Aranesp 60mcg/0.3ml, 4 seringi preumplute, Amgen Europe

Indicatii

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienta renala cronica (IRC) la pacienti adulti si la copii si adolescenti (vezi pct. 4.2).

Tratamentul anemiei simptomatice la adulti cu neoplazii non–mieloide carora li se administreaza chimioterapie.

Dozaj

Tratamentul cu Aranesp trebuie initiat de un medic cu experienta in tratarea bolilor mentionate anterior.

Doze

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii adulti, copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica

Simptomele si urmarile anemiei pot varia in functie de varsta, sex si contextul general al bolii; este necesara o evaluare de catre medic a evolutiei clinice si a starii fiecarui pacient. Aranesp ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creste hemoglobina mai mult de

12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanata este preferabila la pacientii nehemodializati, pentru a se evita punctionarea venelor periferice.

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru a se asigura faptul ca este utilizata cea mai mica doza eficace aprobata de Aranesp pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei cu mentinerea concentratiei de hemoglobina sub sau la valoarea de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Se recomanda prudenta in cazul cresterii dozelor de Aranesp la pacientii cu insuficienta renala cronica. La pacientii cu un raspuns slab al hemoglobinei la Aranesp trebuie luate in consideratie explicatii alternative pentru acest raspuns (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Datorita variabilitatii individuale a fiecarui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste si sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmarita prin intermediul managementului dozelor, luand in considerare valorile tinta intre 10 g/dl (6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; indrumari pentru ajustarea corecta a dozei cand se observa valori ale hemoglobinei ce depasesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. O crestere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pentru o perioada de patru saptamani trebuie evitata. Daca acest lucru se intampla, trebuie facuta ajustarea corespunzatoare a dozelor, asa cum se recomanda.

Tratamentul cu Aranesp se realizeaza in doua etape, tratament de corectare si tratament de intretinere. Indrumarea este oferita separat pentru pacientii adulti, copii si adolescenti.

Pacientii adulti cu insuficienta renala cronica

Tratament de corectare:

Doza initiala pentru administrare subcutanata sau intravenoasa este de 0,45 µg/kg, sub forma de injectie unica, o data pe saptamana. Alternativ, la pacientii nedializati, se pot administra subcutanat urmatoarele doze initiale sub forma de injectie unica: 0,75 µg/kg, o data la doua saptamani, sau 1,5 µg/kg o data pe luna. Daca cresterea hemoglobinei nu este adecvata (mai putin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) in patru saptamani), se creste doza cu aproximativ 25%. Cresterea dozei nu trebuie sa se faca mai frecvent decat o data la patru saptamani.

Daca cresterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) in patru saptamani se reduce doza cu aproximativ 25%. Daca hemoglobina depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luata in considerare micsorarea dozei. Daca hemoglobina continua sa creasca, doza trebuie redusa cu aproximativ 25%.

Daca dupa reducerea dozei, hemoglobina continua sa creasca, administrarea trebuie oprita temporar pana cand hemoglobina incepe sa scada, moment in care terapia trebuie reluata cu o doza mai mica cu aproximativ 25% fata de doza precedenta.

Hemoglobina trebuie masurata o data pe saptamana sau la doua saptamani pana se va atinge un nivel constant. Dupa aceea hemoglobina poate fi masurata la intervale mai mari.

Tratament de intretinere:

La pacientii dializati, Aranesp poate fi administrat in continuare in doza unica, o data pe saptamana sau o data la doua saptamani. Pacientii dializati, convertiti de la o doza de Aranesp pe saptamana la o doza la doua saptamani trebuie sa primeasca initial o doza echivalenta cu dublul dozei anterioare din regimul saptamanal unic.

La pacientii nedializati, se poate continua administrarea Ananesp ca injectie unica o data pe saptamana sau o data la doua saptamani sau o data pe luna. Pacientilor tratati cu Aranesp o data la doua saptamani, dupa atingerea valorii tinta a hemoglobinei, li se poate administra Aranesp subcutanat o data pe luna, in doza initiala egala cu dublul dozei administrate anterior o data la doua saptamani.

Doza trebuie ajustata, daca este necesar, pentru a mentine valoarea tinta a hemoglobinei.

Daca este necesara o ajustare a dozei pentru a mentine hemoglobina la nivelul dorit, se recomanda ca aceasta sa se faca cu aproximativ 25%.

Daca cresterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) in 4 saptamani, reduceti doza cu aproximativ 25%, in functie de rata cresterii. Daca hemoglobina depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luata in considerare micsorarea dozei. Daca hemoglobina continua sa creasca, doza trebuie redusa cu aproximativ 25%. Daca dupa reducerea dozei hemoglobina continua sa creasca, administrarea trebuie oprita temporar pana cand hemoglobina incepe sa scada, moment in care terapia trebuie reluata cu o doza mai mica cu aproximativ 25% fata de doza precedenta.

Dupa fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizata hemoglobina o data pe saptamana sau o data la doua saptamani. Ajustarea dozei in faza de intretinere a tratamentului nu trebuie sa se faca mai frecvent de o data la doua saptamani.

Atunci cand se schimba calea de administrare, trebuie utilizata aceeasi doza si hemoglobina trebuie monitorizata o data pe saptamana sau la doua saptamani, astfel incat ajustarea dozei sa fie facuta in asa fel incat hemoglobina sa fie mentinuta la nivelul dorit.

Studiile clinice au aratat ca pacientii adulti carora li s-a administrat r-HuEPO o data, de doua sau trei ori pe saptamana, pot fi convertiti la administrarea Aranesp, o data pe saptamana sau la doua saptamani. Doza initiala saptamanala de Aranesp (µg/saptamana) poate fi determinata impartind doza totala saptamanala de r-HuEPO (UI/saptamana) la 200. Doza initiala pentru administrarea Aranesp la doua saptamani (µg/2 saptamani) poate fi determinata prin impartirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate intr-o perioada de 2 saptamani la 200. Datorita variabilitatii individuale, este recomandata ajustarea pana la doza terapeutica optima, pentru fiecare pacient in parte. Cand se inlocuieste r-HuEPO cu Aranesp, hemoglobinemia trebuie monitorizata o data pe saptamana sau o data la doua saptamani si trebuie sa se foloseasca aceeasi cale de administrare.

Pacienti copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica

Nu a fost studiat tratamentul pacientilor copii cu varsta mai mica de 1 an in studii clinice randomizate (vezi pct. 5.1).

