.4 si 5.1). In cazul in care se efectueaza reducerea dozei, este recomandata monitorizarea atenta a raspunsului. La pacientii care nu mai prezinta raspuns, doza de Iclusig poate fi crescuta din nou, pana la o doza tolerata anterior de 30 mg sau 45 mg, administrata oral o data pe zi.
Abordarea terapeutica a efectelor toxice
Pentru abordarea terapeutica a efectelor toxice hematologice si non-hematologice trebuie avute in vedere modificarile dozei sau intreruperea administrarii. In cazul reactiilor adverse severe, tratamentul trebuie intrerupt.
Pentru pacientii ale caror reactii adverse se rezolva sau se atenueaza in severitate, se poate relua administrarea Iclusig si se poate avea in vedere cresterea treptata a dozei pana la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate inainte de aparitia reactiei adverse, conform indicatiilor clinice.
Pentru doza de 30 mg sau 15 mg o data pe zi, sunt disponibile comprimate filmate de 15 mg si 30 mg.
Mielosupresie
In Tabelul 1 sunt rezumate modificarile dozei in cazul neutropeniei (NAN* mai mic de 1,0 x 109/l) si trombocitopeniei (numar de trombocite mai mic de 50 x 109/l) care nu sunt legate de leucemie.
Tabelul 1 Modificari ale dozei in cazul mielosupresiei
| NAN* mai micde 1,0 x 109/lsautrombocite < 50 x 109/l | Prima aparitie:≥ 75 x 109/l |
| Reaparitie la doza de 45 mg: 30 mg dupa refacerea NAN ≥ 1,5 x 109/l si trombocite ≥ 75 x 109/l | |
| Reaparitie la doza de 30 mg:15 mg dupa refacerea NAN ≥ 1,5 x 109/l si trombocite ≥ 75 x 109/l | |
| *NAN = numar absolut de neutrofile | |
Tratamentul cu Iclusig trebuie intrerupt si reluat cu aceeasi doza dupa refacerea NAN 1,5 x 109/l si trombocite
Tratamentul cu Iclusig trebuie intrerupt si reluat cu doza de
Tratamentul cu Iclusig trebuie intrerupt si reluat cu doza de
Ocluzie arteriala si tromboembolie venoasa
La un pacient la care se suspecteaza ca va aparea un eveniment ocluziv arterial sau o tromboembolie venoasa, administrarea Iclusig trebuie intrerupta imediat. Decizia de a reincepe tratamentul cu Iclusig trebuie luata tinand cont de evaluarea raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 si 4.8) dupa ce evenimentul a fost solutionat.
Hipertensiunea arteriala poate contribui la riscul de aparitie a evenimentelor ocluzive arteriale. Tratamentul cu Iclusig trebuie intrerupt temporar daca hipertensiunea arteriala nu este controlata medical.
Pancreatita
Modificarile recomandate pentru reactiile adverse la nivel pancreatic sunt rezumate in Tabelul 2.
Tabelul 2 Modificari ale dozei in caz de pancreatita si cresteri ale concentratiilor plasmatice ale lipazei/amilazei
| Pancreatita de gradul 2 si/sau cresteri asimptomatice ale valorilor plasmatice alelipazei/amilazei | Tratamentul cu Iclusig trebuie continuat cu aceeași doză |
| Numai creșterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentrațiilor plasmatice ale lipazei/amilazei(mai mare de 2,0 ori LSSVN*) | Apariție la doza de 45 mg:30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (mai mic de 1,5 x LSSVN) Apariție la doza de 30 mg:15 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (mai mic de 1,5 x LSSVN) Apariție la doza de 15 mg: |
| Pancreatită de gradul 3 | Apariție la doza de 45 mg:30 mg după recuperare la mai mic de Gradul 2 Apariție la doza de 30 mg:15 mg după recuperare la mai mic de Gradul 2 Apariție la doza de 15 mg: |
| Pancreatită de gradul 4 | Administrarea Iclusig trebuie oprită |
| *LSSVN = limita superioară stabilită a valorilor normale | |
| Creștere a transaminazelor hepatice mai mare de 3 × LSVN*Toxicitate hepatică de gradul 2, persistentă(mai mult de 7 zile)Toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai mare | Apariție la doza de 45 mg:(mai mic de 3 × LSVN) sau după recuperare la gradul anteriortratamentuluiApariție la doza de 30 mg:Apariție la doza de 15 mg: |
| Creștere a AST sau ALT ≥ 3 × LSVN concomitent cu creșterea bilirubinei> 2 × LSVN și a fosfatazei alcaline mai mic de 2 × LSVN | Administrarea Iclusig trebuie oprită |
Tratamentul cu Iclusig trebuie intrerupt si functia hepatica trebuie monitorizata
Tratamentul cu Iclusig trebuie reluat cu doza de 30 mg dupa recuperare la Gradul 1
Tratamentul cu Iclusig trebuie intrerupt si reluat cu doza de 15 mg dupa recuperare la Gradul 1 sau dupa recuperare la gradul anterior tratamentului
Se opreste administrarea Iclusig
*LSVN = Limita superioara a valorilor normale pentru laborator
Pacienti varstnici
Dintre cei 449 pacienti care au participat la studiul clinic cu Iclusig, 155 (35%) aveau varsta 65 ani. In comparatie cu pacientii cu varsta mai mica de 65 ani, pacientii mai in varsta sunt mai predispusi sa prezinte reactii adverse.
Insuficienta hepatica
Pacientilor cu insuficienta hepatica li se poate administra doza initiala recomandata. Se recomanda prudenta atunci cand se administreaza Iclusig la pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta renala
Excretia renala nu reprezinta calea principala de eliminare a ponatinibului. Iclusig nu a fost studiat
la pacienti cu insuficienta renala. Pacientilor cu un clearance al creatininei estimat de 50 ml/min ar trebui sa li se poata administra Iclusig in conditii de siguranta, fara ajustarea dozajului. Se recomanda prudenta atunci cand se administreaza Iclusig la pacienti cu un clearance al creatininei estimat mai mic de 50 ml/min, sau cu boala renala in stadiul terminal.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Iclusig la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Iclusig se administreaza pe cale orala. Comprimatele trebuie inghitite intregi. Pacientii nu trebuie sa sfarame sau sa dizolve comprimatele. Iclusig poate fi administrat cu sau fara alimente.
