Avonex 30 mcg/0.5 ml, 4 x 1 solutie injectabila in pen preumplut, Biogen

Indicatii

AVONEX este indicat in tratamentul

Pacientilor diagnosticati cu scleroza multipla (SM) recidivanta. In studiile clinice, aceasta a fost caracterizata prin doua sau mai multe exacerbari acute (recidive) in cursul ultimilor trei ani fara dovada unei progresii continue intre recidive; AVONEX incetineste progresia incapacitatii si reduce frecventa recidivelor.

Pacientilor care s-au confruntat cu un singur episod de demielinizare cu un proces inflamator activ, daca acesta este suficient de sever incat sa justifice tratamentul intravenos cu corticosteroizi, daca s- au exclus diagnosticele alternative si daca se constata ca acestia prezinta un risc crescut de instalare a sclerozei multiple definita clinic (vezi pct.5.1).

Tratamentul cu AVONEX trebuie intrerupt la pacientii la care se instaleaza SM progresiva.

Dozaj

Tratamentul trebuie inceput sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul bolii.

Doze

Adulti: Doza recomandata pentru tratamentul SM recidivante este de 30 micrograme (0,5 ml de solutie), administrata prin injectie intramusculara (i.m.) o data pe saptamana (vezi pct. 6.6). Administrarea unei doze mai mari (60 micrograme) o data pe saptamana nu a prezentat niciun beneficiu suplimentar.

Stabilirea treptata a dozelor: Pentru a ajuta pacientii la reducerea frecventei de aparitie si a severitatii simptomelor asemanatoare gripei (vezi pct. 4.8), stabilirea treptata a dozelor poate fi efectuata la initierea tratamentului. Stabilirea treptata a dozelor folosind seringa preumpluta poate fi realizata prin initierea tratamentului cu cresteri ale dozei cu ¼ pe saptamana, ajungand la doza completa (30 micrograme/saptamana) la a patra saptamana.

O schema alternativa de stabilire treptata a dozelor poate fi realizata prin initierea tratamentului cu aproximativ ½ de doza de AVONEX o data pe saptamana, inainte de a creste doza pana la doza completa. Pentru obtinerea eficacitatii corespunzatoare, dupa perioada initiala de stabilire treptata a dozelor, trebuie administrata si mentinuta o doza de 30 micrograme, o data pe saptamana. Dupa atingerea dozei complete, pacientii pot incepe sa utilizeze AVONEX PEN.

Inainte de injectare si pentru o perioada suplimentara de 24 de ore dupa fiecare injectare, se recomanda administrarea unui analgezic antipiretic pentru a reduce simptomele asemanatoare gripei asociate cu administrarea AVONEX. Aceste simptome sunt de obicei prezente in timpul primelor cateva luni de tratament.

Copii si adolescenti: Siguranta si eficacitatea AVONEX la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 16 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8 si 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Siguranta si eficacitatea AVONEX la copii cu varsta sub 12 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Varstnici: Studiile clinice nu au inclus un numar suficient de pacienti cu varste de 65 de ani sau mai mari, pentru a determina daca acestia raspund diferit fata de pacientii mai tineri. Cu toate acestea, pe baza modului de eliminare al substantei active, nu exista motive teoretice pentru vreo cerinta de ajustare a dozei la varstnici.

Mod de administrare

In prezent nu se cunoaste cat timp trebuie tratati pacientii. Pacientii trebuie evaluati clinic dupa doi ani de tratament, iar tratamentul pe termen lung trebuie decis in mod individual de catre medicul curant.

Tratamentul trebuie intrerupt daca se instaleaza SM progresiva cronica.

AVONEX PEN este un stilou injector (pen) preumplut, de unica folosinta, si trebuie utilizat numai in urma unui instruiri adecvate.

Locul recomandat pentru injectia intramusculara cu AVONEX PEN este partea superioara si exterioara a musculaturii coapsei. Locul de injectare trebuie schimbat saptamanal.

Pentru administrarea AVONEX cu ajutorul AVONEX PEN, trebuie respectate instructiunile din prospect.