Tratament de corectare:

Pentru pacientii ≥ 1 an, doza initiala administrata subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, in administrare unica, o data pe saptamana. Alternativ, la pacientii nedializati, doza initiala de 0,75 µg/kg poate fi administrata subcutanat, in doza unica o data la doua saptamani. Daca hemoglobina are o crestere inadecvata (mai putin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) in patru saptamani) cresteti doza cu aproximativ 25%. Cresterea dozei nu trebuie sa se faca mai frecvent decat o data la patru saptamani.

In cazul cresterii hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) in patru saptamani se reduce doza cu aproximativ 25%, in functie de rata cresterii. Daca hemoglobina depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luata in considerare micsorarea dozei. Daca hemoglobina continua sa creasca, doza trebuie redusa cu aproximativ 25%. Daca dupa reducerea dozei hemoglobina continua sa creasca, administrarea trebuie oprita temporar pana cand hemoglobina incepe sa scada, moment in care terapia trebuie reluata cu o doza mai mica cu aproximativ 25% fata de doza precedenta.

Hemoglobina trebuie masurata o data pe saptamana sau la doua saptamani pana se va atinge un nivel constant. Dupa aceea hemoglobina poate fi masurata la intervale mai mari.

Nu a fost studiata corectarea anemiei la pacientii copii si adolescenti tratati cu Aranesp o data pe luna. Tratament de intretinere:

Pentru pacientii copii si adolescenti ≥ 1 an, in faza de intretinere, Aranesp poate fi administrat in continuare in doza unica, o data pe saptamana sau o data la doua saptamani. La pacientii cu varsta mai mica de 6 ani pot fi necesare doze mai mari pentru mentinerea valorilor hemoglobinei decat la pacientii peste aceasta varsta. La pacientii care efectueaza sedinte de dializa, convertiti de la o doza de Aranesp pe saptamana la o doza la doua saptamani trebuie sa se administreze initial o doza echivalenta cu dublul dozei anterioare din regimul saptamanal unic.

Pacientilor cu varsta ≥ 11 ani, nedializati, care au atins valoarea tinta a hemoglobinei prin administrarea unei doze o data la doua saptamani, li se poate administra Aranesp subcutanat o data pe luna, in doza initiala egala cu dublul dozei administrate anterior o data la doua saptamani.

Datele clinice la pacienti copii si adolescenti au aratat ca cei care au primit r-HuEPO de doua sau de trei ori pe saptamana pot fi convertiti la o administrare saptamanala cu Aranesp si cei care au primit r-HuEPO o data pe saptamana pot fi convertiti la administrarea Aranesp la doua saptamani. La copii si adolescenti, doza initiala de Aranesp saptamanala (µg/saptamana) poate fi determinata impartind doza saptamanala totala de r-HuEPO (UI/saptamana) la 240. Doza initiala de Aranesp administrata o data la doua saptamani (exprimata in μg/la doua saptamani) poate fi determinata impartind la 240 doza totala cumulata de r-HuEPO, administrata timp de 2 saptamani. Datorita variatiilor individuale, are loc titrarea pana la dozele optime terapeutice pentru pacienti individuali. Cand se inlocuieste r-HuEPO cu Aranesp, hemoglobinemia trebuie monitorizata o data pe saptamana sau o data la doua saptamani si trebuie sa se foloseasca aceeasi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atat cat este necesar pentru a mentine hemoglobina la nivelul dorit.

Daca este necesara o ajustare a dozei pentru a mentine hemoglobina la nivelul dorit, se recomanda ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Cand cresterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) in patru saptamani, reduceti doza cu aproximativ 25%, in functie de rata cresterii. Daca hemoglobina depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luata in considerare micsorarea dozei. Daca hemoglobina continua sa creasca, doza trebuie redusa cu aproximativ 25%. Daca dupa reducerea dozei hemoglobina continua sa creasca, administrarea trebuie oprita temporar pana cand hemoglobina incepe sa scada, moment in care terapia trebuie reluata cu o doza mai mica cu aproximativ 25% fata de doza precedenta.

Pacientii care incep sedintele de dializa in timpul tratamentului cu Aranesp trebuie monitorizati atent pentru un control adecvat al hemoglobinei.

Dupa fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizata o data pe saptamana sau o data la doua saptamani. Modificarile dozei in faza tratamentului de intretinere nu trebuie sa aiba loc mai des de o data la doua saptamani.

Atunci cand se schimba calea de administrare, trebuie utilizata aceeasi doza si hemoglobina trebuie monitorizata o data pe saptamana sau la doua saptamani, astfel incat ajustarea dozei sa fie facuta in asa fel incat hemoglobina sa fie mentinuta la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienti cu cancer Aranesp trebuie administrat subcutanat la pacientii cu anemie (de exemplu concentratia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creste hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Simptomele si urmarile anemiei pot varia in functie de varsta, sex si contextul general al bolii; este necesara o evaluare de catre medic a evolutiei clinice si a starii fiecarui pacient.

Datorita variabilitatii individuale a fiecarui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste si sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmarita prin intermediul managementului dozelor, luand in considerare valorile tinta intre 10 g/dl (6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; indrumari pentru ajustarea corecta a dozei cand se observa valori ale hemoglobinei ce depasesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Doza initiala recomandata este 500 µg (6,75 µg/kg) administrata o data la trei saptamani sau saptamanal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Daca raspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat dupa noua saptamani, atunci terapia ulterioara poate fi ineficace.

Tratamentul cu Aranesp trebuie intrerupt dupa aproximativ patru saptamani dupa terminarea chimioterapiei.

Odata ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusa cu 25-50% pentru a se asigura faptul ca este utilizata cea mai mica doza aprobata de Aranesp pentru a mentine hemoglobina la un nivel care controleaza simptomele anemiei. Trebuie avuta in vedere titrarea dozelor de 500 µg, 300 µg si 150 µg.

Pacientii trebuie atent monitorizati,daca hemoglobina depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusa cu aproximativ 25-50%. Tratamentul cu Aranesp trebuie intrerupt temporar daca nivelurile hemoglobinei depasesc 13 g/dl (8,1 mmol/l) Tratmentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decat doza anterioara dupa ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.

Daca hemoglobina creste cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) in 4 saptamani, doza trebuie scazuta cu 25-50%.