Pacientii trebuie atentionati sa nu inghita capsula desicanta aflata in flacon.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Reactii adverse importante
Mielosupresie
Iclusig se asociaza cu trombocitopenie, neutropenie si anemie severa (de gradul 3 sau 4, conform criteriilor terminologice comune pentru evenimente adverse ale Institutului National de Cancer
(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)). La majoritatea pacientilor cu scadere de gradul 3 sau 4 a numarului de trombocite, anemie sau neutropenie, acest eveniment a aparut in primele 3 luni de tratament. Frecventa acestor reactii adverse este mai mare
la pacientii cu LMC in faza accelerata (LMC-FA) sau in faza blastica (LMC-FB)/LLA Ph+ comparativ cu pacientii cu LMC in faza cronica (LMC-FC). Hemograma completa trebuie efectuata la intervale de 2 saptamani in primele 3 luni si apoi lunar, conform indicatiilor clinice. Mielosupresia a fost in general reversibila si de obicei a fost controlata prin intreruperea temporara a administrarii Iclusig sau prin reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Ocluzie arteriala
La pacientii tratati cu Iclusig au aparut ocluzii arteriale, incluzand infarct miocardic letal, accident vascular cerebral, ocluzii arteriale retiniene asociate in unele cazuri cu tulburari de vedere permanente sau cu pierderea vederii, stenoza a vaselor arteriale cerebrale mari, boala vasculara periferica severa, stenoza arterei renale (asociata cu hipertensiune arteriala oscilanta, rezistenta la tratament sau care se agraveaza) si necesitate urgenta de efectuare a procedurilor de revascularizare. Aceste evenimente au aparut la pacienti cu si fara factori de risc cardiovascular, incluzand pacienti cu varsta de 50 ani sau mai tineri. Reactiile adverse de ocluzie arteriala au fost cu atat mai frecvente cu cat varsta a fost mai ridicata, precum si la pacientii cu antecedente de ischemie, hipertensiune arteriala, diabet zaharat sau hiperlipidemie.
Riscul de evenimente de ocluzie arteriala este probabil sa fie dependent de doza (vezi pct. 4.2 si 5.1).
In studiul de faza 2 PACE au aparut reactii adverse de ocluzie arteriala, incluzand reactii grave (vezi pct. 4.8). Unii pacienti au prezentat mai mult de un tip de eveniment.
Timpul mediu pana la aparitia primelor evenimente de tip ocluziv cardiovasculare, cerebrovasculare si
arteriale periferice a fost de 351, 611 si respectiv 605 zile.
Iclusig nu trebuie utilizat la pacienti cu antecedente de infarct miocardic, revascularizare anterioara sau accident vascular cerebral decat daca beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul potential (vezi pct. 4.2 si 4.8). La acesti pacienti trebuie avute in vedere si optiuni terapeutice alternative inainte de inceperea tratamentului cu ponatinib.
Inainte de inceperea tratamentului cu ponatinib, trebuie evaluat status-ul cardiovascular al pacientului, inclusiv antecedentele si examenul obiectiv, iar factorii de risc cardiovascular trebuie gestionati in mod activ. Status-ul cardiovascular trebuie monitorizat in continuare, iar tratamentul medical si de sustinere pentru afectiunile care contribuie la riscul cardiovascular trebuie optimizat in timpul tratamentului cu ponatinib.
Trebuie efectuata monitorizarea pentru depistarea semnelor de ocluzie arteriala si, daca acuitatea vizuala scade sau apare vederea incetosata, este necesara efectuarea unui examen oftalmologic (care va include oftalmoscopie). Administrarea Iclusig trebuie intrerupta imediat in caz de ocluzie arteriala. Decizia de a reincepe tratamentul cu Iclusig trebuie luata tinand cont de evaluarea raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Tromboembolie venoasa
In studiul de faza 2 PACE au aparut reactii adverse de tromboembolie venoasa, incluzand reactii grave (vezi pct. 4.8).
Trebuie efectuata monitorizarea pentru depistarea semnelor de tromboembolie. Administrarea Iclusig trebuie intrerupta imediat in caz de tromboembolie. Decizia de a reincepe tratamentul cu Iclusig trebuie luata tinand cont de evaluarea raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.2 si 4.8).
La pacientii tratati cu Iclusig au aparut ocluzii venoase retiniene asociate in unele cazuri cu tulburari de vedere permanente sau cu pierderea vederii. Daca acuitatea vizuala scade sau apare vederea incetosata, este necesara efectuarea unui examen oftalmologic (care va include oftalmoscopie).
Hipertensiune arteriala
Hipertensiunea arteriala poate contribui la riscul de aparitie a evenimentelor trombotice arteriale, inclusiv stenoza arterei renale. In timpul tratamentului cu Iclusig, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si tratata la fiecare examinare clinica, iar hipertensiunea arteriala trebuie tratata pana cand tensiunea revine la valorile normale. Tratamentul cu Iclusig trebuie intrerupt temporar daca hipertensiunea arteriala nu este controlata medical (vezi pct. 4.2).
In caz de hipertensiune arteriala oscilanta, rezistenta la tratament sau care se agraveaza semnificativ, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie luata in considerare evaluarea in scopul depistarii stenozei arterei renale.
La pacientii tratati cu Iclusig, in urma tratamentului a aparut hipertensiunea arteriala (inclusiv puseu hipertensiv). Pacientii pot necesita interventia clinica de urgenta pentru hipertensiune arteriala asociata cu stare de confuzie, cefalee, durere in piept sau dificultati de respiratie.
Anevrisme si disectii arteriale
Utilizarea inhibitorilor caii FCEV la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala poate favoriza formarea de anevrisme si/sau disectii arteriale. Inainte de inceperea administrarii Iclusig, acest risc trebuie luat cu atentie in considerare la pacientii cu factori de risc precum hipertensiune arteriala sau antecedente de anevrism.