Contraindicatii

Pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Pacientii cu depresie severa in evolutie si/sau ideatie suicidara (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Atentionari

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

AVONEX trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tulburari de depresie anterioare sau in evolutie, in special la cei cu antecedente de ideatie suicidara (vezi pct. 4.3). Se cunoaste faptul ca depresia si ideatia suicidara apar cu frecventa crescuta la populatia cu scleroza multipla si in asociere cu utilizarea interferonului. Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat orice simptome de depresie si/sau ideatie suicidara medicului care le prescrie tratamentul.

Pacientii care prezinta depresie trebuie monitorizati indeaproape pe parcursul tratamentului si tratati corespunzator. Trebuie avuta in vedere incetarea tratamentului cu AVONEX (vezi, de asemenea, pct. 4.3 si 4.8).

AVONEX trebuie administrat cu precautie la pacientii cu antecedente de convulsii, la cei carora li se administreaza tratament cu antiepileptice, in special daca epilepsia acestora nu este tinuta sub control in mod corespunzator cu antiepileptice (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Administrarea AVONEX la pacientii cu insuficienta renala si hepatica severa si la pacientii cu mielosupresie severa trebuie efectuata cu precautie si trebuie luata in considerare monitorizarea indeaproape.

Microangiopatia trombotica (MAT): Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotica, manifestata sub forma de purpura trombotica trombocitopenica (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzand cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor continand interferon beta. Aparitia evenimentelor a fost raportata la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putand aparea dupa cateva saptamani pana la cativa ani de la initierea tratamentului cu interferon-beta. Manifestarile clinice precoce includ trombocitopenie, aparitia de novo a hipertensiunii arteriale, febra, simptome care implica sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareza) si afectarea functiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scaderea numarului trombocitelor, cresterea lactat dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei si prezenta schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sange. Prin urmare, daca se observa elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomanda testarea suplimentara a nivelurilor trombocitelor, LDH serica, frotiurilor de sange si functiei renale. Daca se stabileste diagnosticul de MAT, este necesara instituirea prompta a tratamentului (luand in considerare plasmafereza) si se recomanda intreruperea imediata a tratamentului cu AVONEX.

Sindromul nefrotic: Au fost raportate cazuri de sindrom nefrotic asociate cu diverse nefropatii subiacente, incluzand glomeruloscleroza focala segmentara cu colaps glomerular (FSGS), boala cu modificari minime (MCD), glomerulonefrita membranoproliferativa (MPGN) si glomerulopatia membranoasa (MGN) in cursul tratamentului cu medicamente pe baza de interferon beta. Aparitia evenimentelor a fost raportata la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putand aparea dupa cativa ani de tratament cu interferon-beta. Se recomanda monitorizarea periodica a semnelor sau simptomelor precoce, de exemplu edem, proteinurie si alterarea functiei renale, in special la pacientii expusi unui risc mai inalt de boala renala. Este necesara instituirea prompta a unui tratament pentru sindromul nefrotic si trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu AVONEX.

Dupa punerea pe piata a interferonului beta s-au raportat leziuni hepatice, inclusiv valori crescute ale enzimelor hepatice serice, hepatita, hepatita autoimuna si insuficienta hepatica (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, aceste reactii au aparut in prezenta altor medicamente asociate cu leziuni hepatice. Potentialul efectelor cumulative ale mai multor medicamente sau ale altor agenti hepatotoxici (de exemplu alcoolul) nu s-a stabilit. La pacienti trebuie urmarite semnele de leziuni hepatice si trebuie luate masuri de precautie atunci cand interferonii sunt utilizati concomitent cu alte produse medicamentoase asociate cu leziuni hepatice.

Pe parcursul tratamentului cu AVONEX, pacientii cu o boala cardiaca, cum ar fi angina pectorala, insuficienta cardiaca congestiva sau aritmia trebuie monitorizati indeaproape pentru semne de inrautatire a conditiei lor clinice. Simptomele asemanatoare gripei asociate tratamentului cu AVONEX se pot dovedi problematice pentru pacientii cu afectiuni cardiace de fond.

Utilizarea interferonilor este asociata cu anomalii de laborator. Prin urmare, suplimentar fata de analizele de laborator necesare in mod normal pentru monitorizarea pacientilor cu SM, pe parcursul tratamentului cu AVONEX sunt recomandate determinari ale numarului de leucocite si ale formulei leucocitare, evaluarea numarului de trombocite si analiza biochimica a sangelui, inclusiv analize ale functiei hepatice. Pacientii cu mielosupresie pot necesita o monitorizare mai intensa a hemoleucogramei complete, incluzand formula leucocitara, si a numarului de trombocite.