Mod de administrare

Aranesp poate fi administrat subcutanat de catre pacient sau ingrijitor dupa ce a fost instruit de catre un medic, asistent sau farmacist.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 micrograme solutie injectabila in seringa preumpluta

Aranesp se administreaza subcutanat sau intravenos asa cum este descris la punctul Doze. Locul injectarii se schimba prin rotatie si se injecteaza lent pentru a evita disconfortul la locul injectarii.

Aranesp se furnizeaza gata de utilizare, in seringi preumplute.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 micrograme solutie injectabila in stilou injector (pen) preumplut

Aranesp in stilou injector preumplut se administreaza numai subcutanat.

Locul injectarii se schimba prin rotatie pentru a evita disconfortul la locul injectarii. Aranesp se furnizeaza gata de utilizare, in stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 micrograme solutie injectabila in flacon

Aranesp se administreaza subcutanat sau intravenos asa cum este descris la punctul Doze. Locul injectarii se schimba prin rotatie si se injecteaza lent pentru a evita disconfortul la locul injectarii.

Aranesp se furnizeaza gata de utilizare, in flacoane.

Instructiunile pentru utilizare, manipulare si eliminare sunt prezentate la pct. 6.6.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare din excipientii enumerati la punctul 6.1. Hipertensiune arteriala insuficient controlata.

Atentionari

Generale

Pentru a imbunatati trasabilitatea factorilor de stimulare ai eritropoiezei (FSE), denumirea comercialaa a FSE administrat trebuie inregistrata clar (sau mentionata) in fisa pacientului.

Tensiunea arteriala trebuie monitorizata la toti pacientii, mai ales pe durata initierii tratamentului cu Aranesp. Daca tensiunea arteriala este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusa prin scaderea sau intreruperea temporara a Aranesp (vezi pct. 4.2). La pacientii cu IRC tratati cu Aranesp au fost observate cazuri de hipertensiune arteriala severa, incluzand crize de hipertensiune arteriala, encefalopatie hipertensiva si crize convulsive.

Pentru a asigura o eritropoieza eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului in organism la toti pacientii inainte si pe durata tratamentului si poate fi necesara suplimentarea cu fier.

Daca nu exista raspuns la terapia cu Aranesp trebuie investigati factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea FSE si de aceea trebuie corectate. Infectii intercurente, episoade de inflamatie sau traumatice, sangerari oculte, hemoliza, toxicitate aluminica severa, boli hematologice subiacente sau fibroza maduvei osoase pot compromite, de asemenea, raspunsul eritropoietic. O numaratoare a reticulocitelor trebuie luata in considerare, ca parte a evaluarii. Dupa ce au fost excluse cauzele tipice care determina lipsa unui raspuns, iar pacientul prezinta reticulocitopenie, trebuie luata in considerare examinarea maduvei osoase. Daca maduva osoasa este sugestiva de aplazie pura a liniei rosii (APLR), se recomanda dozarea anticorpilor anti-eritropoietina.

Reactii adverse cutanate severe (RACS), incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina. Au fost observate cazuri mai severe in cazul utilizarii de epoetine cu durata lunga de actiune.

La momentul prescrierii, pacientii trebuie sa fie informati despre semne si simptome si sa fie monitorizati cu atentie pentru reactiile cutanate. Daca apar semne si simptome sugestive pentru aceste reactii, tratamentul cu Aranesp trebuie oprit imediat si trebuie luat in considerare un tratament alternativ. Daca pacientul a dezvoltat o reactie cutanata severa, cum ar fi SSJ sau NET ca urmare a utilizarii Aranesp, tratamentul cu Aranesp nu trebuie niciodata reluat la acest pacient.

Aplazia pura a liniei rosii determinata de neutralizarea anticorpilor anti-eritropoietina a fost raportata in asociere cu factorii de stimulare ai eritropoezei (FSE) inclusiv Aranesp. Aceasta a fost raportata predominant la pacientii cu insuficienta renala cronica (IRC) carora li s-a administrat subcutanat. S-a evidentiat o reactie incrucisata a acestor anticorpi cu toate proteinele asemanatoare eritropoietinei

si pacientii la care se suspecteaza sau se confirma ca au anticorpi neutralizanti anti-eritropoietina nu trebuie sa fie trecuti pe tratament cu Aranesp (vezi pct. 4.8).

Scaderea paradoxala a hemoglobinei si dezvoltarea anemiei severe asociate cu un numar redus de reticulocite trebuie sa determine intreruperea tratamentului cu epoetina si dozarea anticorpilor

anti-eritropoietina. Astfel de cazuri au fost raportate la pacientii cu hepatita C aflati in tratament cu interferon si ribavirina, atunci cand epoetinele sunt utilizate in asociere. Epoetinele nu sunt aprobate pentru tratamentul anemiei asociate cu hepatita C.

Afectiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere in toate studiile cu Aranesp, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacientii cu insuficienta hepatica. Deoarece se considera ca ficatul este calea principala de eliminare a darbepoetina alfa si a r-HuEPO, Aranesp trebuie utilizat cu prudenta la pacienti cu afectiuni hepatice.

Aranesp trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenta la pacientii cu siclemie.

Utilizarea neadecvata de Aranesp de catre persoane sanatoase poate duce la o crestere excesiva a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicatii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viata in pericol.

Capacul acului de la seringa preumpluta sau de la penul preumplut contine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reactii alergice.

Aranesp trebuie folosit cu prudenta la pacientii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacientii carora li s-a administrat Aranesp.

Riscul raportat de evenimente vasculare trombotice (EVT) trebuie evaluat atent in raport cu beneficiile ce vor fi obtinute din tratamentul cu darbepoetina alfa la pacientii cu factori de risc pentru EVT preexistenti, inclusiv obezitate si antecedente de EVT (de exemplu, tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara si accident vascular cerebral).

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Pacienti cu insuficienta renala cronica

La pacientii cu insuficienta renala cronica, concentratia de intretinere a hemoglobinei nu trebuie sa depaseasca valoarea superioara a concentratiei tinta de hemoglobina recomandata la pct. 4.2. In studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare sau cerebrovasculare grave inclusiv accidentul vascular cerebral si tromboza cailor de acces vascular la administrarea de factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) la valori tinta ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

La pacientii cu insuficienta renala cronica se recomanda prudenta in cazul cresterii dozelor de Aranesp, deoarece dozele cumulate mari de eritropoietina se pot asocia cu un risc crescut de mortalitate si de aparitie a evenimentelor grave cardiovasculare si cerebrovasculare. La pacientii cu un raspuns slab al hemoglobinei la eritropoietine trebuie luate in consideratie explicatii alternative pentru acest raspuns vezi pct. 4.2si 5.1).