Insuficienta cardiaca congestiva
Insuficienta cardiaca letala si grava sau disfunctia ventriculara stanga au fost observate la pacientii tratati cu Iclusig, inclusiv manifestari legate de evenimente de ocluzie vasculara anterioare. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne sau simptome care indica insuficienta cardiaca si trebuie tratati dupa cum este indicat clinic, inclusiv prin intreruperea tratamentului cu Iclusig. Trebuie avuta in vedere intreruperea ponatinibului la pacientii care dezvolta insuficienta cardiaca grava (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Pancreatita si lipaza serica
Iclusig se asociaza cu pancreatita. Frecventa pancreatitei este mai mare in primele 2 luni de administrare. Lipemia trebuie controlata la interval de 2 saptamani in primele 2 luni si apoi periodic. Poate fi necesara intreruperea sau reducerea dozei. Daca cresterile concentratiilor plasmatice ale lipazei se asociaza cu simptome abdominale, administrarea Iclusig trebuie intrerupta si pacientii trebuie evaluati in vederea identificarii semnelor de pancreatita (vezi pct. 4.2). Se impune prudenta la pacientii cu antecedente de pancreatita sau abuz de alcool etilic. Tratamentul pacientilor cu
hipertrigliceridemie severa sau foarte severa trebuie efectuat in mod adecvat, pentru a reduce riscul de pancreatita.
Hepatotoxicitate
Iclusig poate determina crestere a concentratiilor plasmatice ale ALAT, ASAT, bilirubinei si fosfatazei alcaline. La majoritatea pacientilor care au prezentat un eveniment de hepatotoxicitate, primul eveniment a aparut in primul an de tratament. A fost observata aparitia insuficientei hepatice (inclusiv cu evolutie letala). Testele functiei hepatice trebuie efectuate inaintea initierii tratamentului si monitorizate periodic, conform indicatiilor clinice.
Hemoragie
La pacientii tratati cu Iclusig s-a produs hemoragie severa, inclusiv decese. Incidenta evenimentelor de sangerare severa a fost mai mare la pacientii cu LMC-FA, LMC-FB si LLA Ph+. Hemoragia gastrointestinala si hematomul subdural au fost evenimentele de sangerare de gradul 3/4 intalnite cel mai frecvent. Majoritatea evenimentelor hemoragice, dar nu toate, au aparut la pacienti cu trombocitopenie de grad 3/4. Tratamentul cu Iclusig trebuie intrerupt si pacientii evaluati in cazurile de hemoragie grava sau severa.
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacientii purtatori cronici ai acestui virus dupa ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienta hepatica acuta sau cu hepatita fulminanta, ducand la transplant hepatic sau avand consecinte letale.
Inainte de initierea tratamentului cu Iclusig, pacientii trebuie testati pentru infectia cu VHB. Este necesara consultarea unor specialisti in boli hepatice si in tratarea hepatitei B inainte de initierea tratamentului la pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva a hepatitei B (inclusiv la cei cu boala activa) si la pacientii care prezinta test pozitiv pentru infectia cu VHB in timpul tratamentului.
Purtatorii de VHB care necesita tratament cu Iclusig trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea de semne si simptome ale infectiei active cu VHB, pe toata durata tratamentului si apoi timp de mai multe luni dupa incheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila
Ulterior punerii medicamentului pe piata, la pacientii tratati cu Iclusig au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR).
SEPR este o tulburare neurologica ce se poate manifesta prin semne si simptome precum convulsii, cefalee, scadere a vigilentei, modificari functionale la nivel mintal, pierderea acuitatii vizuale si alte tulburari de vedere si neurologice.
Daca este diagnosticat, tratamentul cu Iclusig se intrerupe si se reia numai dupa ce evenimentul respectiv s-a remis si numai daca beneficiile continuarii tratamentului depasesc riscurile de SEPR.
Interactiuni medicamentoase
Se impune prudenta atunci cand se administreaza concomitent Iclusig si inhibitori moderati si puternici ai izoenzimei CYP3A si inductori moderati si puternici ai izoenzimei CYP3A (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitenta a ponatinibului cu anticoagulante trebuie sa se faca cu prudenta la pacientii care pot prezenta un risc de evenimente de sangerare (vezi Mielosupresia si Hemoragia). Nu au fost efectuate studii oficiale cu ponatinib si medicamente anticoagulante.
Prelungirea intervalului QT
Posibilitatea prelungirii intervalului QT in cazul administrarii Iclusig a fost evaluata la 39 pacienti cu leucemie si nu s-a observat o prelungire a intervalului QT semnificativa din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1.). Cu toate acestea, nu s-a efectuat un studiu complet privind intervalul QT si prin urmare nu se poate exclude un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra intervalului QT.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta hepatica
Pacientilor cu insuficienta hepatica li se poate administra doza initiala recomandata. Se recomanda prudenta atunci cand se administreaza Iclusig la pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Insuficienta renala
Se recomanda prudenta atunci cand se administreaza Iclusig la pacienti cu un clearance al creatininei estimat mai mic de 50 ml/min, sau cu boala renala in stadiul terminal (vezi pct. 4.2).
Lactoza
Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza - galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Substante care pot creste concentratiile plasmatice de ponatinib
Inhibitori ai izoenzimei CYP3A
Ponatinibul este metabolizat de catre izoenzima CYP3A4.
Administrarea concomitenta a Iclusig in doza orala unica de 15 mg si a ketoconazolului (400 mg pe zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A, a determinat o crestere moderata a expunerii sistemice a ponatinibului, cu valori ale ASC0- si Cmax ale ponatinibului cu 78% si, respectiv, 47% mai mari decat cele observate in cazul in care ponatinib a fost administrat in monoterapie.
Se impune prudenta si se recomanda luarea in considerare a reducerii dozei initiale de Iclusig pana la 30 mg, la administrarea concomitenta cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A, cum sunt claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol si suc de grepfrut.
Substante care pot scadea concentratiile plasmatice de ponatinib
Inductori ai izoenzimei CYP3A
Administrarea concomitenta a Iclusig intr-o doza unica de 45 mg, in prezenta rifampicinei (600 mg zilnic), un inductor puternic al izoenzimei CYP3A, la 19 voluntari sanatosi, a determinat scaderea valorilor ASC0- si Cmax ale ponatinibului cu 62% si, respectiv, 42%, in comparatie cu administrarea ponatinibului in monoterapie.
Se recomanda evitarea administrarii concomitente a ponatinibului cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina si sunatoare, fiind de preferat alternative la inductorul izoenzimei CYP3A4, cu exceptia cazului in care beneficiul depaseste riscul posibil de subexpunere la ponatinib.
Substante ale caror concentratii plasmatice pot fi modificate de catre ponatinib
Substraturi transportoare
In vitro, ponatinibul este un inhibitor al P-gp si BCRP. Ca urmare, ponatinibul poate avea potentialul de a creste concentratiile plasmatice ale substraturilor P-gp (de exemplu digoxina, dabigatran, colchicina, pravastatina) sau BCRP (de exemplu metotrexat, rosuvastatina, sulfasalazina) administrate concomitent si poate creste efectul terapeutic si reactiile adverse ale acestora. Se recomanda supravegherea clinica indeaproape atunci cand ponatinibul se administreaza impreuna cu aceste medicamente.