Pacientii pot dezvolta anticorpi la AVONEX. Anticorpii unora dintre acesti pacienti reduc activitatea interferonului beta-1a in vitro (anticorpi neutralizanti). Anticorpii neutralizanti sunt asociati cu o reducere a efectelor biologice in vivo ale AVONEX si pot fi asociati potential cu o reducere a eficacitatii clinice.

Se estimeaza ca palierul pentru incidenta formarii de anticorpi neutralizanti este atins dupa 12 luni de tratament. Studii clinice recente cu pacienti tratati o perioada de pana la trei ani cu AVONEX sugereaza ca aproximativ intre 5% si 8% dintre acestia dezvolta anticorpi neutralizanti.

Utilizarea unor teste variate de detectare a anticorpilor serici la interferon limiteaza posibilitatea de comparare a antigenitatii diferitelor produse.

In experienta dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de necroza la locul injectiei (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce la minimum riscul de aparitie a reactiilor la locul injectiei, pacientii trebuie instruiti sa utilizeze o tehnica de injectare aseptica si sa alterneze locurile de injectare la fiecare administrare a dozei.

Procedura de autoadministrare a pacientului trebuie revizuita periodic, in special in cazul aparitiei de reactii la locul injectiei. Daca pacientul manifesta orice fisura la nivel cutanat, care poate fi insotita de tumefiere sau scurgeri de fluid de la locul injectiei, pacientul trebuie instruit sa se adreseze medicului sau. Oprirea tratamentului in urma aparitiei necrozei intr-un singur loc depinde de amploarea necrozei. La pacientii care continua tratamentul cu AVONEX dupa aparitia necrozei la locul injectiei, se va evita administrarea AVONEX in zona afectata pana la vindecarea completa. In cazul aparitiei mai multor leziuni, se va schimba locul de injectare sau tratamentul va fi oprit pana la vindecare.

Interactiuni

Nu s-au efectuat studii oficiale privind interactiunile la om.

Interactiunile AVONEX cu corticosteroizii sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH) nu au fost studiate sistematic. Studiile clinice indica faptul ca pacientilor cu SM li se pot administra AVONEX si corticosteroizi sau ACTH in timpul recidivelor.

S-a raportat ca interferonii reduc activitatea enzimelor dependente de citocromul hepatic P450 la om si la animale. S-a evaluat efectul administrarii unei doze mari de AVONEX asupra metabolizarii dependente de P450 la maimute si nu s-au observat modificari ale capacitatilor hepatice de metabolizare. AVONEX trebuie administrat cu precautie in asociere cu alte medicamente care au un indice terapeutic ingust si a caror eliminare este dependenta in mare masura de sistemul citocromului hepatic P450, cum ar fi unele clase de antiepileptice si antidepresive.

Sarcina

Sarcina

O cantitate mare de date (mai mult de 1000 de rezultate ale sarcinii) din registre si experienta post punere pe piata nu indica niciun risc crescut de anomalii congenitale majore dupa expunerea in perioada de pre- conceptie la interferon beta sau expunerea in primul trimestru de sarcina. Cu toate acestea, durata expunerii in primul trimestru este incerta, deoarece datele au fost colectate atunci cand utilizarea interferonului beta era contraindicata in timpul sarcinii si tratamentul era, probabil, intrerupt cand sarcina era detectata si/sau confirmata. Experienta expunerii in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru este foarte limitata.

Pe baza datelor referitoare la animale (vezi pct. 5.3), exista un risc posibil crescut de avort spontan. Riscul de avorturi spontane la femeile gravide expuse la interferon beta nu poate fi evaluat in mod adecvat pe baza datelor disponibile in prezent, insa datele nu sugereaza pana acum un risc crescut.