Studiile clinice controlate nu au demonstrat beneficii semnificative datorate administrarii epoetinelor in cazul in care concentratia de hemoglobina este crescuta dincolo de nivelul necesar controlarii simptomelor anemiei si evitarii transfuziilor de sange.

Se recomanda o terapie de suplimentare cu fier la toti pacientii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturatie a transferinei sub 20%.

Potasemia trebuie monitorizata regulat pe durata tratamentului cu Aranesp. Cresterea potasemiei a fost raportata la cativa pacienti carora li se administra Aranesp, desi o relatie de cauzalitate nu a fost inca stabilita. Daca se observa potasemie crescuta sau in crestere, atunci trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu Aranesp pana cand valorile se corecteaza.

Pacienti cu cancer

Efect asupra cresterii tumorale

Epoetinele sunt factori de crestere care stimuleaza, primar, producerea de celule rosii. Receptorii pentru eritropoietina pot fi exprimati pe suprafata unui numar variat de celule tumorale. La fel ca toti factorii de crestere, s-a pus teoretic problema ca epoetinele pot stimula cresterea tumorilor. In cateva studii controlate, nu s-a aratat ca epotinele imbunatatesc supravietuirea globala sau scad riscul progresiei tumorale la pacientii cu anemie ascociata cu cancer.

In studii clinice controlate, utilizarea Aranesp si a altor factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) au aratat:

scurtarea timpului progresiei tumorale la pacientii cu cancere avansate de cap sau gat care primesc radioterapie, la administrare la valori tinta ale hemoglobinei mai mari de

14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicati pentru utilizarea la aceasta categorie de pacienti.

scurtarea supravietuirii globale si cresterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacientii cu cancer de san metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori tinta ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).

cresterea riscului de deces la administrarea la valori tinta ale hemoglobinei de

12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacientii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicati pentru utilizarea la aceste categorii de pacienti.

o crestere observata de 9% a riscului de progresie a bolii (PB) sau de deces in grupul la care s-a administrat epoetina alfa plus tratamentul standard dintr-o analiza primara si un risc crescut cu 15% care nu poate fi exclus statistic la pacientii cu cancer de san metastatic care primesc chimioterapie, cand se administreaza pentru atingerea unui interval de concentratie a hemoglobinei de 10 pana la 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l).

non-inferioritatea darbepoetinei alfa fata de placebo in ceea ce priveste supravietuirea globala si supravietuirea fara progresia bolii la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici in stadiu avansat care primesc chimioterapie, cand se administreaza pentru atingerea unei valori tinta a hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vezi pct. 5.1).

Avand in vedere cele mai sus mentionate, in unele situatii clinice transfuzia de sange trebuie sa fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacientii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie sa se bazeze pe o evaluare individuala la fiecare pacient a raportului beneficiu-risc, care trebuie sa ia in considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luati in considerare in aceasta evaluare trebuie sa tina seama de tipul si stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranta de viata a pacientului; de mediul in care este tratat pacientul; si de preferinta acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacientii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, daca valorile hemoglobinei depasesc 12 g/dl (7,5 mmol/l), adaptarea dozelor descrisa la pct. 4.2. trebuie strict respectata pentru a minimaliza potentialul risc de evenimente tromboembolice. Numarul trombocitelor si hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

Interactiuni

Rezultatele clinice obtinute pana acum nu indica nici o interactiune a darbepoetinei alfa cu alte substante. Cu toate acestea, exista un potential de interactiune cu medicamente care se leaga in proportie mare de hematii, de exemplu ciclosporinaa, tacrolimus. Daca Aranesp este administrata concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizata concentratia sanguina a acestor medicamente si trebuie ajustate dozele pe masura ce creste hemoglobina.

Sarcina

Sarcina

Nu exista studii adecvate si bine controlate efectuate cu Aranesp la gravide.

Studiile la animale nu au indicat efecte daunatoare directe in ceea ce priveste sarcina, dezvoltarea embrionara/fetala, nasterea sau dezvoltarea postnatala. Nu s-au depistat efecte asupra fertilitatii.

Este necesara prudenta atunci cand se prescrie Aranesp la gravide. Alaptarea

Nu se cunoaste daca Aranesp se elimina in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu Aranesp avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Condus auto

Aranesp nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse identificate asociate Aranesp sunt: hipertensiune arteriala, accident vascular cerebral, evenimente tromboembolice, convulsii-, reactii alergice, eruptie cutanata tranzitorie/eritem si aplazie pura a liniei rosii (APLR); vezi pct. 4.4.

Durerea la locul administrarii injectiei a fost raportata ca fiind atribuibila tratamentului in studiile in care Aranesp a fost administrat prin injectie subcutanata. Disconfortul la locul injectiei a fost in general usor si tranzitoriu si a aparut predominant dupa prima injectie.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Incidenta reactiilor adverse este prezentata in continuare pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Categoriile de frecventa sunt definite ca: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1 000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10 000 si mai putin de 1/1 000); foarte rare (mai putin de 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).

Datele sunt prezentate separat pentru pacientii cu insuficienta renala cronica (IRC) si cu cancer, reflectand profilul diferit de reactii adverse la aceste categorii de pacienti.

Pacienti cu insuficienta renala cronica

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1 357 de pacienti, 766 carora li s-a administrat Aranesp si 591 de pacienti carora li s-a administrat r-HuEPO. In grupul cu Aranesp, 83% au fost dializati si 17% nu au fost dializati. Accidentul vascular cerebral a fost identificat ca reactie adversa intr-un alt studiu clinic (TREAT, vezi pct. 5.1).

Incidenta reactiilor adverse in studiile clinice controlate si din experienta dupa punerea pe piata a fost urmatoarea:

Sursa: Include 5 studii randomizate, de tip dublu-orb, activ controlate (970200, 970235, 980117, 980202 si 980211) cu exceptia reactiei adverse constand in accident vascular cerebral care a fost identificata ca reactie adversa in studiul TREAT (studiul 20010184).

1 Reactii adverse identificate dupa punerea pe piata. Conform Ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Rev. 2 din septembrie 2009), frecventa reactiilor adverse identificate ulterior punerii pe piata a fost stabilita aplicand „regula de trei”).