Copii si adolescenti
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia la barbati si femei
Femeilor aflate la varsta fertila si carora li se administreaza tratament cu Iclusig trebuie sa li se recomande sa nu ramana gravide iar barbatilor carora li se administreaza tratament cu Iclusig trebuie sa li se recomande sa nu procreeze in timpul tratamentului. In timpul tratamentului trebuie utilizata o metoda contraceptiva eficace. Nu se cunoaste daca ponatinibul afecteaza eficacitatea contraceptivelor hormonale sistemice. Se va utiliza o metoda contraceptiva alternativa sau suplimentara.
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea Iclusig la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Iclusig trebuie utilizat in timpul sarcinii numai in cazul in care este absolut necesar. Daca medicamentul este administrat in timpul sarcinii, pacienta trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca Iclusig se elimina in laptele uman. Datele farmacodinamice si toxicologice disponibile nu pot exclude eliminarea posibila in laptele uman. Alaptarea trebuie oprita in cursul tratamentului cu Iclusig.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul ponatinibului asupra fertilitatii la om. La sobolani, tratamentul cu ponatinib a evidentiat efecte asupra fertilitatii femelelor, iar fertilitatea masculilor nu a fost afectata (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste relevanta clinica a acestor constatari in ceea ce priveste fertilitatea la om.
Condus auto
Iclusig are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reactii adverse cum sunt letargie, ameteli si vedere incetosata au fost asociate cu administrarea Iclusig. In consecinta, se recomanda prudenta in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
In studiul de faza 2 PACE (vezi pct. 5.1), reactiile adverse grave cele mai frecvente > 2% (frecvente rezultate in urma tratamentului) au fost: pneumonie (7,3%), pancreatita (5,8%), durere abdominala (4,7%), fibrilatie atriala (4,5%), febra (4,5%), infarct miocardic (4,0%), boala arteriala periferica
ocluziva (3,8%), anemie (3,8%), angina pectorala (3,3%), scadere a numarului de trombocite (3,1%), neutropenie febrila (2,9%), hipertensiune arteriala (2,9%), boala arteriala coronariana (2,7%), insuficienta cardiaca congestiva (2,4%), accident vascular cerebral (2,4%), sepsis (2,4%), celulita (2,2%), leziune renala acuta (2,0%), infectie la nivelul tractului urinar (2,0%) si crestere a concentratiilor plasmatice ale lipazei (2,0%).
Reactiile adverse grave cardiovasculare arteriale, cerebrovasculare si vasculare periferice, de tip ocluziv (frecvente rezultate in urma tratamentului) s-au produs la 10%, 7% si respectiv 9% dintre pacientii tratati cu Iclusig. Reactiile grave de ocluzie venoasa (frecvente rezultate in urma tratamentului) au aparut la 5% dintre pacienti.
Reactiile adverse cardiovasculare arteriale, cerebrovasculare si vasculare periferice, de tip ocluziv (frecvente rezultate in urma tratamentului) au aparut la 13%, 9% si respectiv 11% dintre pacientii tratati cu Iclusig. Per ansamblu, reactiile adverse de ocluzie arteriala au aparut la 25% dintre pacientii tratati cu Iclusig din studiul de faza 2 PACE cu o perioada minima de urmarire de 64 luni, reactiile adverse grave aparand la 20% dintre pacienti. Unii pacienti au prezentat mai mult de un tip de eveniment.
La 6% dintre pacienti au aparut reactii de tromboembolie venoasa (frecvente rezultate in urma tratamentului). Incidenta evenimentelor tromboembolice este mai mare la pacientii cu LLA Ph+ sau cu LMC-FB decat la cei cu LMC-FA sau cu LMC-FC. Niciunul dintre evenimentele ocluzive venoase nu a fost letal.
Dupa o perioada minima de urmarire de 64 luni, frecventele reactiilor adverse care au dus la intreruperea acestuia au fost de 20% in cazul LMC-FC, 11% in cazul LMC-FA, 15% in cazul LMC-FB si 9% in cazul LLA Ph+.
In studiul de faza 2 OPTIC (vezi pct. 5.1), cu o durata mediana a urmaririi de 31,1 luni, per ansamblu, reactiile adverse de ocluzie arteriala au aparut la 10% dintre pacientii tratati cu Iclusig (cohorta tratata cu doza de 45 mg), reactiile adverse grave aparand la 4,3% dintre pacienti (cohorta tratata cu doza de 45 mg). Reactiile adverse cardiovasculare arteriale, cerebrovasculare si vasculare periferice, de tip ocluziv (frecvente rezultate in urma tratamentului) au aparut la 4,3%, 2,1%, respectiv 3,2% dintre pacientii tratati cu Iclusig (cohorta tratata cu doza de 45 mg). Dintre cei 94 pacienti din cohorta tratata cu doza de 45 mg, 1 pacient a prezentat o reactie de tromboembolie venoasa.
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Frecventele reactiilor adverse se bazeaza pe datele de la 449 pacienti cu LMC si LLA Ph+ expusi la ponatinib in studiul de faza 2 PACE. Vezi pct. 5.1 pentru informatii privind principalele caracteristici ale participantilor la studiu. Reactiile adverse raportate la toti pacientii cu LMC si LLA Ph+ sunt prezentate in Tabelul 4 in functie de clasificarea pe aparate, sisteme, organe si de frecventa.