Daca este necesar clinic, se poate lua in considerare utilizarea Avonex in timpul sarcinii. Alaptarea

Informatiile limitate disponibile privind transferul interferonului beta-1a in laptele matern, impreuna cu caracteristicile chimice/fiziologice ale interferonului beta, sugereaza ca nivelurile de interferon beta-1a excretate in laptele uman sunt neglijabile. Nu se anticipeaza efecte nocive asupra nou- nascutului/sugarului alaptat.

Avonex poate fi utilizat in timpul alaptarii. Fertilitatea

S-au efectuat studii privind fertilitatea si dezvoltarea la maimutele rhesus, cu o forma conexa de interferon beta-1a. La doze foarte mari, s-au observat efecte anovulatorii si abortive la animalele testate (vezi pct. 5.3).

Nu sunt disponibile date privind efectele interferonului beta-1a asupra fertilitatii masculine.

Condus auto

Nu s-au efectuat studii privind efectele AVONEX asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reactiile adverse legate de sistemul nervos central pot avea o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje la pacienti sensibili (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse

Reactiile adverse cu cea mai mare incidenta asociate cu tratamentul cu AVONEX sunt simptomele asemanatoare gripei. Simptomele asemanatoare gripei cel mai frecvent raportate sunt mialgie, febra, frisoane, transpiratie, astenie, cefalee si greata. Stabilirea treptata a dozelor de AVONEX la initierea tratamentului a demonstrat o reducere a gravitatii si frecventei de aparitie a simptomelor asemanatoare gripei. Simptomele asemanatoare gripei tind sa fie mai puternice la inceperea tratamentului si descresc ca frecventa cu continuarea acestuia.

Dupa administrarea injectiilor pot sa apara simptome neurologice tranzitorii care pot simula exacerbari ale SM. In orice moment al tratamentului pot sa apara episoade tranzitorii de hipertonie si/sau slabiciune musculara severa care impiedica miscarile voluntare. Aceste episoade sunt de durata limitata, legate temporar de administrarea injectiilor si pot sa se repete dupa injectiile ulterioare. In unele cazuri aceste simptome sunt asociate cu cele asemanatoare gripei.

Frecventele reactiilor adverse sunt exprimate in pacient-ani, conform urmatoarelor categorii: Foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10 pacient-ani);

Frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10 pacient-ani);

Mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100 pacient-ani); Rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000 pacient-ani);

Foarte rare (mai putin de 1/10000 pacient-ani);

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Pacient-timp reprezinta suma unitatilor individuale de timp in care pacientul din studiu a fost expus la AVONEX inainte de a se confrunta cu reactia adversa. De exemplu, 100 persoana-ani pot sa apara in cazul a 100 pacienti carora li s-a administrat tratamentul timp de un an sau a 200 pacienti carora li s-a administrat tratamentul timp de jumatate de an.

Reactiile adverse identificate in studii (studii clinice sau observationale, cu o perioada de urmarire variind de la doi la sase ani) si alte reactii adverse identificate in urma raportarii spontane de pe piata, cu frecventa necunoscuta, sunt enumerate in tabelul de mai jos.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

*Efect de clasa pentru medicamentele care contin interferon beta (vezi pct. 4.4).

Efect de clasa pentru medicamentele care contin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arteriala pulmonara.

1 S-au raportat reactii la locul injectiei, care includ durere, inflamatie si cazuri foarte rare de abces sau celulita ce pot necesita interventie chirurgicala.

2 Frecventa de aparitie este mai mare la inceputul tratamentului.

3Dupa administrarea injectiei cu AVONEX poate aparea un episod de sincopa; in mod normal apare un singur episod, de obicei la inceputul tratamentului, si nu se mai repeta la injectiile ulterioare.

Hipertensiune arteriala pulmonara

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arteriala pulmonara (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care contin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, inclusiv dupa cativa ani de la initierea tratamentului cu interferon beta.

Copii si adolescenti

Datele limitate care au fost publicate sugereaza faptul ca profilul de siguranta la adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 16 ani carora li s-a administrat AVONEX 30 micrograme i.m. o data pe saptamana este similar cu cel constatat la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Cu toate acestea, in caz de supradozaj, pacientii trebuie spitalizati pentru tinerea sub observatie si administrarea unui tratament de sustinere adecvat.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Interferoni, codul ATC: L03 AB07.