2 Frecventa nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile.

a Evenimentele de hipersensibilitate includ toate evenimentele rezultate conform interogarii standard MedDRA (SMQ) pentru hipersensibilitate.

b Evenimentele constand in accident vascular cerebral includ urmatorii termeni preferati (PT=Preferred Term): accident vascular cerebral hemoragic, accident vascular cerebral ischemic, accident cerebrovascular si accident vascular cerebral in evolutie.

c Reactia adversa constand in evenimente tromboembolice include urmatorii termeni preferati (PT): embolie arteriala, tromboflebita, tromboza, tromboza venoasa la nivelul membrelor.

d Tromboza la nivelul punctului de acces vascular pentru dializa include toate reactiile adverse rezultate conform interogarii Amgen MedDRA (AMQ) pentru tromboza la nivelul punctului de acces vascular pentru dializa.

e Reactia adversa constand in eruptie cutanata tranzitorie/eritem include urmatorii PT: eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata tranzitorie insotita de prurit, eruptie cutanata tranzitorie maculara, eruptie cutanata tranzitorie generalizata, eritem.

Pacienti cu cancer

Reactiile adverse au fost determinate pe baza analizei datelor combinate din 8 studii cu Aranesp, randomizate, de tip dublu-orb, placebo-controlate, la un total de 4630 pacienti (Aranesp 2888, placebo 1742). In studii clinice au fost inrolati pacientii cu tumori solide (de exemplu neoplasm pulmonar, mamar, de colon, ovarian) si cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple).

Incidenta reactiilor adverse in studiile clinice controlate si din experienta dupa punerea pe piata a fost urmatoarea:

1 Reactii adverse la medicament (RAM) identificate ulterior punerii pe piata. Conform Ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Rev. 2 din septembrie 2009), frecventa reactiilor adverse la medicament identificate ulterior punerii pe piata a fost stabilita aplicand „regula de trei”.

2 Frecventa nu a putut fi estimata pe baza datelor disponibile.

Sursa: Include 8 studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo-controlate (980291 - schemele 1 si 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 si 20070782)

a Evenimentele de hipersensibilitate includ toate evenimentele rezultate conform interogarii standard MedDRA (SMQ) pentru hipersensibilitate.

b Reactia adversa constand in evenimente tromboembolice include urmatorii PT: embolie, tromboza, tromboza venoasa profunda, tromboza venoasa jugulara, tromboza venoasa, tromboza arteriala, tromboza venoasa pelviana, embolie periferica, embolie pulmonara precum si tromboza la nivel de dispozitiv din cauza problemelor caracteristice medicamentului conform clasificarii pe Aparate, sisteme si organe (System Organ Class=SOC).

c Reactiile adverse constand in eruptii cutanate tranzitorii includ urmatorii PT: eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata tranzitorie insotita de prurit, eruptie cutanata tranzitorie generalizata, eruptie cutanata tranzitorie papulara, eritem, eruptie cutanata tranzitorie exfolianta, eruptie cutanata tranzitorie maculopapulara, eruptie cutanata tranzitorie veziculara precum si eruptie cutanata tranzitorie pustulara conform clasificarii pe Aparate, sisteme si organe (System Organ Class=SOC) Infectii si infestari.

d Edeme: includ PT edeme periferice, edeme, edeme generalizate, edeme cauzate de boala cardiaca, edem facial

e Reactia adversa constand in durere la nivelul locului de administrare include PT: durere la locul de injectare, durere la locul de administrare, durere la locul montarii cateterului, durere la locul perfuziei si durere la locul punctiei venelor.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Pacienti cu insuficienta renala cronica

Accidentul vascular cerebral a fost raportat cu incidenta frecventa la pacientii cu IRC din studiul TREAT (vezi pct. 5.1).

In cazuri izolate, aplazia pura a liniei rosii (APLR) mediata de anticorpii neutralizanti antieritropoietina asociata terapiei cu Aranesp a fost raportata predominant la pacientii cu IRC la care administrarea s-a efectuat subcutanat. In cazul in care se diagnosticheaza APLR, trebuie sa se intrerupa terapia cu Aranesp si pacientii nu trebuie trecuti la alta terapie cu proteina eritropoietica recombinanta (vezi pct. 4.4).

Categoria de frecventa a tuturor reactiilor de hipersensibilitate a fost estimata pe baza datelor din studii clinice ca fiind foarte frecventa la pacientii cu IRC. Reactiile de hipersensibilitate au fost de asemenea foarte frecvente in grupurile la care s-a administrat placebo. Din experienta dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de reactii de hipersensibilitate severe inclusiv reactie anafilactica, angioedem, bronhospasm alergic, eruptie cutanata si urticarie asociate darbepoetinei alfa.

Au fost raportate reactii adverse cutanate severe (RACS), incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Convulsiile au fost raportate la pacientii tratati cu darbepoetina alfa (vezi pct. 4.4). Categoria de frecventa este estimata pe baza datelor din studii clinice ca mai putin frecventa la pacientii cu IRC.

La pacientii cu IRC hemodializati, au fost raportate dupa punerea pe piata evenimente de tromboza la locul de acces vascular (precum complicatie la locul de acces vascular, tromboza fistulelor arteriovenoase, tromboza grefei, tromboza suntului, complicatii la locul fistulelor arteriovenoase etc.). Categoria de frecventa este estimata pe baza datelor din studii clinice ca mai putin frecventa.

Pacientii cu cancer

Hipertensiunea arteriala a fost observata la pacientii cu cancer in experienta dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.4). Categoria de frecventa este estimata pe baza datelor din studii clinice ca frecventa la pacientii cu cancer si a fost frecventa si in grupurile la care s-a administrat placebo.

Reactiile de hipersensibilitate au fost observate la pacientii cu cancer in experienta dupa punerea pe piata. Categoria de frecventa a tuturor reactiilor de hipersensibilitate a fost estimata pe baza datelor din studiile clinice ca foarte frecventa la pacientii cu cancer. Reactiile de hipersensibilitate au fost de asemenea foarte frecvente in grupurile la care s-a administrat placebo. S-au raportat si cazuri de reactii severe de hipersensibilitate incluzand reactii anafilactice, angioedem, bronhospasm alergic, eruptie cutanata si urticarie asociate administrarii darbepoetinei alfa.