Categoriile de frecventa sunt: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si mai mic de 1/100), rare ( 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 4 Reactii adverse observate la pacientii cu LMC si LLA Ph+ - frecventa raportata in functie de incidenta reactiilor adverse aparute in urma tratamentului
| Clasificarea pe aparate, sisteme și organe | Frecvență | Reacții adverse |
| Infecții și infestări | Foarte frecvente | infecții ale tractului respirator superior |
| Frecvente | pneumonie, sepsis, foliculită, celulită | |
| Tulburări hematologice șilimfatice | Foarte frecvente | anemie, scădere a numărului de trombocite,scădere a numărului de neutrofile |
| Frecvente | pancitopenie, neutropenie febrilă, scădere a numărului de globule albe sanguine,scădere a numărului de limfocite | |
| Tulburări endocrine | Frecvente | hipotiroidie |
| Tulburări metabolice și de nutriție | Foarte frecvente | scădere a apetitului alimentar |
| Frecvente | deshidratare, retenție de lichide, hipocalcemie, hiperglicemie, hiperuricemie, hipofosfatemie, hipertrigliceridemie,hipopotasemie, scădere ponderală, hiponatriemie | |
| Mai puțin frecvente | sindrom de liză tumorală | |
| Tulburări psihice | Foarte frecvente | insomnie |
| Tulburări ale sistemului nervos | Foarte frecvente | cefalee, amețeli |
| Frecvente | accident vascular cerebral, infarct cerebral, neuropatie periferică, letargie, migrenă, hiperestezie, hipoestezie, parestezie,accident vascular ischemic tranzitor | |
| Mai puțin frecvente | stenoză a arterei cerebrale, hemoragie cerebrală, hemoragie intracraniană, sindromde encefalopatie posterioară reversibilă * | |
| Tulburări oculare | Frecvente | vedere încețoșată, xeroftalmie, edemperiorbitar, edem palpebral, conjunctivită, tulburări de vedere |
| Mai puțin frecvente | tromboză a venei retiniene, ocluzie a veneiretiniene, ocluzia arterei retiniene | |
| Tulburări cardiace | Frecvente | insuficiență cardiacă, infarct miocardic, insuficiență cardiacă congestivă, boală arterială coronariană, angină pectorală, revărsat pericardic, fibrilație atrială, scădere a fracției de ejecție, sindrom coronarianacut, flutter atrial |
| Mai puțin frecvente | ischemie miocardică, disconfort cardiac,cardiomiopatie ischemică, arteriospasm coronarian, disfuncție a ventriculului stâng | |
| Tulburări vasculare | Foarte frecvente | hipertensiune arterială |
| Frecvente | boală arterială periferică ocluzivă, ischemie periferică, stenoză arterială periferică, claudicație intermitentă, tromboză venoasăprofundă, bufeuri, hiperemie facială | |
| Mai puțin frecvente | circulație periferică slabă, infarct splenic, embolie venoasă, tromboză venoasă, puseuhipertensiv, stenoza arterei renale | |
| Necunoscută | anevrisme și disecții arteriale |
| Clasificarea pe aparate, sisteme și organe | Frecvență | Reacții adverse |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | Foarte frecvente | dispnee, tuse |
| Frecvente | embolie pulmonară, revărsat pleural,epistaxis, disfonie, hipertensiune pulmonară | |
| Tulburări gastro-intestinale | Foarte frecvente | durere abdominală, diaree, vărsături,constipație, greață, creștere a concentrațiilor plasmatice ale lipazei |
| Frecvente | pancreatită, creștere a amilazemiei, boală de reflux gastroesofagian, stomatită, dispepsie, distensie abdominală, disconfortabdominal, xerostomie, gastroragie | |
| Tulburări hepatobiliare | Foarte frecvente | creștere a concentrațiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei, aspartataminotransferazei |
| Frecvente | creștere a bilirubinemiei, creștere aconcentrațiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline, gamma-glutamiltransferazei | |
| Mai puțin frecvente | hepatotoxicitate, insuficiență hepatică, icter | |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | Foarte frecvente | erupție cutanată tranzitorie, xerodermie,prurit |
| Frecvente | erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie exfoliativă, eritem, alopecie, exfoliere cutanată, transpirații nocturne, hiperhidroză, peteșii, echimoze, durere cutanată, dermatită exfoliativă, hiperkeratoză, hiperpigmentarea pielii | |
| Rare | paniculită (inclusiv eritem nodos) | |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | Foarte frecvente | durere osoasă, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităților, durere lombară,spasme musculare |
| Frecvente | durere musculo-scheletică, durere de ceafă,durere toracică musculo-scheletică | |
| Tulburări ale aparatuluigenital și sânului | Frecvente | disfuncție erectilă |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | Foarte frecvente | fatigabilitate, astenie, edem periferic,pirexie, durere |
| Frecvente | frisoane, sindrom pseudo-gripal, durere toracică non-cardiacă, nodul palpabil, edemfacial |
* Raportari spontane provenite din experienta ulterioara punerii pe piata
Descrierea reactiilor adverse selectate
Ocluzie vasculara (vezi pct. 4.2 si 4.4)
La pacientii tratati cu Iclusig a aparut ocluzie vasculara grava, incluzand evenimente cardiovasculare, vasculare cerebrale si vasculare periferice, precum si evenimente trombotice venoase. Aceste evenimente au aparut la pacienti cu si fara factori de risc cardiovascular, incluzand pacienti cu varsta de 50 ani sau mai tineri. Reactiile adverse arteriale ocluzive au fost cu atat mai frecvente cu cat varsta a fost mai ridicata, precum si la pacientii cu antecedente de ischemie, hipertensiune arteriala, diabet zaharat sau hiperlipidemie.
In studiul de faza 2 PACE (vezi pct. 5.1), cu o perioada minima de urmarire de 64 luni, reactiile adverse cardiovasculare arteriale, cerebrovasculare si vasculare periferice, de tip ocluziv (frecvente rezultate in urma tratamentului) au aparut la 13%, 9%, respectiv 11% dintre pacientii tratati cu Iclusig. Per ansamblu, reactiile adverse de tip ocluzie arteriala au aparut la 25% dintre pacientii tratati cu Iclusig din studiul de faza 2 PACE, reactiile adverse grave aparand la 20% dintre pacienti. Unii pacienti au prezentat mai mult de un tip de eveniment. Timpul median pana la debutul primelor evenimente cardiovasculare arteriale, cerebrovasculare si vasculare periferice, de tip ocluziv a fost de 351, 611, respectiv 605 zile in studiul PACE. La 6% dintre pacienti au aparut reactii de tromboembolie venoasa (frecvente rezultate in urma tratamentului).