Interferonii sunt o familie de proteine care apar in mod natural, fiind produse de catre celule eucariote ca raspuns la o infectie virala sau alti inductori biologici. Interferonii sunt citokine care mediaza activitatile antivirale, antiproliferative si imunomodulatoare. Pot fi distinse trei tipuri principale de interferoni: alfa, beta si gama. Interferonii alfa si beta sunt clasificati ca interferoni tip I, iar interferonul gama reprezinta tipul II de interferon. Activitatile biologice ale acestor interferoni coincid partial, dar pot fi distinse cu exactitate. De asemenea, pot sa difere in privinta locatiilor celulare de sinteza.

Interferonul beta este produs de diferite tipuri de celule, inclusiv fibroblasti si macrofage. Interferonul beta natural si AVONEX (interferon beta-1a) sunt glicozilati si au o singura fractiune de complex carbohidrat legat de N. Se cunoaste faptul ca glicozilarea altor proteine le afecteaza stabilitatea, activitatea, biodistributia si timpul de injumatatire in sange. Cu toate acestea, efectele interferonului beta dependente de glicozilare nu sunt definite pe deplin.

Mecanism de actiune

AVONEX isi exercita efectele sale biologice prin legarea de receptori specifici de pe suprafata celulelor umane. Aceasta legare initiaza o cascada complexa de evenimente intracelulare care determina exprimarea a numerosi produsi de gene si markeri indusi de interferon. Acestia includ clasa I MHC, proteina Mx, 2 / 5-oligoadenilat sintetaza, β2-microglobulina si neopterina. Unii dintre acesti produsi au fost masurati in fractiunile celulare si serice ale sangelui recoltat de la pacientii tratati cu AVONEX. Dupa o singura doza intramusculara de AVONEX, nivelurile serice ale acestor produsi raman crescute timp de cel putin patru zile si pana la o saptamana.

Nu se cunoaste daca mecanismul de actiune al AVONEX in SM este mediat prin aceleasi cai ca efectele biologice descrise mai sus, datorita faptului ca fiziopatologia SM nu este bine determinata.

Eficacitate si siguranta clinica

Efectele AVONEX liofilizat in tratamentul SM au fost demonstrate intr-un studiu controlat placebo, efectuat la 301 pacienti (AVONEX n=158, placebo n=143) cu SM recidivanta caracterizata prin cel putin 2 recidive in ultimii 3 ani sau cel putin o recidiva pe an inainte de a se inscrie, cand durata bolii a fost mai mica de 3 ani.Au fost inclusi in studiu clinic pacientii care au avut la momentul initial un scor cuprins intre 1,0 si 3,5 pe Scala extinsa a starii de incapacitate (Expanded Disability Status Scale, EDSS) .

Datorita conceptului studiului, pacientii au fost urmariti pe perioade variabile de timp. O suta cincizeci de pacienti tratati cu AVONEX au finalizat un an de studiu si 85 au finalizat doi ani de studiu. In studiu, procentul cumulativ de pacienti la care s-a instalat progresia incapacitatii (dupa analiza tabelului de viata Kaplan-Meier) pana la sfarsitul celor doi ani a fost de 35% la pacientii carora li s-a administrat placebo si de 22% la pacientii tratati cu AVONEX. Progresia incapacitatii a fost masurata ca o crestere de 1,0 punct pe Scala Extinsa a Starii de Incapacitate (Expanded Disability Status Scale, EDSS), sustinuta pe o perioada de cel putin sase luni. S-a relevat, de asemenea, ca a existat o reducere cu o treime a ratei de recidiva anuale, un efect clinic observat dupa mai mult de un an de tratament.

Un studiu dublu-orb randomizat de comparare a dozei, efectuat la 802 pacienti cu SM recidivanta (AVONEX 30 micrograme n=402, AVONEX 60 micrograme n=400) nu a relevat diferente sau tendinte statistice semnificative intre dozele de AVONEX 30 micrograme si 60 micrograme la parametrii clinici si generali de IRM.