Au fost raportate reactii adverse cutanate severe (RACS), incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Convulsiile au fost raportate la pacientii tratati cu darbepoetina alfa in experienta dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.4). Categoria de frecventa este estimata pe baza datelor din studiile clinice ca mai putin frecventa la pacientii cu cancer. Convulsiile au fost frecvente in grupurile la care s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica

In toate studiile efectuate la copii si adolescenti cu IRC nu s-au identificat reactii adverse suplimentare la copii si adolescenti comparativ cu cele raportate anterior pentru adulti (vezi pct. 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

Nu a fost determinata cantitatea maxima de Aranesp care poate fi administrata in conditii de siguranta in doze unice sau repetate. Tratatmentul cu Aranesp poate determina policitemie in cazul in care valorile hemoglobinei nu este atent monitorizata si doza nu este ajustata in mod adecvat. Dupa supradozajul cu Aranesp s-au observat cazuri de hipertensiune arteriala severa (vezi pct. 4.4).

In cazul aparitiei policitemiei, Aranesp trebuie intrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Daca starea clinica o impune, se poate efectua flebotomie.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Preparate antianemice, alte preparate antianemice; codul ATC: B03XA02. Mecanism de actiune

Eritropoietina umana este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interactiune specifica cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din maduva osoasa. Productia de eritropoietina, are loc in principal si este reglata de rinichi, ca raspuns la modificarea oxigenarii tesuturilor. Productia de eritropoietina endogena este afectata la pacientii cu insuficienta renala cronica si cauza principala a anemiei in cazul acestora se datoreaza deficitului de eritropoietina. La pacientii cu cancer carora li se administreaza chimioterapie, etiologia anemiei este multifactoriala. La acesti pacienti, atat deficitul de eritropoietina cat si un raspuns redus la eritropoietina a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogena contribuie considerabil la aparitia anemiei.

Efecte farmacodinamice

Darbepoetina alfa stimuleaza eritropoieza prin acelasi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanturi de carbohidrati legate prin legaturi de N pe cand hormonul endogen si eritropoietina umana recombinanta (r-HuEPO) au trei lanturi. Reziduurile aditionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorita continutului crescut de carbohidrati, darbepoetina alfa are un timp de injumatatire terminal mai lung decat r-HuEPO si deci o actiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificari moleculare, darbepoetina alfa pastreaza specificitatea foarte limitata pentru receptorii eritropoietinei.

Eficacitate si siguranta clinica

Pacientii cu insuficienta renala cronica

In 2 studii clinice pacientii cu IRC au prezentat un risc mai mare de decese si evenimente cardiovasculare grave cand li s-au administrat factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) pentru a atinge concentratii de hemoglobina mai mari comparativ cu concentratiile scazute (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) comparativ cu 11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l) comparativ cu 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, de corectare a anemiei (n = 358) care a comparat administrarea o data la doua saptamani si lunara la pacientii cu IRC nedializati, administrarea o data pe luna a darbepoetinei alfa a fost non-inferioara administrarii o data la doua saptamani in ceea ce priveste corectarea anemiei. Intervalul median (cvartila 1, cvartila 3) pentru atingerea corectarii hemoglobinei (≥ 10,0 g/dl si crestere ≥ 1,0 g/dl fata de valoarea initiala) a fost de 5 saptamani atat pentru administrarea o data la doua saptamani (3, 7 saptamani) cat si pentru cea o data pe luna (3, 9 saptamani). In timpul perioadei de evaluare (saptamanile 29-33), doza saptamanala medie (95% II) echivalenta a fost de 0,20 (0,17, 0,24) μg/kg in bratul care a primit tratament o data la doua saptamani si 0,27 (0,23, 0,32) μg/kg in bratul care a primit tratament o data pe luna.

Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo (TREAT) incluzand 4 038 pacienti cu diabet zaharat de tip 2, ne-dializati si cu valori ale hemoglobinei ≤ 11 g/dl, pacientilor s- administrat fie tratament cu darbepoetina alfa pana la concentratia tinta a hemoglobinei de 13 g/dl sau placebo (cu darbepoetina alfa inclusa ca si medicatie de salvare la niveluri ale hemoglobinei mai mici de 9 g/dl). Studiul nu a indeplinit nici obiectivul primar de a demonstra reducerea riscului de mortalitate de orice cauza nici morbiditatea de cauza cardiovasculara (darbepoetina alfa fata de placebo (RR 1,05, II 95% (0,94, 1,17)), nici mortalitatea de orice cauza sau boala renala in stadiu terminal (BRST) (darbepoetina alfa fata de placebo; RR 1,06, II 95% (0,95, 1,19)). Analiza componentelor individuale ale obiectivelor compuse a demonstrat urmatoarele RR (II 95%): deces 1,05 (0,92, 1,21), insuficienta cardiaca congestiva (ICC) 0,89 (0,74, 1,08), infarct miocardic (IM) 0,96 (0,75, 1,23), accident vascular cerebral 1,92 (1,38, 2,68), spitalizare pentru ischemie miocardica 0,84 (0,55, 1,27), BRST 1,02 (0,87, 1,18).

S-au efectuat analize post-hoc cumulative ale studiilor clinice cu agenti de stimulare a eritropoiezei (ASE) la pacienti cu insuficienta renala cronica (pacienti dializati, nedializati, cu sau fara diabet zaharat). S-a observat o tendinta spre cresterea riscului estimat pentru mortalitatea de orice cauza, evenimente cardiovasculare si cerebrovasculare asociate cu doze cumulative mai mari de ASE independent de starea de dializat sau diabetic. (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu clinic randomizat, in care au fost inclusi 114 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 18 ani cu boala renala cronica, carora li s-a efectuat sau nu dializa, cu anemie (hemoglobina mai mica de 10,0 g/dl) care nu era tratata cu un FSE s-a administrat darbepoetina alfa saptamanal (n = 58) sau o data la doua saptamani (n = 56) pentru corectarea anemiei. Concentratiile hemoglobinei au fost corectate la valori ≥ 10 g/dl la mai mare de 98% (p mai mic de 0,001) dintre copiii si adolescentii carora li s-a administrat darbepoetina alfa o data pe saptamana si la 84% (p = 0,293) dintre copiii si adolescentii carora li s-a administrat darbepoetina alfa o data la doua saptamani. La momentul cand s-a obtinut prima data o valoare a hemoglobinei ≥ 10,0 g/dl, media (DS) dozei ajustate in functie de greutate a fost de 0,48 (0,24) μg/kg (interval: 0,0-1,7 μg/kg) pe saptamana pentru grupul la care s-a administrat darbepoetina alfa o data pe saptamana si 0,76 (0,21) μg/kg (interval: 0,3-1,5 μg/kg) pentru grupul la care s-a administrat darbepoetina alfa o data la doua saptamani.