In studiul de faza 2 OPTIC (vezi pct. 5.1), cu o durata mediana a urmaririi de 31,1 luni, reactiile adverse cardiovasculare arteriale, cerebrovasculare si vasculare periferice, de tip ocluziv (frecvente rezultate in urma tratamentului) au aparut la 4,3%, 2,1%, respectiv 3,2% dintre pacientii tratati cu Iclusig (cohorta tratata cu doza de 45 mg). Per ansamblu, reactiile adverse de tip ocluzie arteriala au aparut la 10% dintre pacientii tratati cu Iclusig (cohorta tratata cu doza de 45 mg), reactiile adverse grave aparand la 4,3% dintre pacienti (cohorta tratata cu doza de 45 mg). Timpul median pana la debutul primelor evenimente cardiovasculare arteriale, cerebrovasculare si vasculare periferice, de tip ocluziv a fost de 295, 379, respectiv 23 zile in studiul OPTIC. Dintre cei 94 pacienti din studiul OPTIC (cohorta tratata cu doza de 45 mg), 1 pacient a prezentat o reactie de tromboembolie venoasa.
Mielosupresie
Mielosupresia a fost raportata frecvent la toate grupele de pacienti. Frecventa trombocitopeniei, neutropeniei si anemiei de gradul 3 sau 4 a fost mai mare la pacientii cu LMC-FA si
LMC-FB/LLA Ph+ decat la pacientii cu LMC-FC (vezi Tabelul 5). Mielosupresia a fost raportata la pacienti cu valori normale ale analizelor de laborator la momentul initial precum si la pacienti cu valori de laborator anormale preexistente.
Oprirea tratamentului din cauza mielosupresiei a fost mai putin frecventa (trombocitopenie 4%, neutropenie si anemie, fiecare cu mai putin de 1%).
Reactivarea hepatitei B
A fost raportata reactivarea hepatitei B in asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei
BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienta hepatica acuta sau cu hepatita fulminanta, ducand la transplant hepatic sau avand consecinte letale (vezi pct. 4.4).
Reactii adverse cutanate severe (RACS)
In cazul utilizarii unor inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL au fost raportate reactii cutanate severe (cum este sindromul Stevens-Johnson). Pacientii trebuie avertizati sa raporteze imediat reactiile cutanate suspectate, mai ales daca sunt asociate cu formarea de vezicule, descuamare, implicare a mucoaselor sau simptome sistemice.
Tabelul 5 Incidenta valorilor de laborator anormale de gradul 3/4* relevante din punct de vedere clinic la 2% dintre pacienti in fiecare grup de boala din studiul clinic de faza 2 (N = 449): perioada minima de urmarire 64 luni pentru toti pacientii care continuau studiul
| Analiza de laborator | Toți pacienții (N = 449) (%) | LMC-FC (N = 270) (%) | LMC-FA (N = 85)(%) | LMC-FB/LLAPh+(N = 94)(%) |
| Parametrii hematologici | ||||
| Trombocitopenie (număr detrombocite scăzut) | 40 | 35 | 49 | 46 |
| Neutropenie (NAN scăzut) | 34 | 23 | 52 | 52 |
| Leucopenie (LEU scăzut) | 25 | 12 | 37 | 53 |
| Anemie (Hgb scăzută) | 20 | 8 | 31 | 46 |
| Limfopenie | 17 | 10 | 25 | 28 |
| Parametrii biochimici | ||||
| Creștere a concentrațiilor plasmatice ale lipazei | 14 | 14 | 13 | 14 |
| Scădere a concentrațiilorplasmatice ale fosforului | 10 | 10 | 13 | 9 |
| Creștere a concentrațiilorplasmatice ale glicemiei | 7 | 8 | 13 | 1 |
| Creștere a concentrațiilorplasmatice ale ALAT | 6 | 4 | 8 | 7 |
| Scădere a concentrațiilorplasmatice ale sodiului | 5 | 6 | 6 | 2 |
| Creștere a concentrațiilorplasmatice ale ASAT | 4 | 3 | 5 | 3 |
| Creștere a concentrațiilorplasmatice ale amilazei | 4 | 4 | 4 | 3 |
| Scădere a concentrațiilorplasmatice ale potasiului | 2 | mai mic de 1 | 6 | 2 |
| Creștere a concentrațiilorplasmatice ale potasiului | 2 | 2 | 1 | 3 |
| Creștere a concentrațiilorplasmatice ale fosfatazei alcaline | 2 | 2 | 4 | 2 |
| Bilirubină | 1 | mai mic de 1 | 2 | 1 |
| Scădere a concentrațiilorplasmatice ale calciului | 1 | mai mic de 1 | 2 | 1 |
ALAT = alanin aminotransferaza, NAN = numar absolut de neutrofile, ASAT = aspartat aminotransferaza, Hgb = hemoglobina, LEU = numar de leucocite.* Raportate prin utilizarea criteriilor terminologice comune pentru reactiile adverse ale Institutului National de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versiunea 4.0.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
In studiile clinice au existat raportari izolate privind supradozajul neintentionat cu Iclusig. Dozele unice de 165 mg si o doza estimata de 540 mg la doi pacienti nu au provocat reactii adverse semnificative din punct de vedere clinic. Dozele repetate de 90 mg pe zi, timp de 12 zile, administrate la un pacient, au dus la pneumonie, raspuns inflamator sistemic, fibrilatie atriala si revarsat pericardic moderat, asimptomatic. Tratamentul a fost intrerupt, reactiile adverse rezolvate si administrarea Iclusig
a fost reluata in doza de 45 mg o data pe zi. In caz de supradozaj cu Iclusig, pacientul trebuie monitorizat si trebuie sa i se administreze un tratament de sustinere adecvat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, inhibitori ai kinazei proteice, codul ATC: L01EA05
Ponatinibul este un inhibitor pan BCR-ABL puternic, cu elemente structurale care includ o tripla legatura carbon-carbon, care ofera o inalta afinitate de legare la BCR-ABL nativ si la forme mutante ale ABL kinazei. Ponatinibul inhiba activitatea tirozin kinazei ABL si ABL-mutantei T315I cu valori ale CI50 de 0,4 si, respectiv, 2,0 nM. In studiile celulare, ponatinibul a reusit sa depaseasca rezistenta la imatinib, dasatinib si nilotinib, mediata prin mutatii in domeniul kinazei BCR-ABL. In studiile preclinice privind mutageneza s-a determinat faptul ca valoarea de 40 nM reprezinta concentratia de ponatinib suficienta pentru a inhiba viabilitatea celulelor care exprima mutante BCR-ABL cu mai mai mult de 50% (incluzand T315I) si suprima aparitia clonelor mutante. Intr-un test de mutageneza accelerata pe baza de celule nu s-a detectat nicio mutatie BCR-ABL care ar fi putut provoca rezistenta la ponatinib 40 nM.