Efectele AVONEX in tratamentul SM au fost, de asemenea, demonstrate intr-un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat la 383 pacienti (AVONEX n=193, placebo n=190) cu un singur episod de demielinizare asociat cu cel putin doua leziuni cerebrale compatibile, evaluate prin IRM. In grupul de tratament cu AVONEX s-a observat o scadere a riscului de confruntare cu un al doilea episod. S-a constatat, de asemenea, un efect asupra parametrilor IRM. Riscul estimat cu privire la un al doilea episod a fost de 50% in trei ani si de 39% in doi ani in grupul placebo, si de 35% (trei ani) si 21% (doi ani) in grupul AVONEX. Intr-o analiza post-hoc, pacientii la care IRM a detectat in momentul initial cel putin o leziune evidentiata cu Gd si noua leziuni T2, au inregistrat un risc de confruntare cu un al doilea episod la doi ani de 56% in grupul placebo si de 21% in grupul de tratament cu AVONEX. Cu toate acestea, impactul tratamentului cu AVONEX in faza incipienta este necunoscut chiar si in acest subgrup cu risc crescut, avand in vedere ca studiul a fost conceput in principal pentru a evalua perioada de timp pana la cel de-al doilea episod mai curand decat evolutia pe termen lung a bolii. In plus, la momentul actual nu exista o definitie bine stabilita a pacientilor cu risc crescut, cu toate ca o abordare mai conservatoare este de a accepta cel putin noua leziuni hiperintense T2 la scanarea initiala si cel putin o noua leziune T2 sau o noua leziune evidentiata cu Gd la o scanare de urmarire efectuata la cel putin trei luni dupa cea initiala. In orice caz, tratamentul trebuie luat in considerare numai pentru pacientii clasificati cu risc crescut.

Copii si adolescenti

Date limitate referitoare la eficacitatea/siguranta AVONEX 15 micrograme administrat i.m. o data pe saptamana (n=8), prin comparatie cu lipsa tratamentului (n=8), cu o perioada de urmarire de 4 ani, au indicat rezultate concordante cu cele constatate la adulti, desi scorurile EDSS au crescut, in perioada de urmarire, in grupul tratat, ceea ce indica progresia bolii. Nu este disponibila nicio comparatie directa cu doza recomandata in prezent pentru adulti.

Proprietati farmacocinetice

Profilul farmacocinetic al AVONEX a fost investigat indirect prin intermediul unui test care masoara activitatea antivirala a interferonului. Acest test este limitat in sensul ca este sensibil la interferon, dar ii lipseste specificitatea pentru interferon beta. Tehnicile de analiza alternative nu sunt suficient de sensibile.

Dupa administrarea intramusculara a AVONEX, valorile activitatilor antivirale serice ating un varf intre 5 si 15 ore post doza si scad cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 10 ore. Cu o ajustare adecvata pentru viteza de absorbtie de la locul injectiei, biodisponibilitatea calculata este de aproximativ 40%. Biodisponibilitatea calculata este mai ridicata fara astfel de ajustari. Administrarea subcutanata nu poate fi substituita cu administrarea intramusculara .

Date preclinice de siguranta

Carcinogenitate: Nu sunt disponibile date pentru interferon beta-1a privind carcinogenitatea la animale sau la om.

Toxicitate cronica: Intr-un studiu de 26 de saptamani de toxicitate dupa doze repetate la maimute rhesus, cu administrare pe cale intramusculara o data pe saptamana in asociere cu un alt imunomodulator, un anticorp monoclonal ligand anti-CD40, nu s-a demonstrat niciun raspuns imun fata de interferon beta-1a si nici semne de toxicitate.

Toleranta locala: Nu a fost evaluata iritatia intramusculara la animale dupa administrarea repetata a injectiei in acelasi loc.

Mutagenitate: S-au efectuat teste limitate, dar relevante, privind mutagenitatea. Rezultatele au fost negative.

Disfunctie a fertilitatii: S-au efectuat studii privind fertilitatea si dezvoltarea la maimutele rhesus, cu o forma conexa de interferon beta-1a. La doze foarte mari, s-au observat efecte anovulatorii si abortive la animalele testate. S-au observat, de asemenea, efecte similare legate de doze si in cazul altor forme de interferoni alfa si beta. Nu s-au observat efecte teratogene sau asupra dezvoltarii fetale, dar informatiile disponibile privind efectele interferonului beta-1a in perioadele perinatale si postnatale sunt limitate.

Nu sunt disponibile date privind efectele interferonului beta-1a asupra fertilitatii masculine.