Intr-un studiu clinic in care au fost inclusi 124 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 1 si 18 ani, cu boala renala cronica, carora li s-a efectuat sau nu dializa, pacientii care efectuau tratament cu epoetina alfa au fost randomizati sa li se administreze fie darbepoetina alfa o data pe saptamana (subcutanat sau intravenos), utilizand un raport de conversie a dozei de 238:1 fie sa continue tratamentul cu epoetina alfa utilizand doza, schema terapeutica si calea de administrare curente. Obiectivul final principal de eficacitate [modificarea valorii hemoglobinei intre momentul initial si perioada de evaluare (saptamana 21 – 28)] a fost comparabil intre cele doua grupuri. Valoarea medie a hemoglobinei pentru eritropoietina umana recombinanta (r-HuEPO) si darbepoetina alfa la momentul initial a fost de 11,1 g/dl (DS 0,7) si, respectiv, 11,3 g/dl (DS 0,6). Valoarea medie a hemoglobinei la saptamana 28 pentru eritropoietina umana recombinanta (r-HuEPO) si darbepoetina alfa a fost de 11,1 g/dl (DS 1,4) si, respectiv, 11,1 g/dl (DS 1,1).

Intr-un studiu observational european de registru in care au fost inrolati 319 copii si adolescenti cu boala renala cronica (13 pacienti (4,1%) cu varsta mai mica de 1 an, 83 pacienti (26,0%) cu varsta intre 1 - mai mic de 6 ani, 90 pacienti (28,2%) cu varsta intre 6 - mai mica de 12 ani si 133 pacienti (41,7%) cu varsta ≥ 12 ani) carora li s-a administrat darbepoetina alfa, concentratiile medii ale hemoglobinei variind intre 11,3 si 11,5 g/dl si, dozele medii de darbepoetina alfa ajustate in functie de greutate au ramas relativ constante (intre 2,31 μg/kg luna si 2,67 μg/kg luna) pe perioada studiului la intreaga populatie de studiu).

In aceste studii nu s-au identificat diferente semnificative intre profilul de siguranta observat la copii si adolescenti si profilul de siguranta raportat anterior la pacientii adulti (vezi pct. 4.8).

Pacientii cu cancer carora li se administreaza chimioterapie

EPO-ANE-3010, un studiu randomizat, in regim deschis, multicentric, a fost efectuat la 2098 de femei cu anemie si cancer de san metastatic carora li s-a administrat chimioterapie de prima sau a doua linie. Acesta a fost un studiu de noninferioritate conceput pentru a exclude o crestere cu 15% a riscului de progresie tumorala sau de deces asociat cu epoetina alfa plus tratamentul standard (TS) comparativ cu TS in monoterapie. La momentul centralizarii datelor clinice, mediana supravietuirii fara progresia bolii (SFP) stabilita in urma evaluarii de catre investigator a progresiei bolii a fost de 7,4 luni in fiecare brat de tratament (RR 1,09, II 95%: 0,99, 1,20), indicand faptul ca criteriul final al studiului nu a fost atins. La semnificativ mai putini pacienti s-au administrat transfuzii cu eritrocite in bratul cu terapie cu epoetina alfa plus tratament standard (5,8% fata de 11,4%); totusi, un numar semnificativ mai mare de pacienti au prezentat evenimente trombotice vasculare in bratul la care s-a administrat epoetina alfa plus tratament standard (2,8% fata de 1,4%). La analiza finala au fost raportate 1653 de decese. Mediana supravietuirii globale in grupul la care s-a administrat epoetina alfa plus tratament standard a fost de 17,8 luni fata de 18,0 luni in grupul la care s-a administrat tratamentul standard in monoterapie (RR 1,07, II 95%: 0,97, 1,18). Mediana timpului pana la progresie (TPP) pe baza progresiei bolii (PB) determinate de investigator a fost 7,5 luni in grupul la care s-a administrat epoetina alfa plus tratamentul standard si de 7,5 luni in grupul la care s-a administrat TS (RR 1 099,

II 95%: 0,998, 1,210). Mediana TPP pe baza PB stabilite de un comitet de revizuire independent (IRC) a fost de 8,0 luni in grupul la care s-a administrat epoetina alfa plus TS si de 8,3 luni in grupul la care s-a administrat TS (RR 1033, II 95%: 0,924, 1,156).

Intr-un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienti cu neoplasm pulmonar carora li se administra tratament chimioterapic cu compusi ai platinei s-a observat o reducere semnificativa a necesarului de transfuzii (p mai mic de 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat ca darbepoetina alfa are eficacitate similara atunci cand se administreaza ca injectie unica, fie o data la trei saptamani, fie o data la doua saptamani sau saptamanal, fara nici o crestere a dozei totale necesare.

Siguranta si eficacitatea terapiei cu Aranesp administrat odata la fiecare trei saptamani pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacientii carora li se administeaza chimioterapie, s- au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinational. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienti anemici cu afectiuni maligne non-mieloide caroara li s-a administrat chimioterapie in mai multe cicluri. Pacientii au fost randomizati sa li se administreze Aranesp 500 µg odata la fiecare trei saptamani sau 2,25 µg/kg o data pe saptamana. In ambele grupuri, doza a fost redusa cu 40% fata de doza precedenta (de exemplu, pentru prima reducere de doza la 300 µg in grupul cu administrare o data la fiecare trei saptamani si 1,35 µg/kg in grupul cu administrare o data pe saptamana) daca valoarea hemoglobinei creste mai mult de 1 g/dl intr-o perioada de 14 zile. In grupul cu administrare o data la fiecare trei saptamani, 72% dintre pacienti au necesitat reducerea dozei. In grupul cu administrare o data pe saptamana, 75% dintre pacienti au necesitat reducerea dozei. In ceea ce priveste incidenta subiectilor carora li se administreaza cel putin o transfuzie cu eritrocite din saptamana a cincea pana la sfarsitul schemei de tratament, acest studiu vine sa sustina ca administrarea dozei de 500 µg o data la trei saptamani este comparabila cu administrarea o data pe saptamana.