Ponatinib a amplificat reducerea tumorala si a prelungit timpul de supravietuire la soarecii care aveau tumori care prezentau expresia BCR-ABL nativa sau cu mutatie T315I.
La doze de 30 mg sau mai mari, concentratiile plasmatice minime ale ponatinibului la starea de echilibru au depasit, in mod obisnuit, 21 ng/ml (40 nM). La doze de 15 mg sau mai mari, 32 din
34 pacienti (94%) au demonstrat o reducere de 50% a fosforilarii CRK-like (CRKL), un biomarker al inhibarii BCR-ABL, in monocitele din sangele periferic.
Ponatinibul inhiba activitatea altor kinaze relevante din punct de vedere clinic, cu valori ale CI50 sub 20 nM si a demonstrat activitate celulara impotriva RET, FLT3 si KIT si impotriva membrilor familiilor de kinaze FGFR, PDGFR si VEGFR.
Eficacitate si siguranta clinica
Studiul PACE
Siguranta si eficacitatea Iclusig la pacientii cu LMC si LLA Ph+ care prezentau rezistenta sau intoleranta la tratamentul anterior cu inhibitori ai tirozin kinazei (ITK) au fost evaluate in cadrul unui studiu cu un singur brat, deschis, international, multicentric. Tuturor pacientilor li s-au administrat 45 mg Iclusig o data pe zi, cu posibilitatea scaderii treptate si intreruperii dozei, urmate de reluarea administrarii dozei si reluarea cresterii treptate a dozei. Pacientii au fost repartizati la cate una din
6 cohorte in functie de faza bolii (LMC-FC; LMC-FA; sau LMC-FB/LLA Ph+); rezistenta sau intoleranta (R/I) la dasatinib sau nilotinib si prezenta mutatiei T315I.
In cazul LMC-FC, rezistenta a fost definita prin esecul de a obtine un raspuns hematologic complet (in decurs de 3 luni), un raspuns citogenetic minor (in decurs de 6 luni) sau un raspuns citogenetic major (in decurs de 12 luni) in timpul tratamentului cu dasatinib sau nilotinib. Pacientii cu LMC-FC care au prezentat lipsa unui raspuns sau aparitia unei mutatii in domeniul kinazelor, in absenta unui raspuns citogenetic complet, sau progresia catre LMC-FA sau LMC-FB in orice moment in decursul tratamentului cu dasatinib sau nilotinib au fost, de asemenea, considerati ca avand rezistenta la tratament. In cazul LMC-FA si LMC-FB/LLA Ph+, rezistenta a fost definita prin esecul de a obtine un raspuns hematologic major (pentru LMC-FA in decurs de 3 luni, pentru LMC-PB/LLA Ph+ in decurs de 1 luna), pierderea raspunsului hematologic major (in orice moment), sau dezvoltarea unei mutatii in domeniul kinazelor in absenta unui raspuns hematologic major pe parcursul tratamentului cu dasatinib sau nilotinib.
Intoleranta a fost definita prin intreruperea tratamentului cu dasatinib sau nilotinib din cauza efectelor toxice, in pofida abordarii terapeutice optime, in absenta unui raspuns citogenetic complet
pentru pacientii cu LMC-FC sau a unui raspuns hematologic major pentru pacientii cu LMC-FA, LMC-FB sau LLA Ph+.
Criteriul de evaluare final primar de eficacitate in cazul LMC-FC a fost raspunsul citogenetic major (RCiM), care a inclus raspunsuri citogenetice complete si partiale (RCiC si RCiP) pana la 12 luni. Criteriile de evaluare finale secundare de eficacitate in cazul LMC-FC au fost raspunsul hematologic complet (RHC) si raspunsul molecular major (RMM).
Criteriul de evaluare final principal de eficacitate in cazul LMC-FA si LMC-FB/LLA Ph+ a fost raspunsul hematologic major (RHMa), definit fie ca raspuns hematologic complet (RHC), fie ca absenta dovezilor de leucemie (ADL). Criteriile de evaluare finale secundare de eficacitate in cazul LMC-FA si LMC-FB/LLA Ph+ au fost RCiM si RMM.
Pentru toti pacientii, criteriile de evaluare finale secundare suplimentare privind eficacitatea au inclus: RCiM confirmat, timpul pana la aparitia raspunsului, durata raspunsului, supravietuirea fara progresia bolii si supravietuirea globala. De asemenea, au fost efectuate analize post-hoc de evaluare a relatiei dintre rezultatele pe termen mai scurt ale raspunsului citogenetic (RCiM) si molecular (RMM) si rezultatele pe termen mai lung ale SFP si SG, mentinerea raspunsului (RCiM si RMM) dupa reducerea dozei si SFP si SG in functie de statusul evenimentelor ocluzive arteriale.
In cadrul studiului au fost inrolati 449 pacienti, dintre care 444 au fost eligibili pentru analiza. 267 pacienti cu LMC-FC (Cohorta R/I: n = 203, Cohorta T315I: n = 64), 83 pacienti cu LMC-FA
(Cohorta R/I: n = 65, Cohorta T315I: n = 18), 62 pacienti cu LMC-FB (Cohorta R/I: n = 38, Cohorta T315I: n = 24) si 32 pacienti cu LLA Ph+ (Cohorta R/I: n = 10, Cohorta T315I: n = 22). Un RCiM anterior sau un raspuns (RCiM, RMM sau RMC) mai bun la dasatinib sau nilotinib a fost obtinut la numai 26% dintre pacientii cu LMC-FC iar un RHMa anterior sau un raspuns (RHMa, RCiM, RMM sau RMC) mai bun a fost obtinut la numai 21% dintre pacientii cu LMC-FA si, respectiv, la 24% dintre pacientii cu LMC-FB/LLA Ph+. In Tabelul 6 de mai jos sunt descrise caracteristicile demografice la momentul initial.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Concentratia plasmatica maxima a ponatinibului se observa dupa aproximativ 4 ore de la administrarea orala. In cadrul intervalului de doze relevante din punct de vedere clinic, evaluate
la pacienti (15 mg - 60 mg), ponatinibul a prezentat cresteri proportionale cu doza atat in cazul Cmax, cat si in cazul ASC. La starea de echilibru, mediile geometrice (coeficientul de variatie, CV%) ale expunerilor Cmax si ASC(0-τ) atinse in cazul administrarii de ponatinib in doza de 45 mg pe zi au fost de 77 ng/ml (50%) si, respectiv, 1296 ngora/ml (48%). In urma administrarii unei mese cu continut lipidic fie crescut, fie scazut, expunerile plasmatice ale ponatinibului (Cmax si ASC) nu au fost diferite comparativ cu administrarea in conditii de repaus alimentar. Iclusig poate fi administrat cu sau fara alimente. Administrarea concomitenta de Iclusig cu un inhibitor puternic al secretiei de acid gastric a avut ca rezultat o reducere minora a valorii Cmax a ponatinibului, fara a se inregistra o reducere a valorii ASC0-.