Intr-un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienti cu anemie si cu afectiuni limfoproliferative maligne carora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativa a necesarului de transfuzii si o ameliorare a raspunsului hemoglobinei (p mai mic de 0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare in ceea ce priveste fatigabilitatea, masurata prin scala de Evaluare Functionala a Terapiei Antineoplazice-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de crestere care stimuleaza, primar, producerea de celule rosii. Receptorii pentru eritropoietina pot fi exprimati pe suprafata unui numar variat de celule tumorale.

Supravietuirea si progresia tumorala au fost examinate in cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2 833 pacienti, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate si unul a fost studiu cu eticheta deschisa. Doua dintre studii au recrutat pacienti care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentratia tinta a hemoglobinei in doua studii a fost mai mare de 13 g/dl; in celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. In studiul cu eticheta deschisa nu s-a observat nici o diferenta in supravietuirea globala intre lotul tratat cu eritropoetina umana recombinanta si lotul de control. In cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravietuirea globala a variat intre 1,25 si 2,47 in favoarea lotului de control. Aceste studii au aratat o mortalitate excesiva semnificativa constanta inexplicabila statistic la pacientii cu anemie asociata cu diferite cancere comune care au primit eritropoetina umana recombinanta, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravietuirii globale in studii nu a putut fi explicat in mod satisfacator de diferentele intre incidenta trombozei si a complicatiilor inrudite intre lotul tratat cu eritropoetina umana recombinanta si grupul de control.

Intr-un studiu de faza 3 randomizat, de tip dublu-orb, controlat-placebo, un numar de 2549 de pacienti adulti cu anemie si carora li se administra tratament chimioterapic pentru cancer pulmonar cu celule non-mici in stadiu avansat (NSCLC) au fost randomizati in raport de 2:1 sa li se administreze darbepoetina alfa sau placebo si sa fie tratati pana la un nivel maxim al Hb de 12 g/dl. Rezultatele au demonstrat non-inferioritatea pentru criteriul final principal constand in supravietuirea globala cu o mediana a supravietuirii pentru darbepoetina alfa fata de placebo de 9,5 si, respectiv, 9,3 luni (RR stratificat 0,92; II 95%: 0,83-1,01). Criteriul final principal constand in supravietuirea fara progresia bolii a fost de 4,8 si, respectiv, 4,3 luni (RR stratificat 0,95; II 95%: 0,87-1,04), eliminand cresterea riscului prestabilita de 15%.

O revizuire sistematica a fost efectuata, implicand mai mult de 9 000 de pacienti cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravietuirii globale a prezentat un punct al riscului relativ hazardului estimat la 1,08 in favoarea lotului de control (II 95%: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice si 8 167 pacienti).

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, II 95%: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice si 6 769 pacienti) s-a observat la pacientii tratati cu eritropoetina umana recombinanta. Exista deci, o dovada constanta care sugereaza ca poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacientilor cu cancer care sunt tratati cu eritropoetina umana recombinanta. Masura in care aceste rezultate se pot aplica administrarii de eritropoetina umana recombinanta pacientilor cu cancer tratati cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclara din cauza catorva pacienti cu aceste caracteristici care au fost inclusi in revizuirea datelor.

A fost, de asemenea, efectuata o analiza a datelor la nivel de pacient pe mai mult de 13 900 pacienti cu cancer (aflati in chimio-, radio-, radiochimioterapie sau fara tratament) participanti in 53 de studii clinice controlate care au inclus cateva epoetine. Meta-analiza datelor supravietuirii globale a prezentat un punct al riscului relativ estimat la 1,06 in favoarea lotului de control (II 95%: 1,00, 1,12; 53 de studii clinice si 13 933 pacienti) si pentru pacientii cu cancer la care s-a administrat chimioterapie, riscul relativ pentru supravietuirea globala a fost 1,04 (II 95%: 0,97, 1,11; 38 de studii clinice si 10 441 pacienti). De asemenea, metaanalizele au indicat constant o crestere semnificativa a riscului relativ de evenimente tromboembolice la pacientii cu cancer la care se administreaza eritropoetina umana recombinanta (vezi pct. 4.4).

Proprietati farmacocinetice

Datorita continutului mare de carbohidrati, nivelul de darbepoetina alfa in circulatie ramane peste concentratia minima stimulatoare a eritropoezei, pentru o durata de timp mai mare decat doza echivalenta molar de r-HuEPO, permitand ca pentru acelasi raspuns biologic, darbepoetina alfa sa fie administrata cu frecventa mai mica.

Pacienti cu insuficienta renala cronica

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiata clinic la pacienti cu insuficienta renala cronica dupa administrare subcutanata sau intravenoasa. Timpul de injumatatire plasmatica terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviatie Standard) 7,5] dupa administrare intravenoasa.

Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/ora si kg (DS 0,56) si volumul aparent de

distributie (Vss) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% dupa administrare subcutanata. Dupa administrarea lunara de darbepoetina alfa, subcutanat, in doze intre 0,6 si 2,1 µg/kg, timpul de injumatatire plasmatica terminal a fost de 73 ore (DS 24).

Timpul mai lung de injumatatire plasmatica terminal al darbepoetinei alfa administrata subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasa este datorat cineticii absorbtiei subcutanate. In studiile clinice, s-a observat o acumulare minima pentru ambele cai de administrare. studiile preclinice a fost evidentiat un clearance renal minim (pana la 2% din clearance-ul total) si care nu afecteaza timpul de injumatatire plasmatica.

Datele de la 809 pacienti carora li se administra Aranesp in studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru mentinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenta intre doza medie saptamanala administrata intravenos si cea administrata subcutanat.

Farmacocinetica darbepoetinei alfa la pacientii copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 2 si 16 ani) cu boala renala cronica, carora li s-a efectuat sau nu dializa, a fost evaluata pentru perioade de proba de pana la 2 saptamani (336 de ore) dupa una sau doua doze subcutanate sau intravenoase. Unde a fost utilizata aceeasi durata de proba, datele de farmacocinetica si modelele farmacocinetice populationale observate au demonstrat ca farmacocinetica darbopoetinei alfa a fost similara

pentru pacientii adulti, copii si adolescenti cu boala renala cronica.

Intr-un studiu de farmacocinetica de faza 1, dupa o administrare intravenoasa, s-a observat o diferenta de aproximativ 25% intre pacientii copii si adolescenti si cei adulti in zona de sub curba reprezentand momentul 0 pana la infinit (ASC[0-∞]); totusi, aceasta diferenta a fost mai mica de 2 ori la ASC (0-∞) pentru pacientii copii si adolescenti. ASC (