Distributie
In vitro, ponatinibul este legat in proportie crescuta (mai mare de 99%) de proteinele plasmatice. Raportul sange/plasma al ponatinibului este 0,96. Ponatinibul nu este deplasat la administrarea concomitenta de ibuprofen, nifedipin, propranolol, acid salicilic sau warfarina. La doze zilnice de 45 mg, media geometrica (CV%) a volumului de distributie aparent la starea de echilibru este 1101 l (94%), ceea ce sugereaza faptul ca ponatinibul este distribuit in proportie extinsa in spatiul extravascular. Studiile
in vitro sugereaza ca ponatinibul nu este un substrat sau este un substrat slab, atat pentru P-gp, cat si pentru proteina de rezistenta la cancerul mamar, BCRP. Ponatinibul nu este un substrat pentru polipeptidele transportatoare de anioni organici la om, P1TAOB1, P1TAOB3 si pentru transportorul de cationi organici TOC-1.
Metabolizare
Ponatinibul este metabolizat in acid carboxilic inactiv prin intermediul esterazelor si/sau amidazelor si este metabolizat de catre izoenzima CYP3A4 la un metabolit N-desmetil, care este de 4 ori mai putin
activ decat ponatinibul. Acidul carboxilic si metabolitul N-desmetil reprezinta 58% si, respectiv, 2% din concentratia circulanta de ponatinib.
La concentratii plasmatice terapeutice in vitro, ponatinibul nu a inhibat P1TAOB1 sau P1TAOB3, TOC1 sau TOC2, transportorii anionilor organici TAO1 sau TAO3, sau pompa exportatoare de saruri biliare (PESB). Prin urmare, este putin probabil sa apara interactiuni medicamentoase clinice ca rezultat al inhibarii substraturilor acestor transportori, mediate de catre ponatinib. Studiile in vitro indica faptul ca interactiunile medicamentoase clinice sunt putin probabile ca rezultat al inhibarii, mediate de catre ponatinib, a substraturilor pentru izoenzimele CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A sau CYP2D6.
Un studiu in vitro al hepatocitelor la om a indicat faptul ca interactiunile medicamentoase clinice sunt de asemenea putin probabile ca rezultat al inductiei, mediate de catre ponatinib, a metabolizarii substraturilor pentru izoenzimele CYP1A2, CYP2B6, sau CYP3A.
Eliminare
In urma administrarii unor doze unice si repetate de Iclusig 45 mg, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al ponatinibului a fost de 22 ore, iar conditiile starii de echilibru sunt atinse, in mod obisnuit, pe parcursul unei saptamani de administrare continua a dozei. In cazul administrarii unei doze unice zilnice, expunerile plasmatice ale ponatinibului cresc de aproximativ 1,5 ori in intervalul de timp cuprins intre administrarea primei doze si atingerea starii de echilibru. Cu toate ca expunerile plasmatice ale ponatinibului au crescut pana la atingerea starii de echilibru la administrarea continua a dozei, o analiza farmacocinetica a populatiei indica o crestere limitata a clearance-ului oral aparent in primele doua saptamani de administrare continua a dozei, fapt care nu este considerat relevant clinic. Ponatinibul se elimina in principal prin materii fecale. In urma administrarii unei doze orale de ponatinib marcat radioactiv [14C], aproximativ 87% din doza radioactiva este recuperata in materii fecale si aproximativ 5% in urina. Ponatinibul sub forma nemodificata s-a regasit in proportie de 24% si mai mic de 1% din doza administrata in materii fecale si, respectiv, in urina, restul dozei fiind reprezentat de metaboliti.
Insuficienta renala
Iclusig nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta renala. Cu toate ca excretia renala nu reprezinta calea principala de eliminare a ponatinibului, nu s-a stabilit daca insuficienta renala moderata sau severa poate sa afecteze eliminarea hepatica (vezi pct. 4.2).
Insuficienta hepatica
Ponatinib a fost administrat intr-o doza unica de 30 mg la pacienti cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa si la voluntari sanatosi cu functie hepatica normala. Valoarea Cmax a ponatinibului a fost comparabila la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si voluntarii sanatosi cu functie hepatica normala. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa, valorile Cmax si ASC0- ale ponatinibului au fost mai mici, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a ponatinibului a fost mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata si severa, dar nu a fost semnificativ diferit din punct de vedere clinic fata de voluntarii sanatosi cu functie hepatica normala.
Datele in vitro nu au aratat nicio diferenta in ceea ce priveste legarea de proteinele plasmatice in probele de plasma provenite de la subiecti sanatosi si de la subiecti cu insuficienta hepatica (usoara, moderata si severa). Nu s-au observat diferente majore in FC ponatinibului la pacienti care au prezentat diverse grade de insuficienta hepatica, comparativ cu voluntarii sanatosi cu functie hepatica normala. Nu este necesara o reducere a dozei initiale de Iclusig la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Se recomanda prudenta in cazul administrarii Iclusig la pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Iclusig nu a fost studiat la doze de peste 30 mg la pacientii cu insuficienta hepatica (clasele Child-Pugh A, B si C).
Factorii intrinseci care influenteaza farmacocinetica ponatinibului
Nu s-au efectuat studii specifice pentru a evalua efectele sexului, varstei, rasei si greutatii corporale asupra farmacocineticii ponatinibului. O analiza integrata privind farmacocinetica populationala, finalizata pentru ponatinib, sugereaza faptul ca varsta poate reprezenta un factor predictiv al variabilitatii pentru clearance-ul oral aparent al ponatinibului (CL/F). Sexul, rasa si greutatea corporala nu sunt factori predictivi care sa explice variabilitatea interindividuala a farmacocineticii ponatinibului.
Date preclinice de siguranta
Iclusig a fost evaluat in cadrul unor studii farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere, fototoxicitatea si carcinogenitatea.
Ponatinibul nu a demonstrat proprietati genotoxice atunci cand a fost evaluat in sisteme standard in vitro si in vivo.